Para que serve

Simponi é indicado para o tratamento da:

Artrite reumatoide ativa moderada a grave em adultos, combinado com metotrexato.

A artrite reumatoide é uma doença inflamatória das articulações. Se você tiver artrite reumatoide ativa, receberá Simponi, que será utilizado em combinação com metotrexato para:

Reduzir os sinais e os sintomas de sua doença;
Inibir danos aos seus ossos e articulações;
Melhorar a função física;
Melhorar sua qualidade de vida relacionada à saúde.

Artrite psoriásica ativa em adultos, sozinho ou combinado com metotrexato:

A artrite psoriásica é uma doença inflamatória das articulações, normalmente acompanhada por psoríase. Se você tiver artrite psoriásica ativa, receberá Simponi, sozinho ou em combinação com metotrexato para:

Reduzir os sinais e os sintomas de sua artrite;
Melhorar a função física;
Melhorar sua entesite (dor e inchaço ao redor das articulações);
Melhorar sua psoríase de pele e unhas;
Melhorar sua qualidade de vida relacionada à saúde.

Espondilite anquilosante ativa em adultos:

Espondilite anquilosante é uma doença inflamatória da coluna. Se você tiver espondilite anquilosante ativa, você receberá Simponi para:

Reduzir os sinais e os sintomas de sua doença;
Melhorar a função física;
Melhorar sua qualidade de vida relacionada à saúde.

Como Simponi funciona?

Em doenças como artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, o corpo produz excessivamente uma substância chamada fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa).

O excesso dessa substância faz com que o sistema imunológico ataque o tecido saudável, resultando em inflamação.

O bloqueio do TNF-alfa obtido com o uso de Simponi pode reduzir a inflamação associada a essas doenças, mas também pode reduzir a capacidade de seu sistema imunológico em combater as infecções.

Contraindicação

Qual é a informação mais importante que devo saber sobre Simponi?

Simponi é um medicamento que afeta o seu sistema imunológico e pode reduzir a sua capacidade em combater as infecções.

Alguns pacientes tiveram infecções graves enquanto recebiam Simponi, incluindo tuberculose, infecções fúngicas e bacterianas sistêmicas.

Alguns pacientes morreram em decorrência dessas infecções graves.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoa que tiver alergia a qualquer componente desse produto.

Como usar

Simponi 50 mg é administrado por uma injeção sob a pele (via subcutânea) com uma caneta aplicadora uma vez ao mês, sempre no mesmo dia de cada mês.

Simponi só deve ser usado sob a orientação e a supervisão de seu médico. Ele lhe dirá a frequência com que você deve aplicar Simponi.

Não aplique Simponi em uma frequência maior do que a prescrita.

Se o seu médico determinar que é apropriado, você poderá ser capaz de aplicar a injeção em si mesmo, após treinamento apropriado a respeito da técnica de aplicação.

Se você aplicar mais Simponi do que indicado, ligue para seu médico.

Não deixe de aplicar nenhuma dose de Simponi.

Instruções para auto-administração subcutânea de Simponi

No início do seu tratamento, Simponi poderá ser aplicado pelo médico ou enfermeiro. Entretanto, seu médico pode decidir que é correto que você ou a pessoa que cuida de você aprenda a aplicar Simponi sob sua pele (via subcutânea). Assegure-se de que você (ou a pessoa que cuida de você) foi treinado sobre o modo de aplicar

Simponi antes de fazê-lo sozinho. Pergunte ao seu médico se tiver alguma dúvida sobre a auto-administração do Simponi.

Para aplicar Simponi caneta aplicadora é necessário que você seja treinado por um médico ou profissional de saúde sobre o modo de aplicação. Se você não foi treinado, contate um profissional de saúde para agendar uma seção de treinamento.

Etapa 1: Prepare Simponi caneta aplicadora para uso. A figura a seguir mostra como é a caneta aplicadora.

Bula Simponi

Não agite a caneta aplicadora em nenhum momento.

Não remova a tampa da caneta aplicadora até o momento da aplicação.

Verifique o prazo de validade

Verifique a data de validade (indicada por “Val:”) na caneta aplicadora.

Você também pode verificar o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto.

Se o prazo de validade estiver vencido,não utilize o produto e contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Verifique o selo de segurança

Verifique o selo de segurança ao redor da tampa da caneta aplicadora.

Se o selo estiver rompido, não utilize o produto e contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Aguarde 30 minutos

Para garantir uma aplicação apropriada, deixe a caneta aplicadora atingir a temperatura ambiente, ficando fora da embalagem externa por 30 minutos antes do uso.

Mantenha longe do alcance de crianças.

Não aqueça a caneta aplicadora de nenhuma outra maneira (por exemplo, não coloque em um aparelho de micro-ondas ou em água quente).

Não retire a tampa da caneta aplicadora enquanto estiver aguardando o produto atingir a temperatura ambiente.

Não retorne a caneta aplicadora para o refrigerador, pois isso pode afetar a qualidade do produto. não retire a caneta aplicadora do refrigerador se o produto não for administrado.

Prepare o material adicional

Prepare o material adicional que você vai precisar para sua aplicação. Este inclui uma compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e um recipiente adequado para descartar objetos pontiagudos cortantes.

Verifique a solução injetável na caneta aplicadora

Olhe pela janela de visualização da caneta aplicadora. Certifique-se de que o líquido é claro a levemente claro, e incolor a levemente amarelado.

Você também poderá notar uma bolha de ar – isto é normal.

Não use se o líquido estiver com a coloração alterada, turvo ou se contiver partículas. Neste caso, contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Etapa 2: Escolha e prepare o local da aplicação. O local da aplicação recomendado é a parte da frente, no meio da coxa (veja figura).

Bula Simponi

Você também pode utilizar a parte baixa do abdome, abaixo do umbigo. Não utilize a área circular próxima ao umbigo.

Se a pessoa que cuida de você está aplicando a injeção, esta também pode ser aplicada na área externa dos braços (veja figura).

Bula Simponi

Não aplique nas áreas em que a pele estiver sensível, contundida, vermelha, escamosa ou dura. Evite áreas com cicatrizes ou estrias.

Prepare o local da aplicação

Lave bem as mãos com sabão e água morna.

Limpe o local da aplicação com um algodão com álcool.

Não toque novamente a área antes da aplicação. Deixe a pele secar antes de aplicar.

Não abane ou sopre a área limpa.

Etapa 3 : Aplicando Simponi com a caneta aplicadora

Retire a tampa

Não retire a tampa até que esteja tudo pronto para a aplicação de Simponi. A solução deverá ser aplicada dentro de 5 minutos após a tampa ter sido retirada.

Quando estiver pronto para aplicar, gire levemente a tampa para romper o selo de segurança.

Retire a tampa. Jogue a tampa imediatamente no lixo.

Bula Simponi

Não recoloque a tampa, pois isso pode causar dano à agulha no interior da caneta aplicadora.

Observação:

Não use a caneta aplicadora se ela cair sem a tampa em sua posição. Se você deixar cair a caneta sem a tampa da agulha em sua posição, contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Pressione a caneta aplicadora contra a pele

Segure a caneta aplicadora confortavelmente com uma das mãos. Não pressione o botão neste momento.

Empurre firmemente a extremidade aberta da caneta aplicadora contra a pele em um ângulo de 90 graus.

Pressione o botão somente após a caneta aplicadora ser firmemente empurrada contra a pele e a manga de segurança tiver deslizado completamente sob a capa transparente.

Bula Simponi

Recomenda-se que a injeção seja realizada sem pinçar a pele (figura à esquerda). Entretanto, se você preferir, você pode pinçar a pele para criar uma superfície mais firme para a sua injeção (figura à direita).

Bula Simponi

Aperte o botão para aplicar

Continue segurando firmemente a caneta aplicadora contra a pele e aperte a parte frontal em relevo do botão com os dedos ou com o polegar. Você não conseguirá pressionar o botão a menos que a caneta aplicadora esteja firmemente pressionada contra a sua pele e a manga de segurança tiver deslizado sob a capa transparente.

Quando o botão for pressionado ele permanecerá ativado, não sendo necessário manter a pressão sobre ele.

Bula Simponi

Você ouvirá o som alto de um “click”- não se assuste. O primeiro “click” indica que a agulha foi inserida e a aplicação teve início.

Você pode não sentir a picada da agulha neste momento.

Não retire a caneta aplicadora da pele. Se você retirar a caneta da pele, você pode não aplicar toda a dose de medicamento necessária.

Aguarde o segundo “click”

Continue segurando a caneta aplicadora contra a pele até que ouça o segundo "click" (isso geralmente leva cerca de 3 a 6 segundos, mas pode levar até 15 segundos para que você escute o som do segundo “click”).

O segundo “click” indica que a aplicação terminou e que a agulha foi retraída para o interior da caneta aplicadora.

Levante a caneta aplicadora do local da aplicação.

Nota:

Se você tiver problemas de audição e não ouvir o segundo “click”, conte 15 segundos a partir do momento em que você pressionou o botão e então levante a caneta aplicadora do local da aplicação.

Bula Simponi

Etapa 4: Verifique a janela de visualização

Após a aplicação, verifique a janela de visualização para se certificar de que o indicador amarelo está visível.

O indicador amarelo pode não preencher a janela de visualização inteira. Isso é normal. Isso indica que a caneta aplicadora funcionou da maneira correta.

Se você acha que não recebeu sua aplicação, verifique o indicador amarelo novamente para confirmar que a dose foi liberada.

Se o indicador amarelo não estiver visível na janela de visualização, procure orientação médica. Não administre a segunda dose sem conversar com seu médico.

Bula Simponi

Descarte da caneta aplicadora utilizada

Jogue fora imediatamente a caneta aplicadora em recipiente adequado para objetos pontiagudos cortantes. Não a jogue em lixo comum.

Descarte o recipiente de acordo com as legislações locais quando o recipiente estiver completo.

Bula Simponi

Use bola de algodão ou gaze

Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da aplicação, o que é normal.

Você pode pressionar uma bola de algodão ou gaze no local da aplicação e segurar por 10 segundos.

Não esfregue o local da aplicação.

Você pode cobrir o local da aplicação com um pequeno curativo adesivo, se necessário.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Simponi?

Não deixe de aplicar nenhuma dose de Simponi. Caso tenha esquecido de aplicar Simponi, aplique a dose assim que lembrar.

Não aplique dose dobrada para compensar a dose perdida.

A próxima dose deverá ser administrada de acordo com a seguinte orientação:

Se a dose perdida tiver menos de 2 semanas de atraso, aplique a dose esquecida assim que lembrar e, depois, aplique a próxima dose na data programada, considerando o mesmo dia do mês. Isto o recolocará na programação.
Se a dose perdida tiver mais de 2 semanas de atraso, aplique a dose esquecida assim que lembrar e, depois, o novo dia mensal de aplicação será o dia em que você aplicou a dose esquecida.

Caso você não tenha certeza de quando deve aplicar Simponi, entre em contato com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Antes de receber tratamento com Simponi, informe ao seu médico se você

Tiver algum tipo de infecção, mesmo se for muito leve;
Tiver uma infecção que não desaparece ou histórico de infecção recorrente;
Teve tuberculose ou esteve recentemente próximo a alguém que teve essa doença. Seu médico o avaliará quanto à tuberculose e realizará um teste cutâneo ou sanguíneo. Se ele achar que você corre risco de ter tuberculose, poderá iniciar seu tratamento para essa doença antes que comece o tratamento com Simponi;
Morou em uma área em que infecções chamadas histoplasmose, coccidioidomicose ou blastomicose são comuns, ou se viajou para uma destas áreas. Essas infecções são causadas por fungos que podem afetar os pulmões ou outras partes do corpo. Pergunte a seu médico caso não saiba se essas infecções são comuns na área em que você mora ou em uma área para a qual você viajou;
Tiver histórico de infecção por hepatite B;
Tiver insuficiência cardíaca, ou se você teve ou tem problemas no coração. Se desenvolver sintomas novos ou agravamento de sintomas da insuficiência cardíaca, como falta de ar ou inchaço dos pés, você deve notificar seu médico;
Tiver ou teve uma condição que afete seu sistema nervoso, como esclerose múltipla ou síndrome de Guillain-Barré. Você deve informar ao seu médico se apresentar fraquezas nos braços ou pernas, dormência, formigamento ou distúrbios visuais;
Tiver ou teve qualquer tipo de câncer;
Recebeu recentemente uma vacina ou se estiver programado para receber;
Recebeu recentemente ou se estiver programado para receber tratamento com um agente terapêutico infeccioso (tal como instilação de BCG, usada para o tratamento de câncer);
Tiver alergia ao látex;
Estiver grávida, planeja engravidar ou estiver amamentando. Simponi só deve ser utilizado durante a gravidez se houver uma necessidade clara. As mulheres que estiverem amamentando devem conversar com seu médico para saber se devem usar Simponi ou não;
Recebeu Simponi enquanto estava grávida, pois o seu bebê pode estar sob risco maior de ter uma infecção. É importante informar ao pediatra e a outros profissionais de saúde sobre o seu tratamento com Simponi antes do bebê receber qualquer vacina, pois certas vacinas podem aumentar o risco do bebê ter uma infecção.

Informe ao seu médico todos os medicamentos que estiver usando, incluindo os vendidos sob prescrição médica e os isentos, vitaminas e fitoterápicos, e quaisquer outros medicamentos para tratar artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante.

Informe ao seu médico especialmente se você utiliza anacinra ou abatacepte. Simponi não deve ser utilizado com anacinra ou abatacepte. Também informe ao seu médico se estiver usando outros medicamentos que afetem seu sistema imunológico.

Tenha sempre com você uma lista com todos os seus medicamentos para mostrar para seu médico e farmacêutico toda vez que for comprar um medicamento novo.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

As reações adversas, observadas com Simponi, estão resumidas na Tabela 1.

As reações adversas ao medicamento, nas classes de sistema/órgão, estão listadas de acordo com a frequência, usando a seguinte convenção:

Muito comum (? 1/10);
Comum (? 1/100, < 1/10);
Incomum (? 1/1.000, < 1/100);
Rara (? 1/10.000, < 1/1.000, incluindo relatos isolados);
Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Resumo de reações adversas a golimumabe em estudos clínicos

Infecções e infestações

Muito comum	Infecção do trato respiratório superior (nasofaringite, faringite, laringite e rinite).
Comum	Infecções bacterianas (tais como celulite), infecção do trato respiratório inferior (pneumonia), infecções virais (tais como gripe e herpes), bronquite, sinusite, infecções fúngicas superficiais, abscesso.
Incomum	Septicemia (incluindo choque séptico), infecções oportunistas (infecções invasivas fúngicas, bacterianas, micobacterianas atípicas e protozoárias), artrite bacteriana, pielonefrite.
Rara	Reativação de hepatite B, histoplasmose, coccidioidomicose, pneumocistose, tuberculose, bursite infecciosa.

Neoplasias benignas e malignas

Rara	Câncer no sangue (linfoma), leucemia.
Desconhecido	Malignidade pediátrica.

Exames laboratoriais

Comum	Alterações de enzimas do fígado (aumento na alanina aminotransferase, aumento na aspartato aminotransferase).
Incomum	Diminuição na contagem de neutrófilos.

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Comum	Anemia.
Incomum	Leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Comum	Anemia.
Incomum	Leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Comum

Autoanticorpos positivos, reações alérgicas não-graves.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum	Tontura, parestesia.
Rara	Distúrbios desmielinizantes (central e periférico).

Distúrbios cardíacos

Rara	Insuficiência cardíaca congestiva (novo início ou piora).

Distúrbios vasculares

Comum	Pressão alta (hipertensão).
Rara	Vasculite (sistêmica).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Incomum

Doença intersticial pulmonar.

Distúrbios gastrintestinais

Incomum

Constipação.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Comum	Erupção cutânea, alopecia.
Incomum	Psoríase: nova ou piora; palmar/plantar e pustular.
Rara	Vasculite (cutânea).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Rara	Síndrome semelhante ao lúpus.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Comum

Pirexia, reação no local da aplicação (eritema no local da aplicação, urticária, endurecimento, dor, hematoma, prurido, irritação, parestesia).

Efeitos colaterais graves que podem necessitar de tratamento podem ocorrer durante o tratamento com Simponi.

Os possíveis efeitos colaterais graves de Simponi incluem:

Infecções graves

Se você apresentar febre, calafrios, dor de cabeça, sintomas semelhantes aos da gripe, sentir-se cansado, tiver tosse, sangue na expectoração, falta de ar, suores noturnos, perda de peso, náusea, vômito, diarreia, alteração na frequência ou ardor para urinar, vermelhidão ou inchaço da pele ou da articulação, herpes simples, dor de dente ou dor nova ou agravada em um local qualquer enquanto estiver recebendo Simponi ou após recebê-lo, você deve informar imediatamente o seu médico, porque podem ser sinais de que você está desenvolvendo uma infecção.

O tratamento com agentes bloqueadores de TNF, como Simponi, pode resultar na reativação do vírus da hepatite B em pacientes que portam esse vírus.

Se você souber que é ou suspeitar que possa ser portador do vírus da hepatite B, certifique-se de informar ao seu médico, já que isso pode afetar a decisão de iniciar ou continuar o tratamento com Simponi.

Seu médico poderá solicitar um exame de sangue para o vírus da hepatite B antes de você iniciar o tratamento com Simponi.

Reações alérgicas

Alguns pacientes podem apresentar reações alérgicas ao Simponi. Algumas destas reações podem ser graves.

Os sintomas de uma reação alérgica podem incluir urticária, erupção cutânea (vermelhidão na pele), dificuldade de respirar, dor no peito e pressão sanguínea alta ou baixa. Você deve entrar em contato com seu médico, caso apresente esses sintomas.

Se ocorrer uma reação alérgica durante ou logo após a administração de Simponi, seu médico pode decidir interromper a injeção e/ou administrar um medicamento para tratar a reação.

Tampa da agulha com borracha natural seca (uma forma de látex)

A tampa da agulha da caneta aplicadora contém borracha natural seca (uma forma de látex).

Isso pode causar reações alérgicas em pessoas sensíveis ao látex. Informe ao seu médico se você já teve uma reação alérgica ao látex ou desenvolveu qualquer reação alérgica à aplicação de Simponi.

Reações no local da aplicação

Alguns pacientes desenvolvem reações na pele no local da aplicação após as aplicações de Simponi.

Essas reações podem incluir erupção cutânea leve, inchaço, hematoma (sangue sob a pele), urticária, dor e irritação. Você deve entrar em contato com seu médico se apresentar sintomas graves no local da aplicação.

Câncer

Em estudos clínicos, houve uma frequência maior de relatos de câncer no sangue (chamado de linfoma) nos pacientes recebendo Simponi do que a esperada na população em geral.

As pessoas que receberam tratamento em longo prazo para artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante, em especial aquelas com doença altamente ativa, podem estar mais propensas a desenvolver linfoma.

Outros tipos de câncer além do linfoma também foram relatados em pacientes tratados com Simponi ou outros bloqueadores de TNF. Em um estudo de Simponi em pacientes com asma persistente grave, ocorreram casos de câncer no grupo de pacientes tratados com Simponi, mas não nos pacientes do grupo controle.

Se você tiver asma persistente grave, converse com seu médico para saber se Simponi é apropriado para você.

Ocorreram casos de câncer, incluindo tipos de câncer incomuns, em crianças e adolescentes tratados com medicamentos bloqueadores de TNF, algumas vezes resultando em óbito. Para crianças e adultos tratados com medicamentos bloqueadores de TNF, a possibilidade de ter linfoma ou outros tipos de câncer pode aumentar.

Alguns pacientes tratados com Simponi desenvolveram certos tipos de câncer de pele, como melanoma.

Em raras ocasiões, foi observado um tipo específico e raro de linfoma chamado linfoma hepatoesplênico de células T em pacientes fazendo uso de outros bloqueadores de TNF.

A maioria desses pacientes era de homens adolescentes e jovens adultos. Esse tipo de câncer tem frequentemente resultado em morte.

Praticamente todos esses pacientes também receberam mediamentos conhecidos como azatioprina ou mercaptopurina.

Avise seu médico se você estiver usando azatioprina ou mercaptopurina com Simponi.

Converse com seu médico se ocorrerem mudanças no aspecto da pele ou crescimentos na pele, durante ou após a terapia.

Você também deve informar o seu médico se teve ou se desenvolver linfoma ou outros tipos de câncer enquanto estiver usando Simponi. Se você decidir usar ou não Simponi, discuta com seu médico as medidas para triagem de câncer e o impacto das escolhas de estilo de vida sobre o risco de desenvolvê-lo.

Insuficiência cardíaca congestiva

Casos de agravamento e desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva foram relatados com o uso de agentes bloqueadores de TNF, incluindo Simponi. Alguns destes pacientes morreram. Simponi não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.

Informe o seu médico se você tiver insuficiência cardíaca. Caso tenha e mesmo assim o seu médico decidir administrar Simponi, sua condição deve ser monitorada com rigor durante o tratamento.

Se desenvolver sintomas de insuficiência cardíaca ou tiver agravamento destes (como falta de ar ou inchaço dos pés), você deve entrar imediatamente em contato com seu médico.

Eventos neurológicos

Em raros casos, os pacientes tratados com agentes bloqueadores de TNF podem desenvolver doenças, como a esclerose múltipla ou síndrome de Guillain-Barré.

Informe o seu médico se tiver histórico de doença neurológica. Caso desenvolva sintomas de doença neurológica, como alterações visuais, fraqueza dos braços ou pernas ou dormência ou formigamento em qualquer parte do corpo, você deve entrar imediatamente em contato com seu médico.

Problemas no sangue

Algumas vezes, pacientes tratados com agentes bloqueadores de TNF podem apresentar contagens baixas de células do sangue. Se você apresentar sintomas como febre persistente, sangramentos ou manchas vermelhas ou arroxeadas na pele, você deve entrar imediatamente em contato com o seu médico.

Vacinações

Há certas vacinas que você não deve receber enquanto estiver usando Simponi.

Informe o seu médico se recebeu uma vacina recentemente ou se está programado para receber.

Certas vacinas podem causar infecções. Se você recebeu Simponi enquanto estava grávida, seu bebê pode estar sob risco maior de ter tal infecção por até aproximadamente 6 meses após a última dose que você recebeu durante a gravidez.

É importante informar ao pediatra e aos outros profissionais de saúde sobre o seu tratamento com Simponi para que eles possam decidir quando o seu bebê pode receber qualquer vacina.

Problemas hepáticos

Houve casos em que os pacientes que utilizavam Simponi desenvolveram problemas hepáticos.

Os sinais de que você possa estar com um problema no fígado incluem:

Pele e olhos amarelados, urina marrom-escura, dor abdominal no flanco direito, febre, náusea, vômito e fadiga grave. Você deve entrar em contato com seu médico imediatamente se apresentar esses sintomas.

Os efeitos colaterais comuns com Simponi incluem:

Gripe, bronquite, infecção dos tecidos moles, dor de garganta, infecção das vias respiratórias superiores, infecção dos seios nasais (sinusite), coriza, herpes simples, testes anormais do fígado, tontura, dormência ou formigamento, pressão sanguínea alta, febre e vermelhidão no local da aplicação.

Qualquer medicamento pode ter efeitos colaterais. Essa não é uma lista completa dos efeitos colaterais possíveis com o uso de Simponi.

Informe ao seu médico sobre qualquer efeito colateral que o(a) incomoda ou que não desapareça. Peça mais informações ao seu médico.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas a Simponi relatadas durante o período de pós-comercialização são:

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Reações cutâneas bolhosas.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Melanoma, carcinoma das células de Merkel (tipo raro de câncer de pele), reações alérgicas graves (incluindo reação anafilática), sarcoidose (pequenos nódulos inflamatórios) e esfoliação da pele.

Reação de frequência desconhecida:

Linfoma hepatoesplênico de células T.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Composição

Cada caneta aplicadora contém

50 mg de golimumabe em 0,5 mL de solução injetável.

Excipientes: sorbitol, L-histidina, polissorbato 80 e água para injetáveis. Não contém conservantes.

Superdosagem

Se você aplicar mais Simponi do que o indicado poderão aparecer reações adversas como, por exemplo, testes anormais do fígado, tontura, dormência ou formigamento, pressão sanguínea alta, febre e vermelhidão no local da aplicação.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa específicos com Golimunabe (substância ativa).

Uso concomitante de Golimunabe (substância ativa) com outros medicamentos biológicos

A combinação de Golimunabe (substância ativa) com outros medicamentos biológicos usados para tratar as mesmas condições de Golimunabe (substância ativa), incluindo anacinra e abatacepte, não é recomendada.

Vacinas de vírus vivos/Agentes terapêuticos infecciosos

Vacinas de vírus vivos não devem ser administradas concomitantemente a Golimunabe (substância ativa).

Agentes terapêuticos infecciosos não devem ser administrados concomitantemente a Golimunabe (substância ativa).

O metotrexato

Não foi observado efeito significativo do metotrexato na depuração de Golimunabe (substância ativa) administrado por via intravenosa. Após a administração subcutânea, o uso concomitante de metotrexato resultou em concentrações maiores de Golimunabe (substância ativa) no estado de equilíbrio em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante. No entanto, os dados não sugerem uma necessidade de ajuste de dose de Golimunabe (substância ativa) ou metotrexato.

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

Solução Injetável 50 mg / 0,5 mL

Artrite reumatoide:

A eficácia e segurança de Golimunabe (substância ativa) foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em mais de 1.500 pacientes > 18 anos de idade com AR moderada a gravemente ativa e diagnosticada segundo os critérios do American College of Rheumatology (ACR) pelo menos 3 meses antes da triagem. Os pacientes tinham, pelo menos, 4 articulações dolorosas e 4 edemaciadas. Golimunabe (substância ativa) foi administrado subcutaneamente nas doses de 50 mg ou 100 mg, com ou sem MTX, a cada 4 semanas. Dados de eficácia controlados por placebo foram coletados e analisados até a semana 24.

O estudo GO-FORWARD avaliou 444 pacientes com AR ativa apesar de receberem uma dose estável de, pelo menos, 15 mg/semana de MTX e que não haviam sido previamente tratados com um agente anti-TNF. Os pacientes foram randomizados para receber placebo + MTX (n = 133), Golimunabe (substância ativa) 50 mg + MTX (n = 89), Golimunabe (substância ativa) 100 mg + MTX (n = 89) ou monoterapia com 100 mg de Golimunabe (substância ativa) + placebo (n = 133).

O estudo GO-AFTER avaliou 445 pacientes que haviam sido previamente tratados com um ou mais agentes anti-TNF: adalimumabe, etanercepte ou infliximabe. Os pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 150), Golimunabe (substância ativa) 50 mg (n = 147) ou Golimunabe (substância ativa) 100 mg (n = 148). Foi permitido que os pacientes continuassem a utilizar uma terapia concomitante com droga antirreumática modificadora da doença (DMARD), MTX, sulfassalazina e/ou hidroxicloroquina durante o estudo. A descontinuação de terapias anti-TNF anteriores pode ter ocorrido por motivos incluindo falta de eficácia (59%), intolerância (17%) e/ou outros motivos que não a segurança e a eficácia (39%).

O estudo GO-BEFORE avaliou 637 pacientes com AR ativa sem tratamento prévio com MTX e não tratados previamente com um agente anti-TNF. Os pacientes foram randomizados para receber placebo + MTX (n = 160), Golimunabe (substância ativa) 50 mg + MTX (n = 159), Golimunabe (substância ativa) 100 mg + MTX (n = 159) ou monoterapia com 100 mg de Golimunabe (substância ativa) + placebo (n = 159). No caso dos pacientes recebendo MTX, este foi administrado em uma dose de 10 mg/semana começando na Semana 0, que foi aumentada para 20 mg/semana na Semana 8.

O desfecho coprimário do estudo GO-FORWARD e o primário do GO-AFTER foram a porcentagem de pacientes que conseguiram resposta ACR 20 na Semana 14. O outro desfecho coprimário do estudo GO-FORWARD foi a melhora desde o período inicial na pontuação do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) na Semana 24. O desfecho primário para o estudo GO-BEFORE foi a porcentagem de pacientes que conseguiram resposta ACR 50 na Semana 24. Além dos desfechos primários, foram realizadas avaliações adicionais sobre o impacto do tratamento de Golimunabe (substância ativa) nos sinais e sintomas de artrite, função física e qualidade de vida relacionada à saúde.

Os principais resultados para a dose de 50 mg são mostrados nas Tabelas 1, 2 e 3 a seguir. Em geral, não foi observada nenhuma diferença clinicamente significativa nas medidas de eficácia entre os esquemas de dosagem de 50 mg e 100 mg de Golimunabe (substância ativa).

Sinais e sintomas

Em todos os estudos Fase 3 com AR, uma porcentagem maior de pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) conseguiu respostas ACR e Pontuação de Atividade de Doença 28 (DAS28) nas Semanas 14 e 24 do que aqueles dos grupos controle. Foram observadas respostas na primeira avaliação (Semana 4) após a administração inicial de Golimunabe (substância ativa), que se mantiveram até a Semana 24.

Tabela 1: Principais resultados de eficácia dos estudos GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE
Bula Simponi

^a: N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar segundo o ponto no tempo.
*: p < 0,001.
^b: Esse valor de p (50 mg vs. placebo) não deve ser interpretado como tendo implicação de significância estatística, já que o valor de p para a análise primária (grupos combinados de Golimunabe (substância ativa) 50 e 100 mg vs. placebo) não foi estatisticamente significativo (p = 0,053) e uma abordagem hierárquica foi utilizada para as análises estatísticas.
^c: Usando PCR.
NA: Não aplicável, já que os dados não foram coletados na Semana 14 nesse estudo.

Nos estudos GO-FORWARD e GO-AFTER, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR [número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação da dor segundo o paciente, avaliação global da atividade da doença segundo o paciente e o médico, índice de incapacidade (segundo medição por HAQ) e PCR] foram significativamente melhores nos pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) em comparação com os do controle (p < 0,001). Os resultados dos componentes dos critérios da resposta ACR são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Melhora em % nos componentes da Resposta ACR nos estudos clínicos em AR GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE

*: p < 0,001 para todas as comparações.
^a: N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar segundo o ponto no tempo.
NA: Não aplicável, já que não houve coleta de dados na Semana 14 nesse Estudo.

No estudo GO-AFTER, a porcentagem de pacientes que conseguiu uma resposta ACR 20 foi maior para pacientes recebendo Golimunabe (substância ativa) 50 mg do que os tratados com placebo, independentemente do motivo relatado para a descontinuação de uma ou mais terapias anti-TNF prévias. Essa diferença foi estatisticamente significativa para pacientes que relataram descontinuação de uma ou mais terapias anti-TNF anteriores por falta de eficácia. Nesse grupo de pacientes, 35% dos tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg versus 18% do grupo de controle conseguiram uma ACR 20 na Semana 14 (p = 0,009). Na Semana 24, as porcentagens foram de 29% em comparação com 16%, respectivamente (p = 0,035).

Função física e qualidade de vida relacionada à saúde

A função física e a incapacidade foram avaliadas como um desfecho distinto nos estudos GO-FORWARD e GO-AFTER, usando o índice de incapacidade HAQ. Nesses estudos, Golimunabe (substância ativa) demonstrou melhora clínica e estatisticamente significativas HAQ em comparação com o controle do Período Inicial até a Semana 24 (ver Tabela 3).

Tabela 3: Melhora em HAQ dos estudos GO-FORWARD e GO-AFTER

No GO-FORWARD, foram demonstradas melhoras clínica e estatisticamente significativas na qualidade de vida relacionada à saúde segundo a avaliação pela pontuação de componente físico do SF-36 em pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) versus placebo. No GO-FORWARD e GO-AFTER foram observadas melhoras estatisticamente significativas em produtividade autorrelatada e na fadiga pela avaliação funcional de escala de fadiga de terapia com doença crônica (FACIT-F).

Artrite psoriásica:

A segurança e eficácia de Golimunabe (substância ativa) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (GO-REVEAL) em 405 pacientes adultos com AP ativa ( 3 articulações edemaciadas e 3 articulações dolorosas) apesar de terapia com anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) ou DMARD. Os pacientes desse estudo haviam sido diagnosticados com AP há pelo menos 6 meses, com uma lesão de pele psoriásica com diâmetro de pelo menos 2 cm. Foram inscritos pacientes de cada subtipo de artrite psoriásica, incluindo artrite poliarticular sem nódulos reumatoides (43%), artrite periférica assimétrica (30%), artrite na articulação interfalangeana distal (15%), espondilite com artrite periférica (11%) e artrite mutilante (1%). Não foi permitido tratamento prévio com agente anti-TNF. Golimunabe (substância ativa) foi administrado subcutaneamente em doses de 50 mg ou 100 mg, com ou sem MTX, a cada 4 semanas. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber placebo (n = 113), Golimunabe (substância ativa) 50 mg (n = 146) e Golimunabe (substância ativa) 100 mg (n = 146). O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes conseguindo resposta ACR 20 na Semana 14. Os dados de eficácia controlados por placebo foram coletados e analisados até a Semana 24.

Os principais resultados para a dose de 50 mg são mostrados na Tabela 4 a seguir. Em geral, não foi observada nenhuma diferença clinicamente significativa nas medidas de eficácia entre os esquemas de dosagem de 50 mg e 100 mg do Golimunabe (substância ativa).

Tabela 4: Principais resultados de eficácia do estudo GO-REVEAL

	Placebo	Golimunabe (substância ativa) 50 mg*
N^a	113	146
Responsivos, % de pacientes
ACR 20
Semana 14	9%	51%
Semana 24	12%	52%
ACR 50
Semana 14	2%	30%
Semana 24	4%	32%
ACR 70
Semana 14	1%	12%
Semana 24	1%	19%
DAS28
Semana 14	24%	40%
Semana 24	24%	56%
PASI 75^b
Semana 14	3%	40%
Semana 24	1%	56%
Pontuação inicial de HAQ
Média + DP	1,03 ± 0,55	0,98 ± 0,65
Mediana	1,00	1,00
Melhora em HAQ
Semana 14 Média + DP	0,04 ± 0,44	0,31 ± 0,50
Mediana	0,00	0,25
Semana 24 Média + DP	-0,01 ± 0,49	0,33 ± 0,55
Mediana	0,00	0,25

*: p < 0,05 para todas as comparações; os cálculos do valor de p são baseados em comparações dos valores medianos para variáveis contínuas.
^a: N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis quanto a cada desfecho pode variar na linha do tempo.
^b: Baseado no subconjunto de pacientes com > 3% envolvimento de BSA no Período Inicial.

Foram observadas melhoras nas principais medições de atividade de doença na primeira avaliação (Semana 4) após a administração inicial de Golimunabe (substância ativa) e foram mantidas até a Semana 24. Respostas semelhantes de ACR 20 na semana 14 foram observadas em pacientes com diferentes subtipos de AP, incluindo artrite poliarticular sem nódulos reumatoides, artrite periférica assimétrica, artrite na articulação interfalangeana distal e espondilite com artrite periférica. O número de pacientes com artrite mutilante foi pequeno demais para permitir uma avaliação significativa. As respostas observadas nos grupos tratados com Golimunabe (substância ativa) foram semelhantes em pacientes recebendo e não recebendo MTX concomitante.

Foram observadas melhoras nos parâmetros da atividade periférica característica da artrite psoriásica (por exemplo, número de articulações edemaciadas, número de articulações dolorosas, dactilite e entesite) nos pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa). De modo semelhante, os tratados com Golimunabe (substância ativa) também demonstraram melhora significativa na psoríase de pele e unhas, segundo a avaliação pelo Índice de Gravidade e Extensão da Psoríase (PASI), alteração percentual desde o período inicial no Índice de Gravidade da Psoríase nas Unhas (NAPSI) e melhora na Avaliação Global pelo Médico da unha (PGA).

O tratamento com Golimunabe (substância ativa) resultou em melhora significativa na função física segundo a avaliação do HAQ, assim como melhoras significativas na qualidade de vida relacionada à saúde, segundo a avaliação pelos escores resumidos de componentes físicos e mentais do SF-36. A produtividade autorrelatada teve uma melhora significativa e o tempo ausente do trabalho pelos cuidadores foi significativamente reduzido.

Espondilite anquilosante:

A segurança e eficácia de Golimunabe (substância ativa) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (GO-RAISE) em 356 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa (definida como um escore de Índice de Atividade de Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI) ? 4 e uma pontuação na escala visual analógica (VAS) para dor total nas costas de ? 4, em uma escala de 0 a 10 cm). Os pacientes recrutados nesse estudo tinham sintomas de doença ativa apesar de terapia atual ou prévia com AINE ou DMARD e não haviam recebido tratamento prévio com anti-TNF. Os pacientes com anquilose completa da coluna foram excluídos da participação do estudo. Golimunabe (substância ativa) foi administrado subcutaneamente em doses de 50 mg ou 100 mg a cada 4 semanas. Os pacientes foram randomizados aleatoriamente para receber placebo (n = 78), Golimunabe (substância ativa) 50 mg (n = 138) e Golimunabe (substância ativa) 100 mg (n = 140). O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes que conseguiram uma melhora de 20% nos critérios de resposta para Avaliação da Espondilite Anquilosante (ASAS 20) na Semana 14. Os dados de eficácia controlados por placebo foram coletados e analisados até a Semana 24.

Os principais resultados para a dose de 50 mg são mostrados na Tabela 5 a seguir. Em geral, não foi observada nenhuma diferença clinicamente significativa nas medidas de eficácia entre os esquemas de dosagem com 50 mg e 100 mg de Golimunabe (substância ativa).

Tabela 5: Principais resultados de eficácia do estudo GO-RAISE

	Placebo	Golimunabe (substância ativa) 50 mg*
N^a	78	138
Responsivos, % de pacientes
ASAS 20
Semana 14	22%	59%
Semana 24	23%	56%
ASAS 40
Semana 14	8%	50%
Semana 24	13%	49%
BASDAI 50
Semana 14	15%	46%
Semana 24	15%	51%
BASDAI 70
Semana 14	5%	29%
Semana 24	8%	30%
BASDAI 90
Semana 14	1%	10%
Semana 24	1%	15%
BASFI (0-10): alteração mediana desde o período inicial
Período Inicial, (mediana)	4,9	5,0
Semana 14	0,1	-1,4
Semana 24	0,4	-1,6

*: p < 0,001 para todas as comparações com exceção de BASDAI 90 na Semana 14, em que p = 0,017.
^a: N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis quanto a cada desfecho pode variar na linha do tempo.

Comparado com o placebo, o tratamento com Golimunabe (substância ativa) resultou em uma melhora significativa nos sinais e sintomas, conforme demonstrado pelos escores ASAS e BASDAI nas Semanas 14 e 24. Os pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) conseguiram uma melhora significativamente maior em todos os componentes de ASAS 20 em comparação ao placebo. Foram observadas melhoras nas principais medidas de atividade da doença na primeira avaliação (Semana 4) após a administração inicial de Golimunabe (substância ativa), mantidas até a Semana 24. Foi observada uma eficácia consistente em pacientes, independentemente do antígeno HLA-B27 ou níveis iniciais de PCR, segundo avaliação pelas respostas ASAS 20 na Semana 14. Uma porcentagem maior de pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) atingiu um nível baixo de atividade da doença (definido como um valor < 2 em uma escala de 0-10 cm em cada um dos quatro parâmetros de resposta ASAS 20) na semana 14 (23%) em comparação com os pacientes tratados com placebo (5%, p < 0,001), mantida até a Semana 24.

O tratamento com Golimunabe (substância ativa) resultou em melhoras significativas na função física, conforme avaliado pelas alterações desde o período inicial no Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI) nas Semanas 14 e 24. A melhora mediana em BASFI na Semana 14 foi de 1,4 no grupo que recebeu 50 mg de Golimunabe (substância ativa), em comparação com agravamento de 0,1 no grupo placebo (p < 0,001). A melhora na função física foi mantida até a Semana 24 nos pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa). A qualidade de vida relacionada à saúde, conforme medição pela pontuação do componente físico do SF-36, também teve uma melhora significativa nas Semanas 14 e 24.

Melhoras significativas também foram observadas no sono (segundo medição pelo Questionário de Avaliação do Sono de Jenkins) e produtividade autorrelatada.

Imunogenicidade:

Após a administração subcutânea em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante, anticorpos contra Golimunabe (substância ativa), quase todos neutralizantes in vitro, foram detectados em 5% dos pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) até a Semana 52. Taxas similares foram mostradas entre indicações reumatológicas. O tratamento concomitante com metotrexato resultou em uma proporção menor de pacientes com anticorpos contra Golimunabe (substância ativa) do que nos pacientes recebendo Golimunabe (substância ativa) sem metotrexato (aproximadamente 3% versus 8%, respectivamente).

Após a administração subcutânea em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica, anticorpos contra Golimunabe (substância ativa), todos neutralizantes in vitro, foram detectados em 4% dos pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) até a Semana 16.Após a administração subcutânea em pacientes com colite ulcerativa, anticorpos contra Golimunabe (substância ativa) foram detectados em 2,7% dos pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) até a Semana 54. Sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes positivos para anticorpos apresentaram anticorpos neutralizantes in vitro. O tratamento concomitante com imunomoduladores (azatioprina ou 6-mercaptopurina ou metotrexato) resultou em uma proporção menor de pacientes com anticorpos contra Golimunabe (substância ativa) do que os pacientes recebendo Golimunabe (substância ativa) sem imunomoduladores (1,3% versus 3,4%, respectivamente).

O pequeno número de pacientes positivos para anticorpos contra Golimunabe (substância ativa) limita a capacidade de se traçar conclusões definitivas a respeito da relação entre anticorpos contra golimumabe e eficácia clínica ou medidas de segurança.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados de testes foram considerados positivos para anticorpos contra Golimunabe (substância ativa) em um ensaio ELISA, e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de positividade para anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio da amostra, momento de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Golimunabe (substância ativa) com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganosa.

Espondiloartrite axial não radiográfica:

A segurança e eficácia de Golimunabe (substância ativa) 50 mg foram avaliadas em um estudo (GO AHEAD) multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado (até a Semana 16), avaliando o tratamento com Golimunabe (substância ativa) 50 mg administrado por via subcutânea a cada 4 semanas em 197 pacientes adultos com espondiloartrite axial não radiográfica ativa grave (definidos como aqueles pacientes que estavam de acordo com os critérios ASAS de classificação de espondiloartrite axial, mas não estavam de acordo com os critérios modificados de New York para espondilite anquilosante). Na Semana 16, os pacientes iniciaram um período aberto em que todos receberam Golimunabe (substância ativa) 50 mg administrado por via subcutânea a cada 4 semanas até a Semana 48.

Os pacientes incluídos neste estudo apresentavam doença ativa, definida como um BASDAI ? 4 cm e uma VAS para dor nas costas total de ? 4 cm, cada um em uma escala de 0 a 10 cm, e que apresentaram uma resposta inadequada ao tratamento com AINE ou eram intolerantes ao tratamento com AINE.

Os pacientes que apresentavam sacroileíte bilateral Grau 2 ou sacroileíte unilateral Grau 3 ou Grau 4 nas radiografias convencionais, foram excluídos do estudo. Os pacientes que receberam previamente bloqueadores TNF-alfa ou quaisquer agentes biológicos, também foram excluídos do estudo.

Os pacientes foram distribuídos randomicamente para placebo (n = 100) ou Golimunabe (substância ativa) 50 mg (n = 97). O desfecho primário foi a resposta ASAS 20 na Semana 16. Os principais desfechos secundários incluíram resposta ASAS 40 na Semana 16, resposta BASDAI 50 na Semana 16, remissão parcial ASAS na Semana 16, e mudança na pontuação MRI para articulações sacroilíacas no Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) do basal até a Semana 16.

As análises foram realizadas em ambas as populações Todos Tratados (TT, N = 197) e Sinais Objetivos de Inflamação (SOI, N = 158). A população SOI foi definida por PCR elevado acima do limite superior da normalidade e/ou evidências atuais de sacroileíte na ressonância magnética basal.

Redução dos sinais e sintomas:

O tratamento com Golimunabe (substância ativa) 50 mg resultou em melhora nos sinais e sintomas como demonstrada nos desfechos principais na Semana 16 (Tabela 6). Uma proporção significativamente maior dos pacientes atingiram ASAS 20, ASAS 40, ASAS 5/6 e BASDAI 50 no grupo Golimunabe (substância ativa) 50 mg, em comparação ao placebo (p < 0,0001). Além disso, uma proporção significativamente maior dos pacientes atingiram remissão parcial ASAS e ASDAS-C < 1,3 com Golimunabe (substância ativa) 50 mg em comparação ao placebo (p < 0,05). Melhora significativa em ASAS 20 foi observada desde a primeira avaliação (Semana 4, p < 0,0001) após a admnistração inicial de Golimunabe (substância ativa) 50 mg (Figura 1).

Figura 1: Porcentagem de indivíduos que atingiram ASAS 20 - Todos Tratados (TT)
Bula Simponi
Resultados significativos para esses mesmos desfechos também foram demonstrados na população SOI (Tabela 6). Melhoras semelhantes em todos os desfechos principais acima foram observadas na Semana de 16 a 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e estavam sendo tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 6: Porcentagem de pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica com respostas ASAS, BASDAI e ASDAS-C; pacientes randomizados e tratados

TT	Placebo (N=100)	Golimunabe (substância ativa) 50 mg (N=97)
ASAS 20 (% respondedores
Semana 16	40%	71%**
ASAS 40 (% respondedores)
Semana 16	23%	57%**
ASAS remissão parcial (%respondedores)
Semana 16	18%	33%*
ASAS 5/6a (%respondedores)
Semana 16	23%	54%**
BASDAI 50 (%respondedores)
Semana 16	30%	58%**
ASDAS-Cab < 1,3 (%respondedores)
Semana 16	13%	33%*
SOI	Placebo (N=80)	Golimunabe (substância ativa) 50 mg* (N=78)
ASAS 20 (% respondedores)
Semana 16	38%	77% **
ASAS 40 (% respondedores)
Semana 16	23%	60%**
ASAS remissão parcial (% respondedores)
Semana 16	19%	35%*
ASAS 5/6 a (% respondedores)
Semana 16	23%	63%**
BASDAI 50 (% respondedores)
Semana 16	29%	59%**
ASDAS-Cab < 1,3 (% respondedores)
Semana 16	16%	35%*

• p < 0,05 para comparação de Golimunabe (substância ativa) 50 mg versus placebo.
** p < 0,0001 para comparação de Golimunabe (substância ativa) 50 mg versus placebo.
^a Não controlado por erro de Tipo I.
^b Pontuação da atividade da doença espondilite anquilosante pela proteína C-reativa (TT Placebo, N = 90; TT Golimunabe (substância ativa) 50 mg, N = 88; SOI Placebo, N = 71; SOI Golimunabe (substância ativa) 50 mg, N = 71).

Resposta ASAS 20 (Anderson et al, 2001) foi definida como:

(1) Uma melhora de 20% do basal e uma melhora absoluta do basal de pelo menos 1 em uma escala de 0 a 10 cm em pelo menos 3 dos 4 seguintes domínios: avaliação global do paciente, avaliação da dor (dor nas costas total), pontuação BASFI, ou inflamação (média de 2 questões do BASDAI relativa à rigidez matinal);
(2) Ausência de deterioração em relação ao basal (deterioração definida como 20% de agravamento e agravamento absoluto de pelo menos 1 em uma escala de 0 a 10 cm) no potencial domínio restante.
ASAS 40: É definido como uma melhora ? 40% de 3 de 4 domínios, com uma melhora absoluta de, pelo menos, 2 em uma escala de 0 a 10 cm, e ausência de agravamento no domínio restante.
ASAS Remissão Parcial: Cada um dos 4 domínios de ASAS 20 tem uma pontuação inferior a 2 ASAS 5/6 que é definido como 20% ou mais de melhora em qualquer 5 dos 6 domínios de dor nas costas total (VAS), escore global do paciente (VAS), função (BASFI), rigidez matinal (média das 2 últimas questões de BASDAI), proteína C-reativa e medição de flexão lateral lombar;
BASDAI: auto-avaliação individual usando VAS (0 a 10 cm) com os critérios fadiga, dor na coluna, dor nas articulações, entesite, rigidez matinal qualitativa e rigidez matinal quantitativa.

Pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg alcançaram melhoras significativamente maiores em comparação ao placebo nas populações TT e SOI de Avaliação Global do Paciente, total de dor nas costas, inflamação, dor noturna nas costas, proteína C reativa, e ASDAS-PCR (Tabela 7). Melhoras semelhantes nestes desfechos foram observadas na Semana 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e foram tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 7: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: melhora nos sinais e sintomas; pacientes randomizados e tratados

^a Escala Visual Analógica (com 0 = “melhor” e 10 = “pior”). A diminuição/negativação da pontuação é indicativo de melhora.
^b N reflete a quantidade de pacientes no basal e dados na Semana 16.
^cMédia das 2 últimas questões das 6 questões BASDAI.
^dFaixa normal 0-0,9 mg/dL.
EP = Erro Padrão.
ASDAS-PCR: Índice da pontuação da atividade da doença espondilite anquilosante contendo PCR.

A entesite foi avaliada pelo índice de pontuação MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score). A melhora média estatisticamente significativa em relação ao basal pelo índice de pontuação MASES na Semana 16 foi demonstrada na população TT (Tabela 8). Respostas similares de MASES foram observadas na Semana 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 8: Estudo espondiloartrite axial não radiográfica: Pontuação Entesite: pacientes randomizados e tratados

^aN reflete a quantidade de pacientes no basal e dados na Semana 16.
MASES: Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score: Há 13 locais que estão sendo medidos.Todos os locais são classificados como 0 ou 1 (0-não doloroso, 1 doloroso). MASES é a soma de todas as pontuações dos locais (de 0 a 13).
EP = Erro Padrão.
NS = Não significativo.

Melhora na variação de movimento:

Variação de movimento e mobilidade da coluna vertebral foi avaliada por BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) e na expansão da parede torácica no início do estudo e na Semana 16.

Melhora média estatisticamente significativa em BASMI foi observada na Semana 16 no grupo Golimunabe (substância ativa) 50 mg, comparado ao grupo placebo. Melhora estatisticamente significativa na BASMI também foi observada na população SOI no grupo Golimunabe (substância ativa) 50 mg em comparação ao grupo placebo (Tabela 9). Melhoras similares de BASMI foram observadas na Semana 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 9: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: Análise da mobilidade da coluna: pacientes randomizados e tratados

^a N reflete a quantidade de pacientes no basal e dados na Semana 16.
Valores normais de mobilidade da coluna: expansão torácica: >6,5 cm em homen, >4,5 cm em mulheres,idade de 35-45 anos.
EP = Erro Padrão.
NS = Não significativo.

Inibição de inflamação em MRI:

As análises na pontuação MRI para as articulações sacroilíacas no SPARCC do basal até a Semana 16 foram realizadas em indivíduos com medições de ressonância magnética no início do estudo e na Semana 16. No grupo de indivíduos que completaram a Semana 16, uma diminuição significativamente maior do valor basal foi observada para os indivíduos que receberam Golimunabe (substância ativa) 50 mg em comparação àqueles que receberam placebo (p <0,0001). Resultados estatisticamente significativos também foram observados na população SOI (Tabela 10).

Tabela 10: Inibição da inflamação em articulações sacroiliacas medida por MRI Mudança média a partir do basal

TT	Placebo (N=87) ^a	Golimunabe (substância ativa) 50 mg (N=74)^a
SPARCC^b Pontuação MRI articulações sacroiliacas	-0,9	-5,3* c
SOI	Placebo (N=69) ^a	Golimunabe (substância ativa) 50 mg (N=61)^a
SPARCC Pontuação MRI articulações sacroiliacas	-1,2	-6,4* ^c

* p<0,0001 para Golimunabe (substância ativa) 50 mg em comparação ao placebo.
^a N reflete a quantidade de pacientes com dados do período basal e da Semana 16.
^b Spondyloarthritis Research Consortium of Canada.
^c Baseado no teste de Mann-Whitney.

Melhora na função física:

A função física foi avaliada através do BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) no início do estudo e na Semana 16. Pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg relataram melhoras estatisticamente significativas na função física em comparação ao placebo. Na população SOI, melhora na BASFI na Semana 16 também foi observada no grupo Golimunabe (substância ativa) 50 mg, em comparação ao grupo placebo (Tabela 11). Melhoras similares de BASFI foram observadas até a Semana 24, entre os pacientes que permaneceram no estudo e foram tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 11: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: Análise de melhora em BASFI; pacientes randomizados e tratados

^aN reflete a quantidade de pacientes com dados do período basal e da Semana 16.
EP = Erro Padrão.
Média de 10 questões BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). Uma pontuação decrescente/negativa é indicativa de melhora no BASFI.

Melhora na saúde relacionada à qualidade de vida:

A qualidade de vida relacionada à saúde foi medida pelo SF-36 (Short Form Health Survey 36) Sumário de Componentes Físico e Mental, ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life questionnaire), EQ-5D (EuroQoL 5 Dimensions questionnaire) Index Score, EQ-5D Health State Score e WPAI (Work Productivity and Impairment surveys) no início do estudo e na Semana 16 (Tabela 12).

Os pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal na pontuação do sumário do componente físico SF-36 (PCS) em comparação ao placebo na Semana 16 (Tabela 12).

Na pontuação SF-36 do sumário do componente mental (MCS), os pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16 (Tabela 12).

Em ASQoL, os pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16 (Tabela 12).

Na pontuação índice EQ-5D, os pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg apresentaram melhora média significativamente maior a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16.

Na pontuação EQ-5D Health State Score, os pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16 (Tabela 12).

Melhoras médias estatisticamente significativas também foram observadas na população SOI para todas as medidas de qualidade de vida relacionada à saúde acima (Tabela 12).

Produtividade no trabalho e na rotina do lar foi avaliada no início e na Semana 16, como relatado por pesquisas WPAI de medição de Percentual de Tempo de Trabalho Perdico devido à Saúde, Percentual de Incapacidade durante o Trabalho devido à Saúde, Percentual Total de Incapacidade devido à Saúde e Percentual de Incapacidade da Atividade devido à Saúde. Pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) 50 mg relataram reduções significativamente maiores na incapacidade total de trabalho e na incapacidade de atividade em comparação ao placebo. Na população SOI, reduções estatisticamente significativas também foram observadas na incapacidade durante o trabalho, incapacidade de trabalho total e na incapacidade de atividade (Tabela12).

Tabela 12: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: Análise da qualidade de vida relacionada à saúde: pacientes randomizados e tratados

^a N reflete a quantidade de pacientes como dados do período basal e da Semana 16.
^b Derivado a partir de modelo estatistico.
^cBaseado no teste de Mann-Whitney.
DP = Desvio Padrão.
EP = Erro Padrão.
NS = Não significativo.
ASQoL: Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire é um instrumento específico da doença usado para medir a QoL (Qualidade de Vida) na população de paciente cm Espondilite Anquilosante. É composto por 18 itens que requerem uma resposta sim ou não às questões relacionadas ao impacto da dor sobre o sono, humor, motivação, capacidade de lidar, atividades da vida diária, independência, relacionamentos e vida social.
EQ-5D: questionário EuroQoL-5D Health questionnaire compreendendo 5 dimensões: mobilidade, autocuidado, atividades usuais, dor/desconforto e ansiedade/depressão.
Índice EQ-5D: pontuação ponderada (5D + VAS).
WPAI: Índice de produtividade do trabalho e incapacidade: mede tempo perdido no trabalho, incapacidade do trabalho e incapacidade das atividades regulares devido à saúde total e sintomas. O WPAI é avaliado em relação à medidas de percepções gerais de saúde, papel físico, papel emocional, dor, gravidade dos sintomas, medidas globais de trabalho e interferência com a atividade regular.

O valor médio para as pontuações dos componentes físicos (PCS) e pontuações dos componentes mentais (MCS) do SF-36 é de 50 ± 10 cada para a população geral dos EUA. O intervalo é de 0 (pior) a 100 (melhor).

Solução injetável 50 mg / 4,0 mL

A eficácia e a segurança de Golimunabe (substância ativa) foram avaliadas em 1 estudo de administração intravenosa (IV) multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com18 anos de idade com AR (Artrite Reumatoide) moderada a gravemente ativa e diagnosticada segundo os critérios do “American College of Rheumatology” (ACR) há pelo menos 3 meses antes da triagem. Os pacientes apresentavam, pelo menos, 6 articulações edemaciadas e 6 articulações doloridas. Golimunabe (substância ativa) foi administrado através de uma infusão intravenosa na dose de 2 mg/kg com MTX nas Semanas 0 e 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas. Os desfechos clínicos incluíram resposta ACR, DAS28, HAQ e avaliações da qualidade de vida relacionada à saúde.

O estudo GO-FURTHER avaliou 592 pacientes com AR ativa, apesar do tratamento concomitante com MTX. Os pacientes foram randomizados para receber 2 mg/kg de Golimunabe (substância ativa) IV (N=395) ou placebo IV (solução salina) (N=197) nas Semanas 0 e 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas, em adição à sua dose de manutenção semanal de MTX. Todos os pacientes recebendo placebo IV + MTX receberam 2 mg/kg de Golimunabe (substância ativa) IV + MTX após a Semana 24, mas o estudo permaneceu duplo-cego até 52 semanas de tratamento. O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes alcançando resposta ACR 20 na Semana 14. Os principais desfechos secundários incluíram resposta DAS28 (usando a PCR) e variação do valor basal em HAQ-DI na Semana 14, assim como a resposta ACR 50 e a variação do valor basal de vdH-S na Semana 24. Outros desfechos pré-especificados incluíram melhora nos componentes de ACR, resposta ACR ao longo do tempo, melhora na função física e qualidade de vida relacionada à saúde, assim como avaliações de economia em saúde.

Redução dos Sinais e sintomas:

O tratamento com Golimunabe (substância ativa) IV em pacientes com AR ativa apesar do MTX resultou em melhora nos sinais e sintomas, conforme demonstrado pela porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 20 na Semana 14. Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX comparada ao grupo placebo IV + MTX alcançou uma resposta ACR 20 (p<0,001). No grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX, 58,5% dos pacientes alcançaram uma resposta ACR 20 em comparação a 24,9% no grupo placebo IV + MTX na Semana 14. A porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 20 na Semana 24 também foi significativamente maior para os pacientes recebendo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX em comparação com placebo IV + MTX (62,8% comparado com 31,5%, respectivamente) (Tabela 1).

A porcentagem de pacientes que alcançaram respostas ACR 50 e ACR 70 também foi maior no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX (Tabela 1). A porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 50 nos grupos Golimunabe (substância ativa) IV + MTX e placebo IV + MTX foi, respectivamente, 29,9% e 8,6% na Semana 14 (p<0,001) e 34,9% e 13,2%, respectivamente, na Semana 24 (p<0,001). A porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 70 nos grupos Golimunabe (substância ativa) IV + MTX e placebo IV + MTX foi, respectivamente, 12,4% e 3,0% na Semana 14 (p<0,001) e 17,5% e 4,1%, respectivamente, na Semana 24 (p<0,001).

As proporções de pacientes que alcançaram resposta ACR 20, 50 ou 70 foram mantidas após a Semana 24 até a Semana 52.

A porcentagem de pacientes que alcançaram resposta DAS28 (usando a PCR) foi significativamente maior para aqueles pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) IV + MTX em comparação com aqueles que receberam placebo IV + MTX na Semana 14 (81,3% comparado com 40,1%; p<0,001) e na Semana 24 (81,0% comparado com 44,7%; p<0,001). A porcentagem de pacientes que alcançaram remissão DAS28 < 2,6 (usando a PCR) foi significativamente maior para aqueles pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) IV + MTX em comparação com aqueles que receberam placebo IV + MTX na Semana 14 (15,4% comparado com 4,6%; p<0,001) e na Semana 24 (17,7% comparado com 5,1%; p<0,001). Entre os pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) IV + MTX que alcançaram remissão DAS28, 43% não apresentavam articulações ativas, 27% apresentavam uma articulação ativa, 23% apresentavam duas articulações ativas e 7% apresentavam três ou mais articulações ativas, em que uma articulação ativa era aquela que foi classificada como dolorida ou edemaciada ou ambas. As proporções de pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) IV que alcançaram resposta ou remissão DAS28 (usando a PCR) na Semana 24 foram mantidas até a Semana 52.

Bula Simponi

^aN reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar por intervalo de tempo.

Uma resposta ACR 20 (Felson et al, 1995) foi definida como:

> 20% de melhora na contagem de articulações edemaciadas (66 articulações) e de articulações doloridas (68 articulações); e
> 20 % de melhora em 3 das 5 avaliações seguintes:

Avaliação da dor pelo paciente em uma escala VAS de 0-10 cm (“sem dor” até a “pior dor possível”).
Avaliação global da atividade da doença pelo paciente em uma escala VAS de 0-10 cm (“muito bem” a “muito ruim”).
Avaliação global da atividade da doença pelo médico em uma escala VAS de 0-10 cm (“sem artrite ativa” até “artrite extremamente ativa”).
Avaliação da função física pelo paciente mensurada pelo HAQ em uma escala de 0 a 3 (“sem qualquer dificuldade” até “incapaz de fazer”).
PCR.

Uma resposta ACR 50 ou ACR 70 foi definida como melhora > 50% ou > 70% nos ítens 1 e 2 das avaliações acima.

DAS28 (usando PCR) foi calculada usando a contagem de 28 articulações para edema (edema 28) e dor/sensibilidade (sensibilidade 28), avaliação global da atividade da doença pelo paciente (GH) usando a fórmula a seguir, combinada com a PCR ou VHS: DAS28 = 0,56 [sqrt(dolorida 28)] + 0,28 [sqrt(edemaciada 28)] + 0,36 [Ln (PCR+1)] [ou 0,70Ln(VHS)] + 0,014 (GH) + 0,96 (van der Linden, 2004; van Riel, 2000). A resposta DAS28 em uma visita foi baseada na pontuação DAS28 atual, assim como na melhora na pontuação DAS28 em relação ao valor basal.

Os pacientes foram classificados como:

Melhora em DAS28 do valor basal

Bula Simponi

Respondedores DAS28 incluem pacientes com resposta moderada ou boa.

Remitentes DAS28 incluem pacientes com um valor de DAS28 < 2,6 em uma visita.

O tratamento com Golimunabe (substância ativa) IV + MTX também resultou em melhora significativamente maior para cada componente de ACR em comparação com o tratamento com placebo IV + MTX (Tabela 2). A contagem de articulações edemaciadas para os grupos Golimunabe (substância ativa) IV + MTX e placebo IV + MTX melhorou em 68% e 25%, respectivamente, na Semana 14, e 75% e 27%, respectivamente, na Semana 24. A melhora na contagem de articulações doloridas foi de 62% comparada com 13% na Semana 14 e 64% comparada com 14% na Semana 24, para o grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX e placebo IV + MTX, respectivamente. As avaliações do paciente e do médico e a pontuação de HAQ também apresentaram melhora significativa para Golimunabe (substância ativa) IV + MTX em comparação com o placebo IV + MTX nas Semanas 14 e 24. Para Golimunabe (substância ativa) IV + MTX houve uma melhora de 78% na PCR comparada com 29% de melhora para placebo IV + MTX na Semana 14, e 77% comparada com 21% na Semana 24. A melhora observada na Semana 24 em todos os componentes de ACR foi mantida em cada visita até a Semana 52.

Bula Simponi

^aN reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar por intervalo de tempo.
^b Estes resultados não são relatados pois todos os pacientes receberam Golimunabe (substância ativa) IV + MTX após a Semana 24 devido ao desenho do estudo.
Número de articulações edemaciadas: o número de articulações edemaciadas (0-66) foi contado.
Número de articulações doloridas: o número de articulações doloridas (0-68) foi contado.
Avaliação da dor pelo paciente: foi solicitado aos pacientes que avaliassem a dor média durante a semana anterior em uma VAS. A escala variou de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível) cm.
Avaliação global da atividade da doença pelo paciente: os pacientes avaliaram a atividade da doença em uma VAS de avaliação global da atividade da doença. A escala variou de 0 (muito bem) a 10 (muito ruim) cm.
Avaliação global da atividade da doença pelo médico: os médicos avaliaram a atividade da doença em uma VAS de avaliação global da atividade da doença. A escala variou de 0 (sem atividade da artrite) a 10 (artrite extremamente ativa) cm.
HAQ: Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde avalia o grau de dificuldade em 8 áreas funcionais (vestir-se, levantar-se, comer, andar, higiene, alcançar, pegar e atividades da vida diária). A melhora nas pontuações de HAQ (intervalo de 0-3) foi calculada de forma que valores positivos indicassem melhora (isto é, menos incapacidade) e valores negativos indicassem piora.
PCR: (Intervalo normal de 0,0-0,60 mg/dL).

Resposta Radiográfica:

No estudo GO-FURTHER em AR, o dano estrutural da articulação (erosão e estreitamento do espaço articular – JSN) foi avaliado radiograficamente e expresso como uma mudança na pontuação de Sharp modificada por van der Heijde (vdH-S), na Semana 24, em relação ao valor basal. O grupo de tratamento com Golimunabe (substância ativa) IV + MTX inibiu significativamente a progressão do dano estrutural em comparação ao grupo placebo IV + MTX, de acordo com a avaliação da pontuação total de vdH-S, conforme apresentado na Tabela 3. A inibição da progressão radiográfica continuou a ser observada na Semana 52 nos pacientes recebendo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX.

Tabela 3: Alteração radiográfica nas Semanas 24 e 52 em relação ao valor basal

	Placebo IV + MTX (N=197)a	Golimunabe (substância ativa) IV + MTX (N=395)a
	Média (DP)	Média (DP)
Pontuação Total de vdH-S
Valor basal	50,3 (± 59,8)	47,6 (± 54,6)
Variação do valor basal na Semana 24	1,1 (± 3,2)	0,03 (± 1,9)*
Variação do valor basal na Semana 52	1,2 (± 4,0)b	0,13 (± 3,1)
Pontuação de Erosão
Valor basal	25,6 (± 32,3)	23,9 (± 29,0)
Variação do valor basal na Semana 24	0,5 (± 2,1)	-0,1 (± 1,1)*
Variação do valor basal na Semana 52	0,4 (± 2,4)b	-0,2 (± 1,8)
Pontuação de JSN
Valor basal	24,6 (± 29,5)	23,7 (± 28,3)
Variação do valor basal na Semana 24	0,6 (± 1,7)	0,1 (± 1,3)*
Variação do valor basal na Semana 52	0,8 (± 2,2)b	0,3 (± 2,0)

^a N reflete os pacientes randomizados.
^b Estes resultados são baseados em pacientes que receberam Golimunabe (substância ativa) IV+ MTX por pelo menos 6 meses.
^c JSN = estreitamento do espaço articular
* p?0,002.

Na Semana 24, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX (71%) não apresentou progressão do dano estrutural (variação na pontuação total de vdH-S 0), em comparação com 57% dos pacientes no grupo placebo IV + MTX (Tabela 4).

Bula Simponi

^aEstes resultados são baseados nos pacientes que receberam Golimunabe (substância ativa) IV + MTX por pelo menos seis meses. Os valores são número (%).

Melhora na Função Física e Qualidade de Vida Relacionada à Saúde:

No estudo GO-FURTHER, a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde foram avaliadas usando o índice de incapacidade do HAQ, a pesquisa de saúde SF-36 e a escala de Avaliação Funcional de Tratamento de Doença Crônica – Fadiga (FACIT-F). Os pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) IV + MTX mostraram melhoras medianas significativamente maiores no HAQ em comparação ao placebo IV + MTX na Semana 14 (mediana 0,50 versus 0,12; p<0,001) e na Semana 24 (mediana 0,50 versus 0,12; p<0,001). A melhora média (± DP) no HAQ em relação ao valor basal até a Semana 14 foi 0,50 0,58 para o grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX e 0,19 ± 0,56 para o grupo placebo IV + MTX. A melhora média do valor basal até a Semana 24 foi 0,53 0,64 para o grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX e 0,20 ± 0,55 para o grupo placebo (Tabela 5). A melhora média no HAQ foi mantida até a Semana 52. A proporção de pacientes que alcançou uma melhora clinicamente significativa ? 0,25 do HAQ do valor basal até a Semana 14 foi maior no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX (68% comparado com 43%; p<0,001). Esta resposta foi mantida na Semana 24 (67% no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX versus 45% no grupo placebo IV + MTX; p<0,001) e até a Semana 52.

Tabela 5: Melhora na função física medida pelo HAQ

	Placebo IV + MTX (N=197)a	Golimunabe (substância ativa) IV + MTX* (N=395)a
Pontuação basal do HAQ
Média ± DP	1,57 ± 0,62	1,56 ± 0,67
Mediana	1,63	1,63
Melhora no HAQ
Semana 14
Média ± DP	0,19 ± 0,56	0,50 ± 0,58
Mediana	0,12	0,50
Semana 24
Média ± DP	0,20 ± 0,55	0,53 ± 0,64
Mediana	0,12	0,50
Semana 52
Média ± DP	N/A^b	0,51 ± 0,65
Mediana	N/A^b	0,38

* p<0,001 para todas as comparações; os calculos do valor de p são baseados nas comparações dos valores medianos.
^a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar por intervalo de tempo.
As melhoras nas pontuações do HAQ (intervalo de 0-3) foram calculadas de forma que os valores positivos indicassem melhora (isto é, menos incapacidade) e os valores negativos indicassem piora.
^b Estes resultados não são relatados pois todos os pacientes receberam Golimunabe (substância ativa) IV + MTX após a Semana 24 devido ao desenho do estudo.

No estudo GO-FURTHER, as variações medianas em relação ao valor basal em ambas as pontuações do componente físico resumido e do componente mental resumido de SF-36 foram significativamente maiores com Golimunabe (substância ativa) IV + MTX comparadas com os pacientes tratados com placebo IV + MTX nas Semanas 12, 16 e 24 (p<0,001 para cada componente em todos os intervalos de tempo). As melhoras nas pontuações do componente físico e do componente mental do SF-36 foram mantidas até a Semana 52.

Golimunabe (substância ativa) IV + MTX mostrou melhora mediana significativamente maior em relação ao valor basal na pontuação do componente físico resumido (PCS) do SF-36 em comparação ao placebo IV + MTX na Semana 12 (5,6 versus 2,6; p<0,001), Semana 16 (7,1 versus 1,9; p<0,001) e Semana 24 (7,4 versus 3,3; p<0,001). Na linha de base, as pontuações médias do PCS do SF-36 de 30,8 > 6,8 no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX e 30,9 > 7,3 no grupo placebo IV + MTX foram menores que o considerado normal de 50 > 10, medido na população dos Estados Unidos. A melhora média em relação ao valor basal na pontuação do PCS do SF-36 na Semana 12 foi maior no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX (5,9 > 7,7 versus 3,2 > 7,4, respectivamente). A melhora média na pontuação do PCS do SF-36 foi mantida até as Semanas 16, 24 e 52.

Golimunabe (substância ativa) IV + MTX mostrou melhora mediana significativamente maior na pontuação do componente mental resumido (MCS) do SF-36 em relação ao valor basal, em comparação com o placebo IV + MTX na Semana 12 (4,3 versus 0,6; p<0,001), Semana 16 (6,4 versus 1,9; p<0,001) e Semana 24 (6,4 versus 1,1; p<0,001). A variação média em relação ao valor basal na pontuação do MCS do SF-36 na Semana 12 foi maior no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX (4,9 > 10,3 versus 1,5 > 9,9, respectivamente). A melhora média na pontuaçào do MCS do SF-36 foi mantida até as Semanas 16, 24 e 52.

Além disso, as oito escalas do SF-36 que abrangem as pontuações do PCS e MCS mostraram melhoras medianas maiores nas Semanas 12, 16 e 24 para o grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX (p<0,001 para todas as semanas e todas as escalas). Em comparação com a Semana 24, as melhoras em cada uma das oito escalas do SF-36 foram mantidas na Semana 52.

Os pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) IV + MTX apresentaram melhora mediana clinicamente significativa de fadiga, mensurada pela FACIT-F. A variação mediana em relação ao valor basal na pontuação da FACIT-F foi significativamente maior no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX na Semana 16 (7,0 versus 2,0; p<0,001) e na Semana 24 (8,0 versus 2,0; p< 0,001). As melhoras na FACIT-F observadas na Semana 24 foram mantidas na Semana 52. A variação mediana nas pontuações da FACIT-F em relação ao valor basal até as Semanas 16 e 24 foi > 4 pontos no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX, indicando melhora clinicamente significativa da fadiga.

A variação média nas pontuações da FACIT-F em relação ao valor basal foi maior no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX na Semana 16 (7,54 ± 10,546 versus 2,16 ± 9,700, respectivamente). A melhora média na pontuação da FACIT-F foi mantida até a Semana 24 no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX quando comparada ao placebo (7,96 ± 10,793 versus 2,54 ± 10,219, respectivamente; p<0,001). Além disso, a proporção de pacientes que alcançaram melhora clinicamente significativa (> 4 pontos) para a FACIT-F na Semana 24 foi mantida na Semana 52.

Economia da Saúde:

Os dados da economia da saúde na utilização dos recursos de assistência médica, tempo de trabalho perdido pelos pacientes e cuidadores, empregabilidade e produtividade do paciente no trabalho, escola ou em casa, foram coletados através de questionários na linha de base e, posteriormente, a cada 8 semanas. Os pacientes deveriam indicar quanto sua doença afetou a sua produtividade nas 4 semanas anteriores usando uma escala VAS de 0 a 10 cm (“não afetou de modo algum” até “afetou muito”). Apenas aquelas avaliações em que foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre Golimunabe (substância ativa) IV + MTX e placebo IV + MTX são apresentadas a seguir.

A variação mediana na escala VAS do estado de saúde (EQ VAS) em relação ao valor basal foi significativamente maior no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX nas Semanas 16 e 24. Na Semana 24, a melhora mediana na escala EQ VAS em relação ao valor basal foi 20,00 no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX comparada a 6,00 no grupo placebo IV + MTX (p<0,001) e excedeu o limiar de alteração clinicamente significativa definido como ½ desvio padrão do valor basal (24,86/2 = 12,5).

A redução mediana no impacto auto-relatado da doença na produtividade foi significativamente maior no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX na Semana 24 (-2,9 versus -0,5; p<0,001). A redução média ± DP do impacto auto-relatado da doença na produtividade no grupo Golimunabe (substância ativa) IV + MTX e no grupo placebo IV + MTX foi -2,78 ± 2,92 versus -1,03 ± 2,96, respectivamente (p<0,001) na Semana 24.

Imunogenicidade:

Após a administração IV de Golimunabe (substância ativa) em combinação com MTX em pacientes com AR, foram detectados anticorpos para golimumabe em 4,2% (39/922) dos pacientes tratados com golimumabe por aproximadamente 1 ano. Todos os pacientes que foram positivos para anticorpos para golimumabe apresentavam anticorpos neutralizantes “in vitro”.

O pequeno número de pacientes positivos para anticorpos para Golimunabe (substância ativa) limita a capacidade de tirar conclusões definitivas referentes à relação entre os anticorpos para golimumabe e as medições de eficácia clínica ou segurança.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes para os quais os resultados dos testes foram considerados positivos para anticorpos para Golimunabe (substância ativa) em um teste por ELISA, e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a incidência observada da positividade de anticorpo em um teste pode ser influenciada por inúmeros fatores, incluindo manuseio da amostra, tempo da coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, comparação da incidência de anticorpos para Golimunabe (substância ativa) com a incidência de anticorpos para outros produtos pode levar a erros.

Características Farmacológicas

Solução Injetável 50 mg / 0,5 mL

O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1kappa produzido por uma linhagem celular de hibridoma murino com tecnologia de DNA recombinante.

Mecanismo de ação:

O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano que forma complexos de alta afinidade e estabilidade com formas bioativas solúveis e transmembranais do fator de necrose tumoral humano (TNF), que impede a ligação do TNF com seus receptores. Nenhuma ligação a outros ligantes da superfamília TNF foi observada; em particular, o golimumabe não se liga à linfotoxina humana nem a neutraliza. O TNF-alfa é sintetizado principalmente por monócitos ativados, macrófagos e células T como uma proteína transmembrana que se autoassocia para formar um homotrímero bioativo e é rapidamente liberado da superfície celular por proteólise. A ligação do TNF aos receptores p55 ou p75 de TNF leva ao agrupamento dos domínios citoplasmáticos do receptor e inicia a sinalização. O TNF foi identificado como uma citocina sentinela chave que é produzida em resposta a vários estímulos e, subsequentemente, promove a resposta inflamatória através da ativação das vias de apoptose dependentes de caspases e dos fatores de transcrição fator nuclear (NF)-kappaB e proteína ativadora-1 (AP-1). O TNF também modula a resposta imunológica através de seu papel na organização de células imunológicas em centros germinativos.

Uma expressão elevada de TNF foi associada a doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, e espondiloartrites, como artrite psoriásica e espondilite anquilosante, e é um importante mediador da inflamação articular e do dano estrutural, que são característicos dessas doenças.

Propriedades farmacodinâmicas:

Pré-clínicas:

A ligação do golimumabe ao TNF humano neutralizou a expressão das moléculas de adesão de superfície celular induzidas por TNF, em especial das células endoteliais humanas, tais como: E-selectina, molécula de adesão das células vasculares (VCAM)-1 e molécula de adesão intracelular (ICAM)-1. A secreção de interleucina (IL)-6, IL-8 e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) induzida pelo TNF a partir das células endoteliais humanas também foi inibida pelo golimumabe. De forma semelhante outros anticorpos IgG1 humanos, o golimumabe é capaz de se ligar a receptores Fc e ativar o complemento. Entretanto, nenhuma lise celular mediada pelo golimumabe foi observada com monócitos humanos estimulados por lipopolissacarídeos (LPS) com a adição de células do complemento ou efetoras. Além disso, não foi detectada nenhuma apoptose induzida pelo golimumabe em células mononucleares do sangue humano periférico estimuladas por LPS. O efeito de golimumabe in vivo foi testado em um modelo de artrite experimental de camundongo transgênico para TNF humano. O tratamento com golimumabe produziu um retardo estatisticamente significativo no início de sintomas clínicos comparado aos camundongos não tratados, assim como uma redução significativa na doença articular.

Clínicos:

Biomarcadores na artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondilite axial não radiográfica

Em estudos clínicos de Fase 3 com administração subcutânea, marcadores de inflamação e metabolismo ósseo e cartilaginoso foram avaliados nos soros de pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante antes e após o início do tratamento com Golimunabe (substância ativa). No estudo GO-AHEAD, apenas os níveis de PCR foram avaliados. São relatados a seguir apenas aqueles marcadores onde foram observadas diferenças significativas (valores de p< 0,05) no grupo de pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) combinado (50 mg e 100 mg com ou sem metotrexato) comparado com pacientes tratados com placebo/placebo + metotrexato. A relação entre os dados relatados dos biomarcadores e os mecanismos pelos quais golimumabe exerce seus efeitos clínicos não foi estabelecida.

Artrite reumatoide

Na primeira avaliação (Semana 4) após a primeira administração de Golimunabe (substância ativa), Golimunabe (substância ativa) foi eficaz em modular marcadores selecionados de inflamação e metabolismo ósseo em pacientes com artrite reumatoide ativa. Em pacientes com artrite reumatoide (artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato, pacientes previamente tratados com outras terapias anti-TNF-alfa e pacientes sem tratamento prévio com metotrexato), o tratamento com Golimunabe (substância ativa) metotrexato resultou em reduções significativas nos níveis de marcadores inflamatórios selecionados (tais como IL-6, TNF-alfa, MMP-3, ICAM-1 e VEGF) já na Semana 4 comparado ao grupo tratado com placebo/placebo + metotrexato, e essas alterações geralmente se mantiveram nas Semanas 14/24. Nos grupos de tratamento com Golimunabe (substância ativa)/Golimunabe (substância ativa) + metotrexato, também foram observadas melhoras nos níveis de PCR (proteína-C reativa) em relação aos grupos de tratamento com placebo/placebo + metotrexato.

O tratamento com Golimunabe (substância ativa)/Golimunabe (substância ativa) + metorexato também resultou em diminuições significativas nos níveis de Fator Reumatoide (FR) nas Semanas 14/24 comparado com o tratamento com placebo/placebo + metotrexato. Em pacientes com artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato, o tratamento com Golimunabe (substância ativa) + metotrexato resultou em alterações significativas nos níveis de marcadores selecionados de metabolismo ósseo (aumento nos níveis de osteocalcina e PINP e diminuições nos níveis de DPD) na Semana 4 em comparação com placebo + metotrexato. Essas alterações em biomarcadores são consistentes com uma melhora nos processos da doença, com redução da inflamação, aumento do crescimento ósseo e diminuição da reabsorção óssea.

Artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica

Nos estudos de Fase 3 de artrite psoriásica e espondilite anquilosante, na primeira avaliação (Semana 4) após a primeira administração de Golimunabe (substância ativa), ocorreram reduções significativas em marcadores selecionados de inflamação [IL-6, MMP-3, ICAM-1, VEGF, IL-8 (artrite psoriásica), TNF-alfa (espondilite anquilosante)], e alterações significativas em marcadores selecionados de metabolismo ósseo (aumentos em osteocalcina e PINP e diminuições nos níveis de DPD) em comparação com o placebo. A redução nos níveis de IL-6, VEGF, IL-8 e ICAM-1 se mantiveram na Semana 24 em pacientes tratados com Golimunabe (substância ativa) com artrite psoriásica e espondilite anquilosante, e isso não ocorreu com o TNF-alfa. Nos estudos de artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica, nos grupos de tratamento com Golimunabe (substância ativa), também foi observada melhora nos níveis de PCR em relação ao grupo de tratamento com placebo. Essas alterações em biomarcadores são consistentes com uma melhora nos processos de doença, com redução da inflamação, aumento do crescimento ósseo e diminuição da reabsorção óssea.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção:

Após a administração subcutânea de Golimunabe (substância ativa) em indivíduos sadios ou pacientes com artrite reumatoide, o tempo para alcançar concentrações séricas máximas (T_máx) variou de 2 a 6 dias.

Uma injeção subcutânea de 50 mg de Golimunabe (substância ativa) em indivíduos sadios produziu uma concentração sérica máxima média ± desvio padrão (C_máx) de 3,1 ± 1,4 mcg/mL. Tanto a C_máx quanto a área sob a curva da concentração-tempo (AUC) aumentou proporcionalmente com doses na faixa de 50 a 400 mg após uma única administração subcutânea.

Após uma única injeção subcutânea de 100 mg em indivíduos sadios, a absorção de Golimunabe (substância ativa) foi similar no antebraço, abdômen, e coxa, com uma biodisponibilidade média absoluta de 51%. Como Golimunabe (substância ativa) exibiu, aproximadamente, uma farmacocinética proporcional à dose após administração subcutânea, espera-se que a biodisponibilidade absoluta de uma dose de 50 mg ou 200 mg de Golimunabe (substância ativa) seja semelhante à da dose de 100 mg.

Após uma administração intravenosa única de 2 mg/kg de Golimunabe (substância ativa), foi observada uma C_máx média de 44,4 ± 11,3 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide.

Distribuição:

Após uma administração intravenosa única, o volume de distribuição médio foi estimado em 115 ± 19 mL/kg em indivíduos sadios, e 151 ± 61 mL/kg em pacientes com artrite reumatoide. O volume de distribuição para Golimunabe (substância ativa) indica que Golimunabe (substância ativa) é distribuído principalmente no sistema circulatório com distribuição extravascular limitada.

Metabolismo:

A exata via metabólica de Golimunabe (substância ativa) é desconhecida.

Eliminação:

Após uma única administração intravenosa, estima-se que a depuração sistêmica de Golimunabe (substância ativa) seja de 6,9 ± 2,0 mL/dia/kg em indivíduos sadios e 7,6 ± 2,0 mL/dia/kg em pacientes com artrite reumatoide.

A meia-vida terminal foi consistente entre as vias de administração subcutânea e intravenosa de Golimunabe (substância ativa). A meia-vida terminal foi estimada como sendo de 12 ± 3 dias em indivíduos sadios e foi observada uma meia-vida semelhante em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante ou colite ulcerativa.

Após um tratamento de 6 meses com Golimunabe (substância ativa) pela via de administração subcutânea em pacientes com artrite reumatoide, o uso concomitante de metotrexato reduziu a depuração aparente de Golimunabe (substância ativa) em 36%; entretanto, após administração intravenosa, não foi observado efeito apreciável de metotrexato sobre a depuração de Golimunabe (substância ativa). A análise de farmacocinética da população indicou que o uso concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, corticosteroides orais ou sulfassalazina não influenciou a depuração aparente de Golimunabe (substância ativa) após administração subcutânea.

A análise de farmacocinética da população mostrou que, após a administração subcutânea de Golimunabe (substância ativa), os pacientes com maiores níveis de proteína-C reativa tendiam a apresentar uma depuração aparente maior de Golimunabe (substância ativa). Pacientes com maiores níveis de proteína-C reativa eram mais propensos a terem menores concentrações séricas de vale de Golimunabe (substância ativa) após a sua administração por via subcutânea. Por outro lado, o nível de proteína-C reativa não demonstrou qualquer efeito sobre a depuração de Golimunabe (substância ativa) após administrações intravenosas de 2 mg/mL de Golimunabe (substância ativa) na Semana 0, Semana 4 e a cada 8 semanas, consecutivamente.

Pacientes que desenvolveram anticorpos contra Golimunabe (substância ativa) após administração subcutânea ou intravenosa geralmente apresentaram baixas concentrações séricas de Golimunabe (substância ativa) no estado de equilíbrio.

Linearidade de dose:

Após administração intravenosa única em pacientes com artrite reumatoide, Golimunabe (substância ativa) exibiu farmacocinética aproximadamente proporcional à dose ao longo de um intervalo de dose de 0,1 a 10,0 mg/kg. Após uma dose subcutânea única em pacientes saudáveis, também foi observada farmacocinética proporcional à dose em um intervalo de dose de 50 mg a 400 mg.

Dose única versus doses múltiplas:

Os perfis de concentrações séricas-tempo de Golimunabe (substância ativa) foram geralmente previsíveis após administrações únicas ou múltiplas por via subcutâneas ou intravenosas.

Quando 50 mg de Golimunabe (substância ativa) foi administrado por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante a cada 4 semanas, as concentrações séricas alcançaram o estado de equilíbrio na Semana 12.

Com o uso concomitante de metotrexato, o tratamento com 50 mg de Golimunabe (substância ativa) a cada 4 semanas resultou em uma concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 0,4 ± 0,3 mcg/mL em pacientes virgens de tratamento com artrite reumatoide ativa, aproximadamente 0,6 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato, aproximadamente 0,5 ± 0,5 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide ativa previamente tratados com biológicos anti-TNF, aproximadamente 0,5 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com artrite psoriásica ativa e aproximadamente 0,8 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com espondilite anquilosante.

Pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante que não receberam metotrexato concomitante apresentaram concentrações séricas 30% menores de Golimunabe (substância ativa) do que aqueles que receberam Golimunabe (substância ativa) com metotrexato.

Quando 2 mg/kg de Golimunabe (substância ativa) foram administrados por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide na Semana 0, Semana 4 e a cada 8 semanas consecutivamente, as concentrações séricas alcançaram o estado de equilíbrio na Semana 12. Em pacientes usando metotrexato concomitante, o tratamento com 2 mg/kg de Golimunabe (substância ativa) por via intravenosa a cada 8 semanas resultou em concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 0,4 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato.

A média do estado de equilíbrio das concentrações séricas de golimumabe em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica foram semelhantes à observada em pacientes com espondilite anquilosante após a administração subcutânea de 50 mg de golimumabe a cada 4 semanas.

Após doses de indução de 200 mg e 100 mg de Golimunabe (substância ativa) por via subcutânea na Semana 0 e Semana 2, respectivamente, e doses de manutenção de 100 mg de Golimunabe (substância ativa) por via subcutânea a cada 4 semanas consecutivamente em pacientes com colite ulcerativa, as concentrações séricas de golimumabe alcançaram o estado de equilíbrio em aproximadamente 14 semanas após o início da terapia. O tratamento com 100 mg de Golimunabe (substância ativa) por via subcutânea a cada 4 semanas durante a manutenção resultou em uma concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 1,8 ± 1,1 mcg/mL. O uso concomitante de imunomoduladores não teve qualquer efeito aparente sobre os níveis de golimumabe no estado de equilíbrio quando 100 mg de Golimunabe (substância ativa) foram administrados por via subcutânea a cada 4 semanas em pacientes com colite ulcerativa.

Efeito do peso sobre a farmacocinética:

As análises de farmacocinética da população mostraram que há uma tendência em relação a uma maior depuração aparente de Golimunabe (substância ativa) com o aumento do peso. Como resultado, pacientes com peso maior tendem a apresentar menores concentrações séricas no estado de equilíbrio de Golimunabe (substância ativa) após administração subcutânea de uma dose de 50 mg ou 100 mg; entretanto, entre as populações de artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, um benefício de tratamento com 50 mg de Golimunabe (substância ativa) foi avaliado para todos os subgrupos por quartis de peso sem diferenças significativas na eficácia clínica entre esses subgrupos.

Tratamento com o regime de dose recomendado de Golimunabe (substância ativa) em pacientes com colite ulcerativa não resultou em diferenças significativas na eficácia clínica entre os diferentes subgrupos de peso. Portanto, não há necessidade de ajustar a dose de Golimunabe (substância ativa) com base no peso do paciente.

Após a administração intravenosa, pacientes com maior peso corporal tendiam a apresentar concentrações plasmáticas maiores do que em pacientes com pesos corporais menores quando golimumabe foi administrado com base em mg/kg (peso corporal). Entretanto, com base na análise de farmacocinética da população, não houve diferenças clinicamente relevantes sobre a exposição de golimumabe após a administração por via intravenosa de 2 mg/kg de golimumabe em pacientes ao longo de um intervalo de diferentes pesos corporais.

Populações especiais:

Gênero:

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao gênero com Golimunabe (substância ativa) após a correção para os pesos corporais dos pacientes.

Idosos (> 65 anos):

Os parâmetros farmacocinéticos de Golimunabe (substância ativa)não foram influenciados pela idade em pacientes adultos. Pacientes com idade ? 65 anos apresentaram depuração aparente de Golimunabe (substância ativa) semelhante à de pacientes com idade < 65 anos.

Etnia:

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas à etnia entre pacientes caucasianos e asiáticos.

Insuficiência renal ou hepática:

Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com função renal ou hepática comprometidas.

Doses mensais:

Os 5 estudos de Fase 3 de administração por via subcutânea avaliaram a segurança e a eficácia de Golimunabe (substância ativa) no esquema de dose a cada 4 semanas, entretanto, uma janela de 3 a 7 dias foi prospectivamente permitida. Os pacientes deveriam receber um total de 13 doses ao longo de 1 ano quando Golimunabe (substância ativa) é administrado a cada 4 semanas ao invés de 12 doses quando administradas mensalmente. Isso resulta em uma dose mensal calculada de 54 mg versus 50 mg, respectivamente, e equivale a uma diferença aproximada de 8% na exposição de golimumabe.

Solução injetável 50 mg / 4,0 mL

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano que forma complexos de alta afinidade e estabilidade, com ambas as formas bioativas solúveis e transmembranas do fator de necrose tumoral humano (TNF), que impede a ligação do TNF a seus receptores. Não foi observada ligação a outros ligantes da superfamília de TNF; em particular, o golimumabe não se liga nem neutraliza linfotoxina humana. O TNF-alfa é sintetizado, principalmente, por monócitos ativados, macrófagos e células-T como uma proteína transmembrana que se autoassocia para formar o homotrímero bioativo e é rapidamente liberado da superfície celular por proteólise. A ligação do TNF a outros receptores p55 ou p75 de TNF leva ao agrupamento dos domínios citoplasmáticos do receptor e inicia a sinalização. O TNF foi identificado como uma citocina sentinela chave que é produzida em resposta a vários estímulos e, subsequentemente, promove a resposta inflamatória através da rota de apoptose dependente de caspase e dos fatores de transcrição fator nuclear (NF)-kappaB e proteína de ativação-1 (AP-1). O TNF também modula a resposta imunológica através do seu papel na organização das células imunológicas nos centros germinativos.

Uma expressão elevada de TNF foi associada a doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide (AR) e espondiloartrites, como artrite psoriásica (AP) e espondilite anquilosante (EA), e é um importante mediador da inflamação articular e do dano estrutural, que são característicos dessas doenças.

Efeitos farmacodinâmicos pré-clínicos:

A ligação do TNF humano pelo golimumabe demonstrou neutralizar a expressão na superfície celular induzida por TNF das moléculas de adesão seletina-E, molécula de adesão celular vascular (VCAM)-1 e molécula de adesão intercelular (ICAM)-1 pelas células endoteliais humanas. A secreção induzida por TNF de interleucina (IL)-6, IL-8 e fator estimulante de colônia de granulócito e macrófago (GM-CSF) por células endoteliais humanas também foi inibida pelo golimumabe. De forma semelhante a outros anticorpos humanos IgG1, o golimumabe é capaz de se ligar a receptores Fc e ativar o complemento. Entretanto, não foi observada lise celular mediada por golimumabe com monócitos humanos estimulados por lipopolissacarídeo (LPS) pela adição de complemento e células efetoras. Adicionalmente, não foi detectada apoptose induzida por golimumabe com células mononucleares humanas do sangue periférico estimuladas por LPS. O efeito de golimumabe “in vivo” foi testado em um modelo humano de TNF de camundongo transgênico de artrite experimental. O tratamento com golimumabe produziu um atraso estatisticamente significativo no início dos sintomas clínicos comparado com camundongos não tratados, assim como uma redução significativa na patologia articular.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade:

Não foram conduzidos estudos de golimumabe em longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou seus efeitos na fertilidade. Um estudo de fertilidade conduzido em camundongos usando o anticorpo anti-TNFalfa análogo de camundongo não mostrou comprometimento da fertilidade. Estudos de mutagenicidade não foram conduzidos com o golimumabe.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção:

Após uma administração IV única de 2 mg/kg de Golimunabe (substância ativa) foi observada uma C_máx média de 44,4 +-11,3 mcg/mL em pacientes com AR.

Distribuição:

Após uma administração IV única, o volume médio de distribuição foi estimado em 115 ± 19 mL/kg em indivíduos sadios, e 151 ± 61 mL/kg em pacientes com AR. O volume de distribuição de Golimunabe (substância ativa) indica que a sua distribuição ocorre, principalmente, no sistema circulatório, com distribuição extravascular limitada.

Metabolismo:

A via metabólica exata de Golimunabe (substância ativa) é desconhecida.

Eliminação:

Após uma administração IV única, a depuração sistêmica de Golimunabe (substância ativa) foi estimada em 6,9 ± 2,0 mL/dia/kg em indivíduos sadios e 7,6 ± 2,0 mL/dia/kg em pacientes com AR.

A meia-vida terminal foi estimada em 12 > 3 dias em indivíduos sadios.

Após a administração IV, nenhum efeito apreciável do metotrexato foi observado sobre a depuração de Golimunabe (substância ativa).

O nível de proteína C-reativa não mostrou efeito na depuração de Golimunabe (substância ativa) após a administração IV de 2 mg/kg de Golimunabe (substância ativa) nas Semanas 0, 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas.

Os pacientes que desenvolveram anticorpos anti-Golimunabe (substância ativa) após a administração IV apresentavam, em geral, concentrações séricas mínimas baixas de Golimunabe (substância ativa) no estado de equilíbrio.

Linearidade de dose:

Após a administração de uma dose IV única em pacientes com AR, Golimunabe (substância ativa) exibiu farmacocinética aproximadamente proporcional a um intervalo de dose de 0,1 a 10,0 mg/kg.

Dose única versus doses múltiplas:

Os perfis de concentração sérica–tempo de Golimunabe (substância ativa) foram, em geral, previsíveis após administrações intravenosas únicas ou múltiplas.

Quando 2 mg/kg de Golimunabe (substância ativa) foram administrados por via intravenosa em pacientes com AR nas Semanas 0, 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas, as concentrações séricas alcançaram o estado de equilíbrio na Semana 12. Em pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, o tratamento com 2 mg/kg de Golimunabe (substância ativa) IV a cada 8 semanas resultou em concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 0,4 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com AR ativa apesar do tratamento com metotrexato.

Efeito do peso na farmacocinética:

Após a administração IV, os pacientes com peso corporal maior mostraram tendência para ter concentrações séricas maiores do golimumabe do que os pacientes com peso menor quando o golimumabe foi administrado com base em mg/kg (peso corporal). No entanto, com base na análise da farmacocinética da população, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na exposição ao golimumabe após a administração IV de 2 mg/kg de golimumabe em pacientes, em um intervalo de diferentes pesos corporais.

Populações especiais:

Sexo:

Não foram observadas diferenças relacionadas ao sexo na farmacocinética de Golimunabe (substância ativa) após a correção para os pesos corporais dos pacientes.

Idosos (> 65 anos):

Os parâmetros farmacocinéticos de Golimunabe (substância ativa) não foram influenciados pela idade em pacientes adultos. Pacientes com idade ? 65 anos tiveram depuração aparente de Golimunabe (substância ativa) semelhante a dos pacientes com idade < 65 anos.

Etnia:

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas com a etnia entre caucasianos e asiáticos.

Insuficiência renal ou hepática:

Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com comprometimento da função renal ou hepática.

Cuidados de Armazenamento

Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Manter a caneta aplicadora na embalagem original a fim de protegê-la da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Simponi é uma solução límpida a levemente opaca e incolor a levemente amarelada. Essa aparência não é incomum nas soluções que contêm proteína.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

MS - 1.1236.3405

Farm. Resp.:
Marcos R. Pereira – CRF/SP nº 12.304

Registrado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica LTDA
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Baxter Pharmaceutical Solutions LLC,
Indiana - EUA

Embalado (emb. secundária) por:
Cilag AG,
Schaffhausen - Suíça

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos - SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Venda sob prescrição médica.

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