Para que serve

- Está indicado para o tratamento da hipertensão arterial.

Contraindicação

- Hipersensibilidade à fórmula.
- Gravidez e Lactação.

Como usar

- Losartana Potássica pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia com doses diárias variando de 25 a 100 mg.

- A Hidroclorotiazida é eficaz em doses de 12,5 mg até 100 mg uma vez ao dia.

- A dose inicial é de 1 comprimido (50mg/12,5 mg) uma vez ao dia.

- Se a pressão sanguínea permanecer sem controle adequado após cerca de 3 semanas de terapia, a dose pode ser aumentada para 2 comprimidos uma vez ao dia.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO, Uso em pacientes de raça negra com pressão alta e aumento do ventrículo esquerdo) 2

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Informe ao seu médico sobre quaisquer problemas de saúde que esteja apresentando ou tenha apresentado e sobre quaisquer tipos de alergia Informe ao seu médico se tiver apresentado recentemente episódios de vômito ou diarreia É muito importante que seu médico saiba se você tem doença do fígado ou dos rins, gota, diabetes, lúpus eritematoso ou se está em tratamento com outros diuréticos Nesses casos, seu médico pode achar necessário ajustar a dose dos seus medicamentos Antes de uma cirurgia e anestesia, informe ao seu médico (ou dentista) que está em tratamento com TORLÓS H®, pois pode ocorrer queda repentina da pressão arterial associada à anestesia Gravidez e amamentação: o uso de TORLÓS H® não é recomendado enquanto você estiver grávida ou amamentando TORLÓS H® pode causar danos ou a morte do feto Converse com seu médico sobre outras maneiras para diminuir sua pressão sanguínea se você pretende engravidar Se você engravidar enquanto toma TORLÓS H® informe seu médico imediatamente Este medicamento não deve ser utilizado no segundo e terceiro trimestres da gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez Uso pediátrico: não existe experiência com o uso de TORLÓS H® em crianças, portanto TORLÓS H® não deve ser administrado a pacientes pediátricos Uso em idosos: em geral, TORLÓS H® age igualmente bem e é igualmente bem tolerado pela maioria dos pacientes adultos mais jovens e mais idosos A maioria dos pacientes mais idosos requer a mesma dose que os pacientes mais jovens Os pacientes mais idosos devem iniciar o tratamento com TORLÓS H® 50+12,5 mg Uso em pacientes de raça negra com pressão alta e hipertrofia do ventrículo esquerdo: em um estudo que envolveu pacientes com pressão alta e hipertrofia do ventrículo esquerdo, a losartana diminuiu o risco de derrame (acidente vascular cerebral) e infarto do miocárdio e ajudou os pacientes a viverem mais No entanto, esse estudo também mostrou que esses benefícios, quando comparados aos benefícios de outro medicamento para hipertensão, o atenolol, não se aplicam aos pacientes de raça negra Dirigir ou operar máquinas: quase todos os pacientes podem realizar essas atividades, porém, até saber como você reage ao medicamento, você deve evitar atividades que exijam muita atenção (por exemplo, dirigir um automóvel ou operar máquinas perigosas) Este medicamento pode causar doping

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Qualquer medicamento pode apresentar efeitos não esperados ou indesejáveis, denominados efeitos adversos Na maioria dos pacientes, TORLÓS H® é bem tolerado Os efeitos adversos podem incluir náusea, vômitos, cólicas, diarreia, constipação, dor de cabeça, fraqueza, tontura, fadiga, urticária, erupção cutânea, alteração de paladar, visão turva momentânea ou aumento da sensibilidade da pele ao sol Outro efeito adverso pode ser a sensação de tontura ou atordoamento devido a uma queda súbita na pressão sanguínea quando se levanta rapidamente Seu médico possui uma lista mais completa dos efeitos adversos Informe ao seu médico imediatamente se você apresentar esses sintomas ou outros sintomas incomuns Se apresentar uma reação alérgica com inchaço da face, dos lábios, da garganta e/ou da língua que possa dificultar sua respiração ou capacidade de engolir, pare de tomar TORLÓS H® e procure seu médico imediatamente Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido de TORLÓS H® 50 mg + 12,5 mg contém: losartana potássica 50 mg hidroclorotiazida 12,5 mg Excipientes: celulose microcristalina, lactose (anidra), amido (pré-gelatinizado), dióxido de silício (coloidal), estearato de magnésio, hipromelose, hiprolose, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

• for alérgico a qualquer um de seus ingredientes (vide item COMPOSIÇÃO); • for alérgico a derivados das sulfonamidas (pergunte a seu médico o que são medicamentos derivados das sulfonamidas); • não estiver urinando; • for diabético e está tomando um medicamento chamado alisquireno para reduzir a pressão arterial BU-05 3 Se você não estiver certo se deve ou não iniciar o tratamento com TORLÓS H®, entre em contato com seu médico 4

Apresentação, Composição, Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento , Identificação do medicamento, Cuidados de armazenamento do medicamento e Posologia e modo de usar: Exclusão da concentração de 100 mg + 25 mg VP e VPS Comprimidos revestidos 100 mg + 25 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos 26/02/2015 0174243/15-4 Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 - - - -

Composição: Inclusão da nova fórmula de 50 mg + 12,5mg VP e VPS Comprimidos revestidos 50 mg + 12,5 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos 04/11/2014 0987996/14-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 - - - - Inclusão da concentração de 100 mg + 25 mg VP e VPS Comprimidos revestidos 100 mg + 25 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos 26/08/2014 0708084/14-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 - - - - Identificação do Medicamento e Dizeres legais VP e VPS Comprimidos revestidos 50 mg + 12,5 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos 05/02/2014 0090874/14-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 - - - - • Identificação do medicamento, • O que devo saber antes de usar este medicamento • Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento • Advertências e VP e VPS Comprimidos revestidos 50 mg + 12,5 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos Guia de Submissão Eletrônica de Texto de Bula_v5_13 01 14 precauções • Cuidados de armazenamento do medicamento • Posologia e modo de usar

Superdosagem

Em caso de superdose, avise o médico imediatamente

Os sintomas mais prováveis de superdose podem incluir pressão arterial baixa e batimentos cardíacos acelerados Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

Losartana

Não foram identificadas interações medicamentosas de significado clínico com os seguintes compostos avaliados nos estudos de farmacocinética clínica:

Hidroclorotiazida;
Digoxina;
Varfarina;
Cimetidina;
Fenobarbital;
Cetoconazol;
Eritromicina.

Houve relatos de que a rifampina e o fluconazol reduzem os níveis do metabólito ativo. As consequências clínicas dessas interações não foram avaliadas.

A exemplo de outros compostos que bloqueiam a angiotensina II ou seus efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos de potássio ou substitutos de sais contendo potássio podem aumentar o potássio sérico.

A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida, portanto os níveis séricos de lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando sais de lítio forem administrados concomitantemente com antagonistas dos receptores de angiotensina II.

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINES) incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores de COX-2) podem reduzir o efeito dos diuréticos e de outros medicamentos antihipertensivos, portanto o efeito anti-hipertensivo dos antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA podem ser atenuados pelos AINES, incluindo os inibidores seletivos de COX-2.

Em alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética) que estão sendo tratados com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a coadministração dos antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em aumento da deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda.

Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com bloqueadores do receptor de angiotensina, inibidores de ECA ou alisquireno está associado com o aumento dos riscos de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo falência renal aguda) quando comparado à monoterapia.

Acompanhar de perto a pressão sanguínea, função renal e eletrólitos dos pacientes que utilizam Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) e outros agentes que afetam o SRAA.

Não coadministrar alisquireno com Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) em pacientes com diabetes. Evitar o uso de alisquireno com Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal (TFG < 60ml/min).

Hidroclorotiazida

Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com os diuréticos tiazídicos:

Álcool, barbituratos ou narcóticos

Pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.

Medicamentos Antidiabéticos (Orais ou Insulina)

Pode ser necessário ajuste posológico do antidiabético.

Outras Medicações Anti-hipertensivas

Efeito aditivo.

Colestiramina e Resinas de Colestipol

A Absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de troca aniônica.

Doses únicas de colestiramina ou de resinas de colestipol ligam-se à hidroclorotiazida e reduzem sua absorção no trato gastrintestinal em até 85 e 43%, respectivamente.

Corticosteroides, ACTH ou glicirrizina (encontrada no alcaçuz)

Intensificam a depleção eletrolítica, particularmente hipocalemia.

Aminas Pressoras (Exemplo: Adrenalina)

Possível redução das respostas às aminas pressoras, mas não o suficiente para impedir seu uso.

Relaxantes não despolarizantes do sistema musculoesquelético (exemplo: tubocurarina)

Possível aumento da resposta ao relaxante muscular.

Lítio

Agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e aumentam o risco de toxicidade por lítio; o uso concomitante não é recomendado.

Consulte as bulas das preparações de lítio antes de utilizá-las.

Medicações anti-inflamatórias não esteroides, incluindo inibidores da Cicloxigenase-2

A administração de agentes anti-inflamatórios não esteroides, incluindo um inibidor seletivo da cicloxigenase-2, pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos.

Em alguns pacientes com comprometimento da função renal (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética) que estão sendo tratados com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a coadministração dos antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em aumento da deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda.

Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.

Interações com exames laboratoriais

Em razão do seu efeito no metabolismo do cálcio, as tiazidas podem interferir nos testes de função da paratireoide.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

Losartana-hidroclorotiazida

Quando utilizadas em combinação, a losartana e a hidroclorotiazida apresentam efeito aditivo quanto a sua eficácia anti-hipertensiva. O efeito anti-hipertensivo de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) é mantido por um período de 24 horas.

Nos estudos clínicos com pelo menos um ano de duração, o efeito anti-hipertensivo foi mantido com o tratamento continuado. Apesar da redução significativa da pressão arterial, a administração de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) não exerceu efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca.

Nos estudos clínicos, após 12 semanas de terapia com losartana 50mg/hidroclorotiazida 12,5mg, a pressão diastólica em posição sentada, no vale, foi reduzida em até 13,2mmHg, em média.

Em um estudo comparativo entre as combinações de losartana 50mg/hidroclorotiazida 12,5mg e captopril 50mg/hidroclorotiazida 25mg em pacientes hipertensos jovens (< 65 anos de idade) e idosos (? 65 anos de idade), as respostas anti-hipertensivas foram semelhantes entre os dois tratamentos e por faixa etária.

Em geral, do ponto de vista estatístico, ocorreram significativamente menos efeitos adversos clínicos relacionados ao medicamento e descontinuações por efeitos adversos clínicos com losartana 50mg/hidroclorotiazida 12,5mg do que com captopril 50mg/hidroclorotiazida 25mg.

Um estudo conduzido com 131 pacientes com hipertensão grave demonstrou a utilidade de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) administrado como tratamento inicial e em um esquema com outros agentes anti-hipertensivos após 12 semanas de terapia.

A Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) é eficaz na redução da pressão arterial em pacientes do sexo masculino e feminino, de qualquer etnia, em pacientes jovens (< 65 anos de idade) e idosos (? 65 anos de idade) e em todos os graus de hipertensão.

Hipertensão Grave [Pressão Arterial Diastólica (PAD) na Posição Sentada ? 110 mmHg]

A segurança e a eficácia de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) como tratamento inicial para hipertensão grave (PAD média na posição sentada no período basal ? 110mmHg confirmada em 2 ocasiões distintas) foram demonstradas em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randômico, com 6 semanas de duração, que envolveu 585 pacientes com hipertensão grave.

O desfecho primário foi a comparação em 4 semanas de pacientes que atingiram a meta de pressão arterial diastólica (PAD, na posição sentada, no vale <90 mmHg) com losartana/hidroclorotiazida 50/12,5mg versus pacientes tratados com losartana 50mg titulados para 100mg conforme necessário para atingir a meta de pressão arterial diastólica.

O desfecho secundário foi uma comparação em 6 semanas de pacientes que atingiram a meta de pressão arterial diastólica com losartana/hidroclorotiazida 50/12,5mg titulado conforme necessário para losartana/hidroclorotiazida 100/25mg versus pacientes que receberam losartana 50mg titulados para 100mg e depois para 150mg.

Em uma análise post-hoc, os pacientes que atingiram a meta de pressão arterial sistólica (na posição sentada, no vale, < 140 mmHg) foram comparados entre os 2 grupos de tratamento na 4^a e na 6^a semanas.

Após 4 semanas de tratamento, mais pacientes que receberam o regime de combinação de losartana/hidroclorotiazida 50/12,5mg atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que os que receberam a monoterapia com losartana 50 ou 100mg (17,6% versus 9,4%, respectivamente; p= 0,007). Da mesma forma, após 6 semanas de terapia, mais pacientes que receberam o regime de combinação atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que os que receberam a monoterapia (29,8% versus 12,5%, respectivamente; p< 0,001).

Além disso, mais pacientes atingiram a meta de pressão arterial sistólica com o esquema de combinação versus a monoterapia em cada ponto de tempo (4^asemana: 24,5% versus 11,9%, respectivamente; p< 0,001; 6^a semana: 36,9% versus 14,1%, respectivamente; p< 0,001).

A segurança e a tolerabilidade de losartana/hidroclorotiazida para pacientes com hipertensão grave foram comparáveis às da monoterapia com losartana por ocasião da primeira dose, na 4^a e na 6^a semanas de tratamento.

Losartana

A eficácia anti-hipertensiva da losartana foi demonstrada em 11 estudos controlados que envolveram 1.679 pacientes que receberam losartana, 471 pacientes que receberam placebo e 488 pacientes que receberam uma variedade de agentes comparativos. A administração única diária de losartana a pacientes com hipertensão essencial leve a moderada produziu reduções estatisticamente significativas nas pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos de até um ano de duração, o efeito anti-hipertensivo foi mantido.

A medição da pressão arterial no vale (24 horas pós-dose) em relação ao pico (5-6 horas pós-dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente suave durante as 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial ao final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% - 80% do efeito observado 5-6 horas pós-dose.

O efeito anti-hipertensivo máximo foi atingido 3-6 semanas após o início do tratamento. Apesar da redução significativa da pressão arterial, a administração de losartana não exerceu efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca. A descontinuação da losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial.

A administração única diária de 50-100mg de losartana produziu efeito anti-hipertensivo significativamente maior do que 50-100mg de captopril administrado uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50mg de losartana foi semelhante ao obtido com a administração única diária de 20mg de enalapril.

O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50-100mg de losartana foi comparável ao obtido com a administração única diária de 50-100mg de atenolol. O efeito da administração única diária de 50-100mg de losartana também foi equivalente ao efeito de 5-10mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos idosos (? 65 anos de idade) após 12 semanas de tratamento.

A losartana é igualmente eficaz em hipertensos do sexo masculino e feminino e jovens (< 65 anos de idade) e idosos (? 65 anos de idade). Embora a losartana tenha apresentado efeito anti-hipertensivo em todas as etnias estudadas, a exemplo de outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com losartana foi menor em pacientes hipertensos negros.

Quando administrada com diuréticos tiazídicos, os efeitos redutores da pressão arterial da losartana são aproximadamente aditivos.

Uma vez que a losartana bloqueia seletivamente o local do receptor AII, espera-se que pacientes que recebem a losartana não desenvolvam tosse.

Em um estudo controlado com 8 semanas de duração, a incidência de tosse em pacientes hipertensos com histórico de tosse durante o tratamento com inibidor da ECA, a incidência de tosse relatada por pacientes recebendo losartana ou um agente não associado à tosse induzida por um inibidor da ECA (hidroclorotiazida) foi semelhante e significativamente mais baixa do que em pacientes expostos novamente a um inibidor da ECA.

Além disso, em uma análise global de 16 estudos clínicos duplo-cegos que envolveram 4.131 pacientes, a incidência de tosse relatada espontaneamente em pacientes que receberam losartana foi semelhante (3,1%) à de pacientes que receberam placebo (2,6%) ou hidroclorotiazida (4,1%), enquanto a incidência com os inibidores da ECA foi de 8,8%.

Estudo LIFE

O estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) foi um estudo randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idade entre 55 e 80 anos (média de 67 anos de idade) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. Dos pacientes admitidos no período basal, 1.195 (13%) apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral.

O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos cardiovasculares protetores da losartana versus o atenolol, acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial (a pressão arterial foi medida no vale). Visando atingir esse objetivo, o estudo foi desenhado para se obter a mesma pressão arterial em ambos os grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50mg de losartana ou 50mg de atenolol em doses únicas diárias.

Se a meta de pressão arterial (<140/90mmHg) não fosse atingida, primeiramente eram adicionados 12,5mg de hidroclorotiazida e, se necessário, a dose de losartana ou de atenolol era então aumentada para 100mg uma vez ao dia.

Se necessários, outros tratamentos anti-hipertensivos (por exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25mg ou adição de outra terapia diurética, bloqueadores de canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação central, mas não inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores) eram adicionados ao esquema terapêutico para se atingir a meta de pressão arterial.

No esforço para controlar a pressão arterial, os pacientes nos dois braços do estudo LIFE receberam concomitantemente hidroclorotiazida na maior parte do tempo em que receberam o medicamento de estudo (73,9% e 72,4% dos dias nos braços de losartana e atenolol, respectivamente).

Em ambos os grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida a níveis semelhantes e uma proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do seguimento foi de 4,8 anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares conforme avaliado por redução da incidência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados. Os resultados demonstraram que o tratamento com losartana resultou em 13% de redução do risco (p= 0,021) em comparação com atenolol para pacientes que atingiram o desfecho primário composto.

O tratamento com losartana reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% em relação a atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito da losartana sobre o desfecho primário composto pareceu estar acima e além dos seus efeitos benéficos sobre o controle da pressão arterial apenas.

Para o desfecho primário composto, nos subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou hipertensão sistólica isolada (HSI) (n= 1.326) no período basal, os resultados do tratamento com losartana foram compatíveis com o benefício da terapia com losartana observado na população global do estudo: em pacientes com diabetes, foi observado 24% de redução do risco (p= 0,03) e em pacientes com HSI, 25% de redução do risco (p= 0,06).

Consistente com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator de contribuição para o benefício observado em pacientes com diabetes ou HSI.

Para pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) é uma formulação alternativa adequada para pacientes que receberiam a administração concomitante de losartana e hidroclorotiazida uma vez ao dia para redução da morbidade e mortalidade cardiovasculares.

Raça

No estudo LIFE, o risco de apresentar o desfecho primário composto entre os pacientes negros que receberam atenolol (n= 263) era mais baixo em comparação com o risco entre os pacientes negros que receberam losartana (n= 270). Com base no estudo LIFE, os benefícios da losartana na morbidade e mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol não se aplicam a pacientes negros hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda.

Nesse estudo, a losartana foi em geral bem tolerada. O perfil de tolerabilidade de losartana foi superior ao do atenolol conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação

Losartana-hidroclorotiazida:

Os componentes de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) apresentam efeito aditivo sobre a redução da pressão arterial, diminuindo a pressão arterial a um grau maior do que qualquer um dos componentes isoladamente. Acredita-se que esse efeito seja resultado de ações complementares de ambos os componentes. Além disso, como resultado de seu efeito diurético, a hidroclorotiazida aumenta a atividade plasmática de renina, a secreção de aldosterona e os níveis de angiotensina II e diminui o potássio sérico.

A administração de losartana bloqueia todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II e, por meio da inibição da aldosterona, poderia tender a atenuar a perda de potássio associada ao diurético.

A losartana apresenta efeito uricosúrico leve e transitório. A hidroclorotiazida causa aumentos modestos do ácido úrico; a combinação de losartana e hidroclorotiazida tende a atenuar a hiperuricemia induzida pelo diurético.

Losartana:

A angiotensina II, um vasoconstritor potente, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e um importante determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândula adrenal, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona.

A angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares lisas. Um segundo receptor de angiotensina II foi identificado como receptor de subtipo AT2, porém não tem função conhecida na homeostase cardiovascular.

A losartana é um composto potente, sintético, ativo por via oral. Com base nos bioensaios de ligação e farmacológicos, a angiotensina II liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana como seu metabólito de ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da sua origem ou via de síntese.

Ao contrário de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina.

Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, tais como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou a geração de edema (losartana, 1,7%; placebo, 1,9%), não estão associados à losartana.

Hidroclorotiazida:

O mecanismo do efeito anti-hipertensivo das tiazidas é desconhecido. As tiazidas não afetam usualmente a pressão arterial normal.

A hidroclorotiazida é um diurético e anti-hipertensivo. A hidroclorotiazida afeta o mecanismo tubular renal distal de reabsorção de eletrólitos. A hidroclorotiazida aumenta a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese pode ser acompanhada de alguma perda de potássio e bicarbonato.

O efeito diurético inicia-se 2 horas após a administração oral, atinge o nível máximo em cerca de 4 horas e dura aproximadamente 6 a 12 horas.

Farmacocinética

Absorção

Losartana:

Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem, formando um metabólito ativo do ácido carboxílico e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%.

As médias das concentrações máximas de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3-4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo sobre o perfil de concentração plasmática da losartana quando o fármaco foi administrado com uma refeição padrão.

Distribuição

Losartana:

Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxas de ligação a proteínas plasmáticas ? 99%, principalmente à albumina. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana atravessa fracamente, quando atravessa, a barreira hematoencefálica.

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária, porém não a barreira hematoencefálica, e é excretada no leite humano.

Metabolismo

Losartana:

Cerca de 14% de uma dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é convertida ao seu metabólito ativo. Após administração oral e intravenosa de losartana potássica marcada com 14C, a radioatividade plasmática circulante é atribuída principalmente à losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão mínima da losartana a seu metabólito ativo em cerca de 1% dos indivíduos estudados.

Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois importantes metabólitos formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica e um metabólito menos importante, um glicuronídeo tetrazol N-2.

Eliminação

Losartana:

Os clearances plasmáticos de losartana e seu metabólito ativo são de cerca de 600mL/min e 50mL/min, respectivamente. Os clearances renais de losartana e seu metabólito ativo são de cerca de 74mL/min e 26mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada de forma inalterada na urina e cerca de 6% da dose é excretada na urina como metabólito ativo. A farmacocinética de losartana e seu metabólito ativo é linear, com doses orais de losartana potássica de até 200mg.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo declinam poliexponencialmente, com meia-vida terminal de cerca de 2 horas e de 6-9 horas, respectivamente. Durante a administração única diária de 100mg, a losartana e seu metabólito ativo não se acumulam de forma significativa no plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartana e seus metabólitos. Após a administração de uma dose oral de losartana marcada com 14C a humanos, cerca de 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após uma dose intravenosa de losartana marcada com 14C a humanos, cerca de 43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida não é metabolizada, porém é eliminada rapidamente pelos rins. Quando os níveis plasmáticos foram acompanhados durante pelo menos 24 horas, observou-se que a meia-vida plasmática variou de 5,6 e 14,8 horas. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada de forma inalterada em 24 horas.

Farmacodinâmica

Losartana:

A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No pico, 100mg de losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas após a administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-39%.

Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da angiotensina II no plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos com 100mg/dia de losartana, foram observados aumentos nos níveis plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram concentrações plasmáticas máximas do fármaco.

Em alguns pacientes, foram observados aumentos maiores, particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No entanto, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona foram aparentes em 2 e 6 semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II.

Após a descontinuação da losartana, os níveis de atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos níveis anteriores ao tratamento em 3 dias. Os efeitos de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida (substância ativa) sobre os níveis de ARP e de angiotensina II foram semelhantes aos observados com 50mg de losartana.

Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1, esse composto não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina.

Em um estudo que comparou os efeitos de 20mg e de 100mg de losartana potássica e de um inibidor da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as respostas à bradicinina. Esse achado é compatível com o mecanismo de ação específico de losartana.

Em contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II, proporcionando assim uma diferenciação farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da ECA.

As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da losartana crescem com o aumento da dose.

Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos antagonistas do receptor de angiotensina II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.

Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a administração de 100mg de losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos teores de sal, não alterou a taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a fração de filtração.

A losartana apresentou efeito natriurético que foi mais acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da reabsorção inicial proximal de sódio.

A losartana também aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido úrico.

Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (? 2g/24 horas) tratados durante 8 semanas, a administração de 50mg de losartana potássica titulada para 100mg reduziu significativamente a proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG também foi significativamente reduzida.

Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de filtração glomerular e reduziu a fração de filtração.

Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de 50mg não apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.
A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a norepinefrina plasmática.

A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150mg, não causou alterações clinicamente importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol HDL de pacientes hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não apresentaram efeito sobre os níveis de glicemia de jejum.

Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4mg/dL), efeito que persistiu com a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos, nenhum paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de potássio.

Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência ventricular esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria estava recebendo diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada em doses únicas diárias de 2,5mg, 10mg, 25mg e 50mg foi comparada a placebo. As doses de 25mg e 50mg produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais positivos, que foram mantidos durante todo o estudo.

As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por aumento do índice cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi relacionada à dose nesses pacientes com insuficiência cardíaca.

Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por redução dos níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.

Dizeres Legais

III- DIZERES LEGAIS MS - 1 0525 0004 Farmacêutica Responsável: Dra Cintia M Ito Sakaguti - CRF-SP nº 31 875 Importado por: Torrent do Brasil Ltda Av Tamboré, 1180 - Módulo A5 Barueri - SP CNPJ 33 078 528/0001-32 Fabricado por: Torrent Pharmaceuticals Ltd Indrad - Índia VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada em 01/12/2014 SAC: 0800 7708818 BU-05 6 BU-05 Guia de Submissão Eletrônica de Texto de Bula_v5_13 01 14 Anexo B Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)

• Dizeres legais 02/08/2013 0634677/13-4 Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12

- - - - Dizeres legais VP e VPS Comprimidos revestidos 50 mg + 12,5 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos Comprimidos revestidos 100 mg + 25 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos 24/07/2013 0601089/13-0 Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 - - - - Atualização de texto de bula conforme bula padrão publicada no bulário VP e VPS Comprimidos revestidos 50 mg + 12,5 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos Comprimidos revestidos 100 mg + 25 mg: embalagens com 14 e 30 comprimidos

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