Para que serve

- Diabetes tipo II.
- Tratamento adjunto a dieta e exercícios.

Contraindicação

- Durante gravidez e amamentação.
- Acidose e cetoacidose diabética com ou sem coma.
- Queimaduras graves.
- Traumatismo grave.

Como usar

Uso Oral: Junto ás refeições.

Adultos: 1 a 2 mg, em dose única.

- Dose máxima 6 mg por dia.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Em situações excepcionais de estresse (como trauma, cirurgia, infecções febris) pode ocorrer uma desregulação do nível sanguíneo de glicose, fazendo-se necessário substituir temporariamente a glimepirida por insulina, a fim de se manter um controle metabólico adequado Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da ocorrência de hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue) pode estar aumentado e necessita de monitorização cuidadosa Fatores que favorecem a hipoglicemia incluem: - Indisposição (mais comum em pacientes idosos) ou incapacidade para cooperar; - Desnutrição (ingestão insuficiente de nutrientes), refeições irregulares ou refeições suprimidas; - Desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de carboidratos; - Alterações na dieta; - Consumo de álcool, principalmente quando combinado com a falta de refeições; - Função renal comprometida; - Alteração severa da função do fígado;

ou hiperglicemia (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento ”) Duração do tratamento O tratamento com AZULIX® é de longa duração, dependente da resposta e evolução do paciente e da conduta e decisão do médico responsável Substituição de outros antidiabéticos orais por AZULIX® Não há uma exata relação entre a dose de AZULIX® e a de outros agentes hipoglicemiantes orais Quando for substituir a administração destes agentes por AZULIX®, a dose diária inicial deve ser de 1 mg; isto é aplicável mesmo quando se parte de doses máximas de outro agente hipoglicemiante oral Todo aumento na dose de AZULIX® deve ser realizado seguindo-se as diretrizes indicadas no item Posologia Deve-se ter em conta a potência e a duração da ação do agente hipoglicemiante empregado previamente Pode ser necessário interromper o tratamento para evitar efeitos aditivos que aumentariam o risco de hipoglicemia Em alguns casos de pacientes com diabetes Tipo 2 anteriormente controlados com insulina, uma substituição por AZULIX® pode ser indicada A substituição geralmente deve ser feita no hospital Uso em associação com metformina Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose máxima diária de glimepirida ou metformina, pode-se iniciar o tratamento concomitante com ambos agentes antidiabéticos orais Se a terapia estabelecida tanto com glimepirida quanto com metformina progredir em um mesmo nível de dose, o tratamento adicional com glimepirida ou metformina deve ser iniciado com uma dose baixa, a qual deve ser quantificada dependendo do nível de controle metabólico desejado, até a dose máxima diária O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa Uso em associação com insulina Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose diária máxima de AZULIX®, pode-se iniciar o tratamento concomitante com insulina Deve-se manter a mesma dose de glimepirida e iniciar o tratamento com insulina em dose baixa, aumentando esta dose gradualmente até se alcançar o nível desejado de controle metabólico O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa Não há estudos dos efeitos de glimepirida administrada por vias não recomendadas Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico Populações especiais BU-02 6 Insuficiência renal: existe informação limitada disponível quanto ao uso de glimepirida na insuficiência renal Pacientes com insuficiência da função renal podem ser mais sensíveis aos efeitos hipoglicemiantes de AZULIX® População Pediátrica (crianças): os dados são insuficientes para recomendar a utilização de glimepirida Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico AZULIX® 1 mg não deve ser partido, aberto ou mastigado e AZULIX® 2 mg pode ser partido 7 O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Equívocos, como o esquecimento de uma dose, nunca devem ser corrigidos pela administração de uma dose maior Medidas para lidar com tais enganos (principalmente esquecer uma dose ou pular uma refeição) ou situações em que a dose não pode ser administrada no horário prescrito, devem ser discutidas e acordadas previamente entre o médico e paciente Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista 8

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR • Distúrbios do metabolismo e nutrição Pode ocorrer hipoglicemia e esta pode ser prolongada Possíveis sintomas de hipoglicemia incluem cefaleia (dor de cabeça), excesso de apetite, náusea, vômitos, fadiga, insônia, alteração do sono, inquietação, agressividade, prejuízo da concentração, alteração das reações e do estado de alerta, depressão, confusão, alterações na fala, afasia (dificuldade na comunicação, na forma falada e escrita), alterações visuais, tremor, paresias (fraqueza muscular), alterações sensoriais, tontura, sensação de abandono, perda do autocontrole, delírio, convulsões, sonolência e perda da consciência, podendo evoluir para coma, dificuldade de respiração e bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) Além disso, podem estar presentes sudorese (produção e eliminação aumentada de suor), pele úmida e fria, ansiedade, taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco), hipertensão (pressão alta), palpitação (percepção do batimento do coração), dor no peito e arritmias cardíacas (descompasso dos batimentos do coração) O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico severo pode assemelhar-se a um acidente vascular cerebral (derrame cerebral, caracterizada por perda do controle muscular, perda da consciência, tontura e outros sintomas, dependendo da gravidade) Os sintomas de hipoglicemia quase sempre desaparecem quando esta é corrigida • Distúrbios oculares Especialmente no início do tratamento, pode ocorrer alteração visual temporária devido às modificações dos níveis sanguíneos de glicose BU-02 7 • Distúrbios gastrointestinais Ocasionalmente, podem ocorrer sintomas gastrointestinais como náusea (enjôo), vômito, sensação de pressão ou plenitude gástrica (estômago cheio), dor abdominal e diarreia Em casos isolados, pode-se observar hepatite, aumento dos níveis de enzimas hepáticas e/ou colestase (alteração do fluxo da bile) e icterícia (deposição de pigmentos biliares na pele dando uma cor amarela intensa) que podem progredir para insuficiência hepática com risco de vida, mas pode regredir com a suspensão do tratamento • Distúrbios do sangue e sistema linfático Ocorre raramente trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) e, em casos isolados, leucopenia (redução de leucócitos), anemia hemolítica (diminuição do número de glóbulos vermelhos, leucócitos e plaquetas do sangue em decorrência do aumento da velocidade de destruição destes glóbulos), eritrocitopenia (redução do número de eritrócitos), granulocitopenia (diminuição do número de leucócitos granulares), agranulocitose (falta ou diminuição drástica de alguns tipos de leucócitos) ou pancitopenia (deficiência de eritrócitos, leucócitos e plaquetas) Foram relatados em experiência pós-comercialização, casos de trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas) severa com contagem de plaquetas menor que 10 000/?L e púrpura trombocitopênica (extravasamento de sangue com diminuição no número de plaquetas formando mancha roxa)

• Outras reações adversas Ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou pseudoalérgicas como, por exemplo, prurido (coceira), urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira) ou erupções Tais reações leves podem tornar-se graves, acompanhadas por dispneia (dificuldade respiratória) e hipotensão arterial (pressão baixa), algumas vezes evoluindo até choque Em caso de urticária, o médico deve ser imediatamente informado Em casos isolados, pode ocorrer redução da concentração sérica (no sangue) de sódio e vasculite (inflamação da parede de um vaso) alérgica ou alergia na pele devido à luz Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Sinais e sintomas: a superdose aguda, assim como o tratamento a longo prazo com alta dose de glimepirida, pode causar hipoglicemia severa com risco de vida Tratamento: o médico responsável deve ser informado tão logo a superdose de AZULIX® seja descoberta O paciente deve ingerir açúcar de imediato, se possível na forma de glicose, a não

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido de AZULIX® 1 mg contém: glimepirida 1,00 mg Excipientes: lactose monoidratada, amido, óxido férrico (vermelho), povidona, amidoglicolato de sódio, sílica coloidal hidrofóbica anidra e estearato de magnésio Cada comprimido de AZULIX® 2 mg contém: glimepirida 2,00 mg Excipientes: lactose monoidratada, amido, óxido férrico (amarelo), povidona, amidoglicolato de sódio, sílica coloidal hidrofóbica anidra e estearato de magnésio II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

composição VP e VPS Comprimidos 1 mg: embalagens com 30 comprimidos Comprimidos 2 mg: embalagens com 30 comprimidos

Superdosagem

- Superdose com AZULIX®; - Algumas alterações descompensadas do sistema endócrino que afetam o metabolismo dos carboidratos ou a contrarregulação da hipoglicemia (como, por exemplo, em certas alterações da função da tireoide ou na insuficiência corticoadrenal ou pituitária anterior); - Administração concomitante de outros medicamentos (vide item “Interações Medicamentosas”);

ser que um médico já esteja conduzindo o tratamento da superdose A monitorização cuidadosa é essencial até que o médico comprove que o paciente realmente está fora de perigo Deve-se lembrar que pode ocorrer recidiva (retorno) da hipoglicemia após melhora do quadro inicial A hospitalização pode ser necessária em algumas ocasiões, mesmo como medida preventiva Em particular, superdoses significativas e reações severas com sinais tais como perda da consciência ou outras alterações neurológicas graves, são emergências médicas requerendo tratamento imediato e hospitalização BU-02 8 Pacientes que tenham ingerido quantidades de AZULIX® que representam ameaça à vida, requerem medidas de desintoxicação (por exemplo, lavagem gástrica e carvão medicinal) Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

Com base na experiência do uso de Glimepirida e no que se conhece dos medicamentos de mesma classe, as seguintes interações devem ser consideradas:

Medicamento-medicamento

A Glimepirida é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Deve-se levar em consideração tal fato, quando a Glimepirida for concomitantemente administrada a indutores (como a rifampicina) ou inibidores (como o fluconazol) do CYP2C9.

Potencialização do efeito hipoglicemiante e, portanto, em alguns casos, pode ocorrer hipoglicemia quando um dos seguintes fármacos é administrado:

Insulina ou outro antidiabético oral, inibidores da ECA, esteroides anabolizantes e hormônios sexuais masculinos, cloranfenicol, derivados cumarínicos, ciclofosfamidas, disopiramida, fenfluramina, feniramidol, fibratos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida, inibidores da MAO, miconazol, fluconazol, ácido para-aminosalicílico, pentoxifilina (uso parenteral em doses elevadas), fenilbutazona, azapropazona, oxifembutazona, probenecida, quinolonas, salicilatos, sulfimpirazona, claritromicina, antibióticos sulfonamídicos, tetraciclinas, tritoqualina, trofosfamida.

Redução do efeito hipoglicemiante e, portanto, ocorrência de hiperglicemia quando um dos seguintes fármacos é administrado, por exemplo:

Acetazolamida, barbitúricos, corticosteroides, diazóxido, diuréticos, epinefrina (adrenalina) e outros agentes simpatomiméticos, glucagon, laxantes (após uso prolongado), ácido nicotínico (em doses elevadas), estrogênios e progestagênios, fenotiazínicos, fenitoína, rifampicina, hormônios da tireoide.

Antagonistas de receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina e reserpina podem induzir tanto a potencialização quanto a diminuição do efeito hipoglicemiante da Glimepirida.

Sob influência de fármacos simpatolíticos, como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contrarregulação adrenérgica para hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes.

O uso de Glimepirida pode potencializar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.

Sequestrador de ácidos biliares:

O colesevelam se liga à Glimepirida e reduz sua absorção no trato gastrintestinal.

Nenhuma interação foi observada quando a Glimepirida foi tomada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.

Portanto, a Glimepirida deve ser administrada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.

Interação Alimentícia

Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool podem potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante de Glimepirida de maneira imprevisível.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

A Glimepirida é um agente de primeira geração para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependentes (DMNID), que não tiveram sucesso de resposta adequada à dieta e aos exercícios.

Assim como a metformina, a Glimepirida reduz a glicose do jejum em cerca de 60mg/dL e a hemoglobina glicosilada em 1,5 a 2,0%. O uso de Glimepirida 1 a 8mg por dia provocou reduções dose-dependentes nas concentrações da glicose sanguínea do jejum e pós-prandial.

Esses efeitos se mantiveram por mais de 2 anos, quando a Glimepirida era usada em monoterapia.

A Glimepirida pode ser usada em combinação com metformina ou com insulina se um controle glicêmico adequado não for atingido com a Glimepirida em monoterapia.

Monoterapia

A monoterapia com Glimepirida proporcionou um controle adequado da glicose sanguínea em pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 2 precocemente diagnosticados. Em um estudo aberto, prospectivo, randomizado, 14 homens (entre 32 e 75 anos) com diabetes tipo 2 precocemente diagnosticados (glicose plasmática no jejum-GPJ maior ou igual a 140mg/dL) receberam Glimepirida 2mg uma vez ao dia pela manhã por 24 semanas.

A dosagem era aumentada em 1mg a cada 2 semanas até um máximo de 8mg. Voluntários sadios com idades semelhantes (n=10) sem história familiar de DM serviu como grupo controle. Uma redução significativa na GPJ reduziu significativamente com o tratamento com Glimepirida (252 ± 13mg/dL para 113 ± 4mg/dL, p < 0,01; controle: 95 ± 2mg/dL). O tratamento foi bem tolerado.

Em outro estudo, Glimepirida 1 a 8mg ao dia foi mais eficaz do que o placebo para o controle do diabetes mellitus não insulino-dependente. Neste estudo multicêntrico, pararelo, dose-titulado, 249 pacientes foram designados randomicamente ao tratamento cego com placebo ou Glimepirida 1mg com titulação a 8mg, se necessário. A dose permaneceu a mesma durante as 14 próximas semanas do estudo. Os níveis médios de glicose plasmática no jejum (p menos que 0,01) e a hemoglobina glicosilada média (p menos que 0,001) foi significativamente menor em pacientes recebendo Glimepirida versus placebo. No final do estudo, 69% dos pacientes tratados com Glimepirida atingiram uma hemoglobina glicosilada menor que 7,2%, comparada a 32% dos pacientes tratados com placebo. Efeitos adversos foram relatados em 11 e 9% dos pacientes tratados com Glimepirida e placebo, respectivamente; tontura, astenia e dor de cabeça ocorreram com a Glimepirida, mas não houve nenhuma ocorrência de hipoglicemia laboratorial relatada. Pacientes tratados com placebo relataram sintomas de hiperglicemia.

A administração de Glimepirida uma vez ao dia foi tão eficaz quanto à administração duas vezes ao dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo cruzado de 14 semanas (n=161), pacientes foram selecionados randomicamente a receber Glimepirida 3mg duas vezes por semana ou Glimepirida 6mg ao dia por 4 semanas. Uma redução estatisticamente significativa na concentração média de glicose em 24 h (p=0,018) comparada ao início do estudo ocorreu em pacientes recebendo Glimepirida 3mg duas vezes ao dia; contudo, a diferença foi pequena. Os efeitos adversos foram comparáveis aos do placebo em ambos os grupos de tratamento.

A Glimepirida 4 e 8mg foi mais eficaz do que a Glimepirida 1mg (p < 0,001) ou o placebo (0,001) na redução dos níveis de glicose pós-prandial e do jejum e da hemoglobina glicosilada. Hipoglicemia sintomática foi o único efeito adverso que ocorreu em mais de 5% dos pacientes. Este estudo foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e com uma duração média da doença de 5 a 7 anos. Todos os pacientes pararam os tratamentos que não eram apenas a dieta por 3 semanas e então foram randomizados a placebo ou Glimepirida 1, 4 ou 8mg. O período de tratamento foi de 14 semanas. Os resultados confirmam que a dosagem mínima é 1mg e que a resposta é dose-dependente.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2, a Glimepirida diminui as concentrações sanguíneas da glicose, principalmente pela estimulação da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células beta do pâncreas ao estímulo fisiológico da glicose. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia, a administração de baixas doses de Glimepirida em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina comparativamente a glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extrapancreáticos (sensibilização à insulina e mimetismo da insulina) da Glimepirida.

Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias, a Glimepirida apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular. A Glimepirida reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas ateroscleróticas (dados de estudos em animais).

Secreção de insulina

Como todas as sulfonilureias, a Glimepirida regula a secreção de insulina através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP presentes na membrana da célula beta. Contrariamente às outras sulfonilureias, a Glimepirida liga-se especificamente à proteína 65kDa, localizada na membrana da célula beta. Esta interação da Glimepirida com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP permanecer aberto ou fechado.

A Glimepirida fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula.

Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina por meio da exocitose.

A Glimepirida se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápida e frequentemente do que a glibenclamida. Acredita-se que a característica alta taxa de associação/dissociação da Glimepirida à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose e pelo efeito de proteção da célula beta contra a dessensibilização e exaustão prematura.

Efeito de sensibilização à insulina:

A Glimepirida aumenta a ação normal da insulina sobre a absorção periférica de glicose (dados de estudos em humanos e animais).

Efeitos de mimetismo da insulina:

A Glimepirida mimetiza a ação da insulina na absorção periférica de glicose e produção hepática de glicose.

A absorção periférica de glicose ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares e lipídicas. A Glimepirida aumenta diretamente o número de moléculas de glicose transportadas pela membrana plasmática das células musculares e lipídicas. O aumento do influxo de glicose leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPc diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo da glicose.

A Glimepirida inibe a produção hepática de glicose por meio do aumento da concentração de frutose-2,6-bifosfato, que inibe a gliconeogênese.

Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas ateroscleróticas

A Glimepirida reduz a agregação plaquetária in vitro e in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.

A Glimepirida reduz significativamente a formação das placas ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.

Efeitos cardiovasculares

As sulfonilureias afetam o sistema cardiovascular por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP. Comparada às sulfonilureias convencionais, a Glimepirida exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a Glimepirida e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP.

Farmacodinâmica

Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6mg. O efeito da Glimepirida é dose-dependente e reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício físico agudo, como por exemplo, a redução da secreção de insulina, continua presente sob o efeito de Glimepirida.

Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose. Adicionalmente, em um estudo clínico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina entre 4 e 79mL/min) alcançaram um bom controle metabólico.

Apesar do metabólito hidroxi da Glimepirida causar uma redução pequena, porém significativa da glicose sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco.

Terapia combinada com metformina

Em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de Glimepirida quanto de metformina, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado em comparação ao tratamento com o fármaco isolado.

Terapia combinada com insulina

Em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de Glimepirida, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina e Glimepirida promoveu o mesmo controle metabólico que insulina em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina na terapia associada.

Farmacocinética

Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação

A biodisponibilidade absoluta da Glimepirida é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (C_máx) são alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309ng/mL durante a administração de doses múltiplas de 4mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/C_máxe dose/AUC. A Glimepirida apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8L), que é aproximadamente igual ao volume de distribuição da albumina; alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (> 99%) e baixo clearance (aprox. 48mL/min). A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de doses-múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do fármaco.

Após a administração de dose única de Glimepirida radiomarcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco inalterado na urina. Foram identificados dois metabólitos, provavelmente resultantes do metabolismo hepático (a principal enzima é a CYP2C9), tanto na urina quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de Glimepirida, as meias-vidas terminais destes metabólitos foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.

A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intraindividual foi muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco.

Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhantes àqueles obtidos em pessoas saudáveis.

Populações especiais

Sexo

A farmacocinética é semelhante entre homens e mulheres.

Idosos

A farmacocinética é semelhante entre pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).

Pacientes pediátricos

Um estudo que avaliou a farmacocinética, segurança e a tolerabilidade de 1mg de Glimepirida em dose única em 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos) com diabetes tipo 2 mostrou AUC média (0-final), C_máx e T ¹?₂ similar aos observados previamente em adultos.

Insuficiência renal

Em um estudo fase aberta, dose única, conduzido em 15 pacientes com insuficiência renal, Glimepirida (3mg) foi administrada em 3 grupos de pacientes com diferentes níveis de clearance de creatinina médio (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4mL/min, n = 3) e (Grupo III, CLcr = 9,4mL/min, n = 7). A Glimepirida demonstrou ser bem tolerada em todos os 3 grupos. Em pacientes com clearance de creatinina baixo, foi observada tendência de aumento do clearance da Glimepirida e de redução da concentração sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco, causada pela diminuição da sua ligação às proteínas plasmáticas. A eliminação renal dos dois metabólitos foi prejudicada. Resultados de um estudo de titulação multidose conduzido em 16 pacientes diabéticos Tipo 2 com insuficiência renal, utilizando doses variando de 1 a 8mg diariamente por 3 meses, foram consistentes com resultados observados após uma dose única. Todos os pacientes com um CLcr menor que 22mL/min tiveram controle adequado de seus níveis de glicose com um regime posológico de apenas 1mg por dia. Em geral, não existem riscos adicionais de acúmulo do fármaco em tais pacientes.

Não é conhecido se a Glimepirida é dialisável.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade crônica

Em estudos de toxicidade crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães observou-se declínio da glicose sérica, assim como desgranulação das células beta do pâncreas; estes efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados aos sinais do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de toxicidade crônica conduzido em cães, dois dos animais que receberam a maior dose (320mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram catarata. Estudos in vitro com cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos não demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou cocataratogênico.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogênico. Em camundongos, foi observado aumento da incidência de hiperplasia e adenoma de células da ilhota; estas observações foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das células beta. A Glimepirida não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

A administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da gravidez ou o parto. Os fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento. Foram observadas deformações no úmero, fêmur e articulação do quadril e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal, de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração oral de Glimepirida na fase avançada da gravidez e/ou durante a lactação aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas deformações de membros citadas anteriormente.

A Glimepirida não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento físico, comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.

Em animais, a Glimepirida é excretada no leite.

A Glimepirida é ingerida pelos lactentes através do leite materno; a administração de altas doses de Glimepirida em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia em ratos jovens lactentes.

Foram observadas malformações fetais (por exemplo: malformações oculares, fissuras e anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos intrauterinos somente em coelhos.

Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos de doses excessivas e não são específicas à substância.

Dizeres Legais

III- DIZERES LEGAIS MS - 1 0525 0020 Farmacêutica Responsável: Dra Cintia M Ito Sakaguti - CRF-SP nº 31 875 Importado por: Torrent do Brasil Ltda Av Tamboré, 1180 - Módulo A5 Barueri - SP CNPJ 33 078 528/0001-32 Fabricado por: Torrent Pharmaceuticals Ltd Indrad - Índia VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada em 28/11/2014 SAC: 0800 7708818 BU-02 BU-02 9 Anexo B Histórico de alteração para a bula20 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula 21 Versões (VP/VPS)22

Dizeres legais VP e VPS Comprimidos 1 mg: embalagens com 30 comprimidos Comprimidos 2 mg: embalagens com 30 comprimidos 28/11/2014 Versão atual Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12

Dizeres legais e

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