Para que serve

Candesartana Cilexetila (substância ativa) é indicado para o tratamento de insuficiência cardíaca e hipertensão arterial leve, moderada e grave.

O tratamento com Candesartana Cilexetila (substância ativa) reduz a mortalidade, reduz a hospitalização devido à insuficiência cardíaca e melhora os sintomas.

Contraindicação

Hipersensibilidade à candesartana ou a qualquer componente da fórmula;
Durante a gravidez e lactação;
Alterações hepáticas graves e/ou colestase;
Pacientes com diabetes mellitus (tipo I ou II) ou insuficiência renal moderada a grave (TGF < 60mL/min/1,73m²) e que fazem uso de medicamentos contendo alisquireno.

Como usar

Os comprimidos Candesartana Cilexetila (substância ativa) devem ser administrados 1 vez ao dia, por via oral, com ou sem a ingestão de alimentos.

Hipertensão

Dose inicial

8 mg, 1 vez ao dia.

Dose de manutenção

8 mg, 1 vez ao dia, podendo ser aumentada para 16 mg, 1 vez ao dia.

Pacientes que requerem uma maior redução da pressão sanguínea, a dose pode ser aumentada para 32 mg, 1 vez ao dia.

O efeito anti-hipertensivo máximo é atingido dentro de 4 semanas após o início do tratamento.

Em pacientes com uma redução da pressão arterial inferior à considerada ótima com Candesartana Cilexetila (substância ativa), recomenda-se associação com um diurético tiazídico.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste de dose inicial em idosos.

Uso em pacientes com alterações renais

Não é necessário ajuste de dose inicial em pacientes com alterações renais de leve a moderada (depuração de creatinina 30- 80 mL/min/1,73 m² de superfície corpórea).

Em pacientes com alterações renais graves (depuração de creatinina <30 mL/min/1,73 m² de superfície corpórea), a experiência clínica é limitada, devendo-se considerar uma dose inicial de 4 mg.

Uso em pacientes com alterações hepáticas

Titulação de dose é recomendada em pacientes com doença hepática crônica de leve a moderada e, uma dose inicial de 4 mg deve ser considerada.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) não deve ser usado em pacientes com alterações hepáticas graves e/ou colestase.

Terapia concomitante

Candesartana Cilexetila (substância ativa) pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência Cardíaca

A dose inicial usual recomendada de Candesartana Cilexetila (substância ativa) é de 4 mg uma vez ao dia.

A titulação para a dose alvo de 32 mg uma vez ao dia ou para a maior dose tolerada é realizada dobrando-se a dose em intervalos de pelo menos 2 semanas.

Populações especiais

Não é necessário ajuste de dose inicial para pacientes idosos ou pacientes com alterações renais ou hepáticas.

Terapia concomitante

Candesartana Cilexetila (substância ativa) pode ser administrado com outro tratamento para insuficiência cardíaca, incluindo inibidores da ECA, betabloqueadores, diuréticos e digitálicos ou uma associação desses medicamentos.

Uso em crianças

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do uso de Candesartana Cilexetila (substância ativa) em crianças.

Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de Candesartana Cilexetila (substância ativa), não é necessário tomar a dose esquecida, deve-se apenas tomar a próxima dose, no horário habitual.

Precauções

Hipotensão

Hipotensão pode ocorrer durante o tratamento com Candesartana Cilexetila (substância ativa) em pacientes com insuficiência cardíaca.

Como descrito para outros agentes que agem no sistema renina-angiotensina-aldosterona, isso também pode ocorrer em pacientes hipertensos com depleção do volume intravascular.

Deve-se ter cuidado no início da terapia, corrigindo-se a hipovolemia.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com medicamentos contendo
alisquireno

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona pela combinação de Candesartana Cilexetila (substância ativa) com alisquireno não é recomendado uma vez que há um risco aumentado de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal.

O uso de Candesartana Cilexetila (substância ativa) com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus (tipo I ou II) ou insuficiência renal moderada a grave (TGF < 60mL/min/1,73m²).

Uso na insuficiência cardíaca

Também não é recomendada a combinação tripla de Candesartana Cilexetila (substância ativa) com um inibidor da ECA e um antagonista de receptor de mineralocorticoide usada na insuficiência cardíaca.

O uso dessas combinações deve ser feito sob a supervisão de um especialista e deve haver um acompanhamento de perto frequenteda função renal, dos eletrólitos e da pressão arterial.

Estenose da artéria renal

Outras substâncias que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, por exemplo, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), podem aumentar a taxa de ureia no sangue e a creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim.

Um efeito similar pode ser previsto com os antagonistas dos receptores da angiotensina II.

Alterações renais

Assim como com outros agentes inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, alterações na função renal podem ser previstas em pacientes suscetíveis tratados com Candesartana Cilexetila (substância ativa).

Quando Candesartana Cilexetila (substância ativa) é usado em pacientes hipertensos com alterações renais graves, deve-se considerar a monitoração periódica dos níveis séricos de potássio e de creatinina.

Há experiências muito limitadas em pacientes com alterações renais muito graves ou em fase terminal (isto é, depuração de creatinina <15 mL/min/1,73 m² de área corpórea).

A avaliação de pacientes com insuficiência cardíaca deve incluir exames periódicos da função renal.

Durante titulação de dose de Candesartana Cilexetila (substância ativa), é recomendada monitoração dos níveis séricos de creatinina e potássio.

Transplante renal

Existem evidências clínicas limitadas sobre o uso de Candesartana Cilexetila (substância ativa) em pacientes que sofreram transplante renal.

Alterações hepáticas

Há apenas experiência limitada do uso em pacientes com alterações hepáticas graves e/ou colestase.

Estenose das válvulas mitral e aórtica (cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva)

Como com outros vasodilatadores, indica-se cuidado especial nos pacientes que sofrem de estenose das válvulas aórtica ou mitral hemodinamicamente relevante ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Hipercalemia

Com base nas experiências do uso de outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o uso concomitante de Candesartana Cilexetila (substância ativa) com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que podem aumentar os níveis de potássio (como heparina), pode levar a aumentos de potássio sérico em pacientes hipertensos.

Pode ocorrer hipercalemia em pacientes com insuficiência cardíaca tratados com Candesartana Cilexetila (substância ativa).

Durante o tratamento com Candesartana Cilexetila (substância ativa) em pacientes com insuficiência cardíaca, recomenda-se monitoração periódica do potássio sérico, especialmente quando é administrado concomitantemente com inibidores da ECA e diuréticos poupadores de potássio como a espironolactona.

Anestesia e cirurgia

Pode ocorrer hipotensão durante anestesia e cirurgias em pacientes tratados com antagonistas da angiotensina II, devido ao bloqueio do sistema renina-angiotensina. Muito raramente, a hipotensão pode ser grave a ponto de justificar o uso de fluidos intravenosos e/ou vasopressores.

Geral

Nos pacientes cujo tônus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema reninaangiotensina- aldosterona (como pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou com doença renal de base, incluindo estenose da artéria renal), o tratamento com fármacos que afetam este sistema foi associado com hipotensão aguda, azotemia, oligúria ou, raramente, insuficiência renal aguda.

Como com qualquer agente anti-hipertensivo, a queda excessiva da pressão sanguínea em pacientes com cardiopatia isquêmica ou doença isquêmica cerebrovascular pode resultar em um infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Gravidez

O uso de Candesartana Cilexetila (substância ativa) é contra-indicado durante a gravidez.

Pacientes recebendo Candesartana Cilexetila (substância ativa) devem estar cientes de que, antes de considerar a possibilidade de engravidar, deve-se discutir as opções adequadas para o tratamento com o médico.

Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com Candesartana Cilexetila (substância ativa) deve ser interrompido imediatamente e, se for o caso, a terapia alternativa deve ser iniciada.

Quando usados durante a gravidez, os fármacos que agem diretamente no sistema renina–angiotensina podem causar lesão e morte fetal e neonatal.

A exposição à terapia com antagonistas dos receptores de angiotensia II é conhecida por induzir fetotoxicidade humana (redução da função renal, oligoâmnios, retardamento na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão e hipercalemia).

Lactação

Não se sabe se a candesartana é excretada no leite humano. Entretanto, a candesartana é excretada no leite de ratas que estão amamentando.

Devido ao potencial de efeitos adversos nos lactentes, se o uso de Candesartana Cilexetila (substância ativa) for considerado essencial, o aleitamento materno deve ser descontinuado.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O efeito de Candesartana Cilexetila (substância ativa) na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas não foi estudado, mas baseado em suas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que Candesartana Cilexetila (substância ativa) afete estas capacidades.

É preciso verificar a reação ao medicamento antes de dirigir veículos ou operar máquinas, porque pode ocorrer tontura ou fadiga durante o tratamento.

Este medicamento contém lactose (45,69 mg/comprimidos de 8 mg; 91,24 mg/comprimidos de 16 mg e 182,36mg/ comprimidos de 32mg), portanto, deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose.

Reações Adversas

Tratamento da Hipertensão

Em estudos clínicos controlados os eventos adversos foram leves e transitórios e comparáveis aos do placebo.

A incidência geral de eventos adversos não mostrou associação com dose, idade ou sexo.

As suspensões do tratamento em decorrência de eventos adversos foram semelhantes com Candesartana Cilexetila (substância ativa) (3,1%) e placebo (3,2%).

Achados laboratoriais

Em geral, não foram detectadas influências clinicamente importantes de Candesartana Cilexetila (substância ativa) nas variáveis de rotina de laboratório. Assim como para outros inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, foram observadas pequenas reduções nos níveis de hemoglobina.

Foram observados aumentos nos níveis de creatinina, ureia ou potássio e diminuição nos níveis de sódio.

Foi relatado aumento de ALT sérica (TGP – transaminase glutâmico-pirúvica) como evento adverso, numa frequência um pouco maior com Candesartana Cilexetila (substância ativa) do que com o placebo (1,3% versus 0,5%).

Não é necessário monitoramento de rotina de variáveis laboratoriais para pacientes recebendo Candesartana Cilexetila (substância ativa). Entretanto, em pacientes com alterações renais graves, deve-se considerar monitoração periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina.

Tratamento de Insuficiência Cardíaca

O perfil de experiência adversa do uso de Candesartana Cilexetila (substância ativa) em pacientes com insuficiência cardíaca foi consistente com a farmacologia do fármaco e com o estado de saúde do paciente.

No programa clínico CHARM, que comparou doses de Candesartana Cilexetila (substância ativa) de até 32 mg (n=3.803) com placebo (n=3.796), 21,0% do grupo da Candesartana Cilexetila (substância ativa) e 16,1% do grupo do placebo, descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos.

As reações adversas comumente (? 1/100, < 1/10) observadas foram

Distúrbios vasculares

Hipotensão.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Hipercalemia.

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal.

Achados laboratoriais

Aumentos nos níveis de creatinina, ureia e potássio.

É recomendada monitoração periódica dos níveis séricos de creatinina e potássio.

Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas muito raramente (<1/10.000) na pós-comercialização

Alterações dos sistemas sanguíneo e linfático

Leucopenia, neutropenia e agranulocitose.

Alterações metabólicas e nutricionais

Hipercalemia, hiponatremia.

Alterações do sistema nervoso

Tontura.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino

Tosse.

Alterações hepato-biliares

Aumento das enzimas hepáticas, função hepática alterada ou hepatite.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Angioedema, exantema, urticária e prurido.

Alterações do tecido músculo-esquelético, conectivo e doenças ósseas

Dor lombar.

Alterações renais e urinárias

Alterações renais, incluindo insuficiência renal em pacientes suscetíveis.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

Dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o bloqueio duplo do sistema reninaangiotensina-aldosterona através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina II ou alsquireno está associado com uma frequência mais alta de eventos adversos como hipotensão, hipercalemia e função renal diminuída (incluindo falência renal aguda) comparado ao uso de um agente isolado que atue no sistema renina-angiotensina-aldosterona.

As seguintes substâncias foram investigadas em estudos de farmacocinética clínica:

Hidroclorotiazida, varfarina, digoxina, contraceptivos orais (etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino e enalapril.

Não foi identificada interação farmacocinética de relevância clínica com candersartana cilexetila.

Durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA, foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade.

Um efeito similar pode ocorrer com antagonistas dos receptores de angiotensina II, e recomenda-se monitoração cuidadosa dos níveis séricos de lítio durante uso concomitante com lítio.

O efeito anti-hipertensivo de antagonistas dos receptores de angiotensina II, incluindo o Candesartana Cilexetila (substância ativa), pode ser atenuado por anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) como os inibidores seletivos de COX-2 e ácido acetilsalicílico.

Assim como acontece com os inibidores da ECA, o uso concomitante de antagonistas dos receptores de angiotensina II e AINEs pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e um aumento no potássio sérico, especialmente em pacientes com problemas pré-existente na função renal.

A associação deve ser administrada com precaução, especialmente em pacientes idosos e em pacientes com depleção de volume.

Os pacientes devem ser adequadamente hidratados e deve-se considerar a monitoração periódica da função renal após o início e depois da terapia concomitante.

O efeito anti-hipertensivo de Candesartana Cilexetila (substância ativa) pode ser aumentado por outros anti-hipertensivos.

Interação Alimentícia

A biodisponibilidade da candesartana não é afetada por alimentos.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Hipertensão

Na hipertensão, Candesartana Cilexetila (substância ativa) causa uma redução prolongada da pressão arterial, dose-dependente. A ação anti-hipertensiva é devida à diminuição da resistência periférica sistêmica, embora a frequência cardíaca, o volume de ejeção e o débito cardíaco não sejam afetados.

Não há indícios de hipotensão grave ou exagerada com a primeira dose ou de efeito rebote após a interrupção do tratamento.

Em dois estudos randomizados, duplo-cegos, de 8 semanas de duração, os efeitos de redução da pressão arterial de Candesartana Cilexetila (substância ativa) e losartana foram avaliados em um total de 1.268 pacientes com hipertensão leve a moderada.

Em ambos os estudos, a redução na pressão arterial sistólica e diastólica foi significativamente maior com Candesartana Cilexetila (substância ativa) (32 mg, uma vez ao dia).

Em uma análise agrupada, a redução mínima da pressão arterial (sistólica/diastólica) foi 13,1/10,5 mmHg com Candesartana Cilexetila (substância ativa) e 10,0/8,7 mmHg com losartana potássica (100 mg, uma vez ao dia).

A diferença média na redução da pressão arterial foi 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001).

Candesartana Cilexetila (substância ativa) pode ser usado como monoterapia ou em combinação com outras substâncias antihipertensivas, como os diuréticos tiazídicos e os antagonistas de cálcio diidropiridínicos para melhorar a eficácia.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) é igualmente eficaz nos pacientes, independentemente da idade e do sexo.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) é eficaz na redução da pressão sanguínea independentemente da raça, embora o efeito seja um pouco menor em pacientes negros (população usualmente com baixa renina). Isso é geralmente comum para substâncias que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) aumenta o fluxo sanguíneo renal e mantém ou aumenta a taxa de filtração glomerular, enquanto a resistência vascular renal e a fração de filtração são reduzidas.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) também reduz a excreção de albumina na urina em pacientes com diabetes mellitus tipo II, hipertensão e microalbuminúria.

Em pacientes hipertensos com diabetes mellitus tipo II, o tratamento de 12 semanas com Candesartana Cilexetila (substância ativa) 8 mg a 16 mg não teve efeitos adversos na glicemia ou no perfil lipídico.

No estudo SCOPE - Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (Estudo em Cognição e Prognóstico em Idosos), os efeitos do tratamento anti-hipertensivo com Candesartana Cilexetila (substância ativa) na morbidade e na mortalidade cardiovascular, na função cognitiva e na qualidade de vida foram avaliados em 4.937 pacientes idosos (70-89 anos) com hipertensão (Pressão Arterial Sistólica (PAS) 160-179 mmHg e/ou Pressão Arterial Diastólica (PAD) 90-99 mmHg).

A tabela a seguir mostra os resultados do estudo para o desfecho primário (eventos cardiovasculares (CV) importantes) e seus componentes.

Ambos os regimes de tratamento reduziram efetivamente a pressão arterial sistólica e diastólica e foram geralmente bem tolerados. A função cognitiva e a qualidade de vida foram mantidas de maneira apropriada em ambos os grupos do tratamento.

*Qualquer tratamento anti-hipertensivo prévio foi padronizado para hidroclorotiazida 12,5 mg, uma vez ao dia, antes da randomização. Outro tratamento anti-hipertensivo foi adicionado à medicação do estudo duplo-cego (Candesartana Cilexetila (substância ativa) 8-16 mg ou placebo correspondente, uma vez ao dia) se mantida PAS ? 160 mmHg e/ou PAD ? 90 mmHg. Tal tratamento adicional foi administrado em 49% e 66% dos pacientes nos grupos de Candesartana Cilexetila (substância ativa) e no grupo controle, respectivamente.

Insuficiência Cardíaca

Nos pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) e função ventricular sistólica esquerda deprimida (fração da ejeção ventricular esquerda, FEVE ? 40%), Candesartana Cilexetila (substância ativa) diminui a resistência vascular sistêmica e a pressão capilar pulmonar, aumenta a atividade da renina plasmática e a concentração de angiotensina II, e diminui os níveis de aldosterona.

O tratamento com Candesartana Cilexetila (substância ativa) reduz a mortalidade e a hospitalização devido a ICC e melhora os sintomas como mostrado no estudo CHARM (Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity / Candesartana em Insuficiência Cardíaca – Avaliação da redução da mortalidade e da morbidade).

Este estudo multinacional, controlado por placebo, duplocego, em pacientes com ICC com classe funcional da New York Heart Association (NYHA) II a IV, consistiu em três estudos separados:

CHARM-Alternativo (n=2.028) em pacientes com FEVE ?40% não tratados com um inibidor da ECA devido à intolerância, CHARM-Adicionado (n=2.548) em pacientes com FEVE ?40% e tratados com um inibidor da ECA, e CHARM - Preservado (n=3.023) em pacientes com FEVE > 40%.

Pacientes com terapia convencional foram randomizados para o placebo ou Candesartana Cilexetila (substância ativa) (titulado de 4 mg ou 8 mg uma vez ao dia para 32 mg, uma vez ao dia, ou a maior dose tolerada, dose média de 24 mg) e acompanhados por uma mediana de 37,7 meses.

O desfecho composto de mortalidade cardiovascular ou primeira hospitalização por ICC foi reduzido significativamente com o Candesartana Cilexetila (substância ativa) em comparação com o placebo no CHARM-Alternativo (razão de risco (RR) 0,77, IC 95% 0,67-0,89, p<0,001) e no CHARM-Adicionado (RR 0,85, IC 95% 0,75-0,96, p=0,011). Isto corresponde a uma redução de risco relativo de 23% e de 15%, respectivamente.

Uma redução numérica, embora estatisticamente não significativa, também foi alcançada no CHARM-Preservado (RR 0,89, IC 95% 0,77-1,03, p=0,118).

O desfecho composto de mortalidade por todas as causas ou primeira hospitalização por ICC também foi reduzido significativamente com o Candesartana Cilexetila (substância ativa) no CHARM-Alternativo (RR 0,80, IC 95% 0,70 - 0,92, p=0,001) e CHARM - Adicionado (RR 0,87, IC 95% 0,78-0,98, p=0,021), e uma tendência similar foi observada no CHARM-Preservado (RR 0,92, IC 95% 0,80-1,05, p=0,221).

Ambos os componentes de mortalidade e de morbidade (hospitalização por ICC) destes desfechos compostos contribuíram para os efeitos favoráveis de Candesartana Cilexetila (substância ativa) no CHARM-Alternativo e CHARM-Adicionado.

Os efeitos favoráveis indicados no CHARM-Preservado foram devidos à redução da hospitalização por ICC.

Mortalidade por todas as causas também foi avaliada nas populações agrupadas do CHARMAlternativo e CHARM–Adicionado (RR 0,88, IC 95% 0,79-0,98, p=0,018) e em todos os três estudos (RR 0,91, IC 95% 0,83-1,00, p=0,055).

O tratamento com Candesartana Cilexetila (substância ativa) resultou em uma melhora da classe funcional NYHA no CHARM-Alternativo e CHARM–Adicionado (p=0,008 e p=0,020 respectivamente).

Os efeitos benéficos de Candesartana Cilexetila (substância ativa) na mortalidade cardiovascular e hospitalização por ICC foram consistentes, independentemente da idade, sexo e medicação concomitante.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) também foi eficaz em pacientes tomando concomitantemente betabloqueadores e inibidores da ECA, e os benefícios foram obtidos mesmo se os pacientes estavam ou não tomando inibidores da ECA na dose recomendada pelas diretrizes de tratamento.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A angiotensina II é o hormônio vasoativo primário do sistema renina-angiotensina-aldosterona e exerce um significativo papel na fisiopatologia da hipertensão, insuficiência cardíaca e outros transtornos cardiovasculares.

Também exerce um importante papel na patogênese da hipertrofia e lesões de órgãos alvo.

Os principais efeitos fisiológicos da angiotensina II, como a vasoconstrição, estimulação da aldosterona, regulação da homeostase do sal e da água e a estimulação do crescimento celular, são mediados via receptor do tipo 1 (AT1).

Candesartana Cilexetila (substância ativa) é um pró-fármaco adequado para o uso oral, sendo rapidamente convertido ao fármaco ativo candesartana, por hidrólise de éster durante a absorção no trato gastrointestinal.

A candesartana é um antagonista do receptor da angiotensina II, seletivo para receptores AT1, com forte ligação e lenta dissociação dos mesmos, não tendo atividade agonista.

A candesartana não inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA), que converte a angiotensina I para angiotensina II e degrada a bradicinina.

Como não há efeito na degradação da bradicinina, é improvável que os antagonistas dos receptores de angiotensina II sejam associados com tosse.

Em estudos clínicos controlados que compararam Candesartana Cilexetila (substância ativa) com inibidores da ECA, a incidência de tosse foi menor nos pacientes que receberam Candesartana Cilexetila (substância ativa).

A candesartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular.

O antagonismo dos receptores AT1 da angiotensina II resulta em aumento dose relacionada da atividade da renina plasmática, das concentrações de angiotensina I e angiotensina II e em uma diminuição da concentração plasmática de aldosterona.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e distribuição

Após a administração oral, a Candesartana Cilexetila (substância ativa) é convertida para substância ativa candesartana.

A biodisponibilidade absoluta da candesartana é de aproximadamente 40% após uma solução oral de Candesartana Cilexetila (substância ativa).

A biodisponibilidade relativa dos comprimidos em comparação com a solução oral é de aproximadamente 34%, com variabilidade muito pequena.

O pico médio de concentração plasmática (C_máx) ocorre entre 3-4 horas após a ingestão do comprimido.

As concentrações séricas da candesartana aumentam linearmente com o aumento das doses na faixa de dose terapêutica.

Não foram observadas diferenças relacionadas ao sexo na farmacocinética da candesartana.

A área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) não é significativamente afetada por alimentos.

A candesartana liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas (>99%). O volume aparente de distribuição da candesartana é de 0,1 L/kg.

Metabolismo e eliminação

A candesartana é principalmente eliminada inalterada pelas vias urinária e biliar e apenas uma pequena parte é eliminada pelo metabolismo hepático (CYP2C9).

Os estudos de interação disponíveis não indicam efeito em CYP2C9 e CYP3A4.

Com base em dados in vitro, não seria esperada qualquer interação in vivo com fármacos cujo metabolismo é dependente das isoenzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.

A meia-vida de eliminação da candesartana é de aproximadamente 9 horas.

Não há acúmulo após a administração de doses múltiplas.

A depuração plasmática total da candesartana é cerca de 0,37 mL/min/kg, com uma depuração renal de cerca de 0,19 mL/min/kg.

A eliminação renal da candesartana ocorre tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa.

Seguindo uma dose oral de Candesartana Cilexetila (substância ativa) marcada com 14C, cerca de 26% da dose é excretada na urina como candesartana, e 7% como metabólito inativo, enquanto aproximadamente 56% da dose é recuperada nas fezes como candesartana e 10% como metabólito inativo.

Populações especiais

Em idosos (acima de 65 anos), tanto a C_máx quanto a AUC da candesartana são aumentadas em aproximadamente 50% e 80%, respectivamente, em comparação com indivíduos jovens.

Entretanto, a resposta da pressão sanguínea e a incidência de eventos adversos são semelhantes após a administração de candesartana cilexetila em pacientes jovens e idosos.

Em pacientes com alterações renais de leve a moderada, a C_máx e a AUC da candesartana aumentaram com doses repetidas em aproximadamente 50% e 70%, respectivamente, mas a meia-vida (t½) não foi alterada em comparação com pacientes com a função renal normal.

As alterações correspondentes nos pacientes com alterações renais graves foram cerca de 50% e 110%, respectivamente.

A t½ de eliminação da candesartana foi aproximadamente o dobro nos pacientes com alterações renais graves.

A farmacocinética em pacientes que fazem hemodiálise foi similar àquela dos pacientes com alterações renais graves.

Em pacientes com alterações hepáticas de leve a moderada, houve um aumento na AUC da candesartana de aproximadamente 20%.

Em pacientes com alterações hepáticas de moderada a grave o aumento na AUC da candesartana foi de aproximadamente 80%.

Há apenas experiência limitada do uso em pacientes com alterações hepáticas graves e/ou colestase.

Dados de segurança pré-clínica

Em diversos estudos de segurança pré-clínica conduzidos em várias espécies, foram observados efeitos farmacológicos exagerados esperados devido à modificação da homeostase do sistema reninaangiotensina-aldosterona.

A incidência e a gravidade dos efeitos induzidos foram relacionadas à dose e ao tempo e mostraram-se reversíveis em animais adultos.

Estudos com Candesartana Cilexetila (substância ativa), em animais, demonstraram atraso fetal e lesões renais em neonatos.

Acredita-se que o mecanismo seja farmacologicamente mediado por efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Tempo estimado para início da ação terapêutica

Após a administração de uma única dose de Candesartana Cilexetila (substância ativa), o início do efeito anti-hipertensivo geralmente ocorre dentro de 2 horas.

Com o tratamento contínuo, a redução máxima da pressão sanguínea com qualquer dose geralmente é atingida dentro de 4 semanas e é mantida durante o tratamento prolongado.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) administrado uma vez ao dia promove uma efetiva e suave redução da pressão sanguínea ao longo de 24 horas com pequena diferença entre os efeitos máximo e mínimo no intervalo de dose.

Dizeres Legais

III - DIZERES LEGAIS Reg MS: nº 1 3569 0666 Farm Resp : Dr Adriano Pinheiro Coelho CRF - SP nº 22 883 Registrado por: EMS SIGMA PHARMA LTDA Rod Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08 Bairro Chacara Assay CEP 13186-901, Hortolândia – SP CNPJ: 00 923 140/0001-31 INDÚSTRIA BRASILEIRA Fabricado por: EMS S/A Hortolândia – SP SAC: 0800 191222 www ems com br VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Para que serve

Contraindicação

Como usar

Hipertensão

Dose inicial

Dose de manutenção

Uso em idosos

Uso em pacientes com alterações renais

Uso em pacientes com alterações hepáticas

Terapia concomitante

Insuficiência Cardíaca

Populações especiais

Terapia concomitante

Uso em crianças

Precauções

Hipotensão

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com medicamentos contendo alisquireno

Uso na insuficiência cardíaca

Estenose da artéria renal

Alterações renais

Transplante renal

Alterações hepáticas

Estenose das válvulas mitral e aórtica (cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva)

Hipercalemia

Anestesia e cirurgia

Geral

Gravidez

Lactação

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Reações Adversas

Tratamento da Hipertensão

Achados laboratoriais

Tratamento de Insuficiência Cardíaca

As reações adversas comumente (? 1/100, < 1/10) observadas foram

Distúrbios vasculares

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Distúrbios renais e urinários

Achados laboratoriais

Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas muito raramente (<1/10.000) na pós-comercialização

Alterações dos sistemas sanguíneo e linfático

Alterações metabólicas e nutricionais

Alterações do sistema nervoso

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino

Alterações hepato-biliares

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Alterações do tecido músculo-esquelético, conectivo e doenças ósseas

Alterações renais e urinárias

Interação Medicamentosa

Interação Alimentícia

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Hipertensão

Insuficiência Cardíaca

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e distribuição

Metabolismo e eliminação

Populações especiais

Dados de segurança pré-clínica

Tempo estimado para início da ação terapêutica

Dizeres Legais

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com medicamentos contendo
alisquireno

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