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Para que serve

Coversyl Plus é indicado no tratamento da hipertensão arterial essencial.

Coversyl Plus é indicado para os pacientes cuja pressão arterial é insuficientemente controlada pelo perindopril sozinho.

Como o Coversyl Plus funciona?

Coversyl Plus age no controle da pressão arterial, com sua manutenção dentro dos limites fisiológicos. A atividade anti-hipertensiva de Coversyl Plus é máxima entre a 4^a e 6^a hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.

Contraindicação

Coversyl Plus não deve ser utilizado nas seguintes situações

• Alergia conhecida ao perindopril, a indapamida e as sulfamidas ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
• Insuficiência cardíaca descompensada não tratada (retenção de água grave, dificuldade em respirar);
• Insuficiência renal severa;
• Pacientes que fazem diálise;
• Insuficiência hepática severa ou sofrem de uma condição chamada de encefalopatia hepática (doença degenerativa do cérebro);
• Hipocalemia (redução anormal da taxa de potássio no sangue);
• Durante a gravidez e a amamentação;
• Salvo orientação em contrário do seu médico, este medicamento não deve ser utilizado em casos de hipercalemia (excesso de potássio no sangue).

Coversyl Plus geralmente não é recomendado, em caso de associação com lítio, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, medicamentos que podem favorecer o surgimento de alterações do rio cardíaco, anestésicos, alopurinol, agentes citostáticos ou imunodepressores (medicamentos com reações imunológicas), corticóides e anti-hipertensivos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento é contraindicado em crianças.

Devido a presença da lactose, Coversyl Plus não deve ser utilizado em caso de galactosemia, de síndrome de má absorção de glicose e galactose ou de deficiência em lactase (doenças metabólicas raras).

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Como usar

Coversyl Plus é administrado, por via oral, sempre em uma dose única diária (1 comprimido ao dia), de preferência antes do café da manhã.

Informe ao seu médico se você sofre de insuficiência renal.

Como o tratamento da hipertensão arterial é um tratamento que pode durar muito tempo, você deverá usar Coversyl Plus pelo tempo que seu médico determinar.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Coversyl Plus?

Caso você esqueça de tomar Coversyl Plus no horário receitado pelo seu médico, tome-o assim que se lembrar. Porém se já estiver próximo ao horário de tomar a dose seguinte, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses receitado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento duas vezes para compensar a dose esquecida. O esquecimento da dose, entretanto, pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções

Você deve procurar o seu médico na ocorrência das seguintes situações

• Aparecimento de tosse seca;
• Aparecimento de reações alérgicas, edema (inchaço) da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou da laringe;
• Tratamento de dessensibilização utilizando veneno de abelha;
• Se você vai ser submetido a uma sessão de hemodiálise;
• Aparecimento de alterações hepáticas: a administração deste medicamento deve ser suspensa em caso de acidente hepático;
• Tratamento com diuréticos poupadores de potássio, sais de potássio e lítio;
• Reações de fotosensibilidade (sensibilidade a luz).

Você deve informar seu médico nos casos de

• Alterações do equilíbrio eletrolítico, diabetes, anemia, gota, hipotensão ou utilização de um regime estritamente “sem sal”;
• Insuficiência renal, hepática ou cardíaca, aterosclerose (obstrução das artérias), estenose (obstrução) da artéria renal;
• Intervenção cirúrgica.

Se você for se submeter a uma cirurgia, informe ao anestesista a utilização de Coversyl Plus.

Desportistas

Deve-se atentar para o fato de que Coversyl Plus contém indapamida, um princípio ativo que pode induzir uma reação positiva nos testes realizados durante o controle antidoping.

Interações medicamentosas

Para evitar eventuais interações entre vários medicamentos, você deve informar seu médico se está fazendo uso de qualquer outro medicamento, principalmente os medicamentos de lítio, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, medicamentos que podem favorecer o surgimento de alterações do ritmo cardíaco, anestésicos, alopurinol, agentes citostáticos ou imunodepressores, corticóides e anti-hipertensivos. As principais interações são descritas a seguir.

Com lítio

Foram observados níveis sanguíneos aumentados de lítio, que podem atingir níveis tóxicos.

Com agentes antidiabéticos (insulinas, sulfamidas hipoglicemiantes)

O uso de inibidores da ECA, como por exemplo, Coversyl Plus pode levar ao aumento do efeito hipoglicemiante em pacientes diabéticos tratados com insulina ou sulfamidas hipoglicemiantes.

Baclofeno

Aumento dos efeitos anti-hipertensivos.

Anti-inflamatórios não esteroidais (por via sistêmica) e salicilatos em altas doses

Pode ocorrer insuficiência renal em pacientes de risco (paciente desidratado e/ou idoso)

Com antidepressivos tricíclicos ou neurolépticos

Aumento do efeito anti-hipertensivo e do risco de hipotensão ortostática (efeito aditivo)

Com corticóides, tetracosactídeo

Redução do efeito anti-hipertensivo (retenção hidrossódica induzida por corticóides).

Diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, triantereno, amilorida, isolados ou associados), sais de potássio

Hipercalemia (aumento de cálcio), que pode ser fatal, principalmente nos casos de insuficiência renal.

Anestésicos e anti-hipertensivos

Aumento do efeito hipotensor de certos fármacos anestésicos e dos inibidores da ECA, respectivamente.

Alopurinol, agentes imunossupressores ou citostáticos, corticóides (via sistêmica) ou procainamida

Pode aumentar o risco de leucopenia (redução dos glóbulos brancos do sangue).

Medicamentos hipocalemiantes, como anfotericina B (via intravenosa), glico e mineralocorticóides (via sistêmica), tetracosactideos, laxativos estimulantes

Pode ocorrer um aumento da hipocalemia (redução de cálcio).

Digitálicos

Hipocalemia, que favorece os efeitos tóxicos dos digitálicos.

Metformina

Risco aumentado de ocorrência de acidose lática, devido a uma eventual insuficiência renal causada pelos diuréticos.

Contrastes iodados

Risco aumentado de insuficiência renal aguda.

Sais de cálcio

Risco de hipercalemia (aumento de cálcio).

Ciclosporina

Risco aumentado da creatininemia.

Medicamentos não antiarrítmicos como Astemizol, bepridil, eritromicina (intravenosa), halofantrina, pentamidina, sultoprida, terfenadina, vincamina

Risco de “torsades de pointe” (tipo de taquicardia).

Medicamentos antiarrítmicos como

Quinidina, hidroquinidina, disopiramida, amiodarona, bretílio e sotalol.

Produtos iodados

Em caso de desidratação provocada pelos diuréticos, há um risco maior de insuficiência renal aguda, principalmente quando utilizadas doses elevadas de produtos de contraste iodado.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento pode causar doping.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

De modo geral, Coversyl Plus é bem tolerado. Entretanto, como para todos os outros medicamentos, podem ocorrer algumas reações adversas em determinados pacientes.

Essas reações adversas incluem

Reação frequente (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Afecções cutâneas

Vermelhidão na pele, coceira, erupções na pele.

Trato gastrointestinal

Constipação, secura da boca, náuseas, vômitos, dores epigástricas (localiza-se na parte alta e central do abdômen), anorexia, diarréia e dores abdominais.

Sistema respiratório

Tosse seca.

Sistema cardiovascular

Hipotensão ortostática (queda da pressão arterial no momento de se levantar que pode ser acompanhada de vertigens).

Audição

Zumbido nos ouvidos.

Gerais

Fraqueza.

Reação pouco frequente (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Afecções cutâneas

Reações de hipersensibilidade, essencialmente dermatológicas, nos pacientes predispostos às manifestações alérgicas e asmáticas. Erupções cutâneas, possibilidade de agravamento de um lúpus eritematoso.

Sistema nervoso

Cefaléias (dor de cabeça), astenia (fraqueza), sensações de vertigens, alterações do humor e/ou sono.

Sistema muscular

Cãibras e parestesias (sensação nervosa diminuída ou diferente, como queimação, formigamento ou dormência).

Trato gastrointestinal

Em caso de insuficiência hepática, possibilidade de surgimento de encefalopatia hepática.

Sistema urinário

Insuficiência renal.

Sistema reprodutor

Impotência.

Sistema respiratório

Broncoespasmo (dificuldade para respirar).

Gerais

Transpiração.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Parâmetros laboratoriais

Aumento de calcemia (taxa de cálcio no sangue).

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Afecções cutâneas

Angioedema de Quincke (inchaço súbito do rosto e do pescoço de origem alérgica), eritema multiforme, necrose epidérmica tóxica e Síndrome de Steven Johnson.

Trato gastrointestinal

Pacreatite.

Em caso de insuficiência hepática, possibilidade de surgimento de encefalopatia hepática.

Sistema sanguíneo

Variações nos parâmetros sanguíneos como (anemia, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose, aplasia medular), notadamente uma perda de potássio, mais particularmente nos pacientes idosos ou desnutridos.

Sistema nervoso

Confusão.

Sistema cardiovascular

Arritmias cardíacas.

Sistema respiratório

Pneumonia eosinofílica, rinites.

Sistema urinário

Insuficiência renal aguda.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

População Especial

Condução de veículos e operação de máquinas

Reações individuais relacionadas à diminuição da pressão arterial podem surgir em alguns pacientes. Consequentemente, a capacidade de condução de veículos e utilização de máquinas pode estar diminuída.

Gravidez e Lactação

A descoberta de uma gravidez no decorrer do tratamento com Coversyl Plus deve ser comunicada imediatamente ao seu médico para que ele possa lhe fornecer as orientações adequadas. Da mesma forma, seu médico deverá ser prevenido se você estiver planejando uma gravidez.

Coversyl Plus não é recomendado no início da gravidez e não deve ser tomado se tiver mais de 3 meses de gravidez porque pode causar lesões graves no bebê.

Durante o tratamento com este medicamento, a amamentação deverá ser evitada.

De um modo geral, no decorrer de uma gravidez ou amamentação, deve-se sempre solicitar a autorização do médico antes de utilizar qualquer medicamento.

Composição

Cada comprimido de Coversyl Plus contém:

Perindopril, sal de terc-butilamina	4,00 mg
Indapamida	1,25 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido

Correspondente a 3,338 mg de perindopril.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, dióxido de silício, estearato de magnésio.

Superdosagem

O efeito mais provável no caso de superdose de Coversyl Plus é a hipotensão arterial. Se ocorrer uma hipotensão profunda, ela pode ser revertida colocando o paciente deitado de costas com a cabeça baixa e pernas elevadas. Se o problema persistir, contate imediatamente seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure imediatamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação Medicamentosa

Associações não recomendadas:

Lítio

Foram reportados aumentos reversíveis da concentração de lítio no soro e em níveis tóxicos durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos tiazídicos com inibidores da ECA podem aumentar o lítio no plasma e elevar o risco de toxicidade por lítio.

O uso de perindopril associado à indapamida não é recomendado, mas se o uso de um inibidor da ECA associado a um diurético for indispensável, deve-se proceder a um acompanhamento rigoroso da litimia.

Associações que exigem precauções de uso:

Baclofeno

Potencialização do efeito anti-hipertensivo.

Deve-se proceder à vigilância da pressão arterial e da função renal e adaptação posológica do anti-hipertensivo, se necessário.

AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico em altas doses):

A administração de AINEs pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos em alguns pacientes. Em pacientes idosos ou desidratados, o risco de insuficiência renal aguda existe (redução na filtração glomerular). O uso concomitante de inibidores da ECA e AINEs pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com a função renal pré- existente. Portanto, deve-se hidratar bem o paciente e monitorar sua função renal no início do tratamento, e depois periodicamente.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

Antidepressivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos

Aumento do efeito anti-hipertensivo e do risco de hipotensão ortostática (efeito aditivo).

Corticóides, tetracosactídeo

Diminuição do efeito anti-hipertensivo (retenção hidrossódica dos corticóides).

Outros anti-hipertensivos

O uso concomitante de outros anti-hipertensivos este medicamento pode resultar em um efeito adicional na redução da pressão sanguínea.

Ligadas ao perindopril

Dados de ensaios clínicos tem demonstrado que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com a utilização de um único agente de SRAA de ação.

Associações não recomendadas:

Diuréticos hipercalemiantes (espironolactona, triantereno, isolados ou associados, amilorida), sais de potássio, suplementos de potássio ou sais substitutos contendo potássio

Hipercalemia (potencialmente fatal), principalmente em casos de insuficiência renal (adição dos efeitos hipercalemiantes). Não associar medicamentos hipercalemiantes a um inibidor da ECA, exceto em casos de hipocalemia. Neste caso deve ser administrado com cautela e com frequente monitoramento da calemia e de ECG.

Associações que exigem precauções de uso:

Antidiabéticos (insulinas, sulfamidas hipoglicemiantes), descritos para o captopril e enalapril

O uso de inibidores da ECA pode levar ao aumento do efeito hipoglicemiante no diabético tratado com insulina ou sulfamidas hipoglicemiantes. A ocorrência de episódios de hipoglicemia é muito rara (a melhora da tolerância à glicose resulta em uma redução da necessidade de insulina).

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

Alopurinol, agentes imunossupressores ou citostáticos, corticóides (via sistêmica) ou procainamida.

A administração concomitante com inibidores da ECA pode aumentar o risco de leucopenia.

Anestésicos

Os inibidores da ECA podem levar a um aumento do efeito hipotensor de certos fármacos anestésicos.

Diuréticos (tiazidas ou diuréticos de alça)

Tratamento prévio com altas doses de diuréticos pode resultar em depleção no volume sanguíneo e em risco de hipotensão durante o início do tratamento com perindopril.

Compostos de ouro

Reações nitritóides (sintomas flush facial, náusea, vômito e hipotensão) tem sido relatados raramente em pacientes recebendo injeções de compostos de ouro (aurotiomalato de sódio) concomitantemente com administração de inibidores da ECA (incluindo perindopril).

Ligadas à indapamida

Associações que exigem precauções de uso:

Medicamentos que induzem o “torsades de pointe”

Devido ao risco de hipocalemia, indapamida deve ser usada com cautela quando combinado com medicamentos que induzem o “torsades de pointe”, tais como antiarríicos (quinidina, hidroquinidina, disopiramida), antiarríicos classe III (amiodarona, dofetilide, ibutilide, bretílio, sotalol); certos neurolépticos (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas (amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenona (droperidol, haloperidol), outros neurolépticos (pimozida); outras substâncias tais como bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, esparfloxacino, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina. Fazer a prevenção da hipocalemia e a sua correção se necessário, monitorando o intervalo QT.

Medicamentos hipocalemiantes:

Anfotericina B (via IV), glicocorticóides e mineralocorticóides (via sistêmica), tetracosactideos, laxativos estimulantes.

Risco aumentado de hipocalemia (efeito aditivo).

Deve-se monitorar a calemia e, se necessário, proceder à sua correção; deve-se ter uma atenção especial em casos de tratamento com digitálicos. Utilizar laxativos não estimulantes.

Glicosídeos cardíacos:

?Hipocalemia que favorece os efeitos tóxicos dos glicosídeos cardíacos. Monitorar a calemia, o ECG e, se necessário, reconsiderar o tratamento.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

Metformina

Risco aumentado de ocorrência de acidose láctica devido à metformina, desencadeada por uma eventual insuficiência renal funcional ligada aos diuréticos e, mais especificamente, aos diuréticos de alça.

Não utilizar a metformina quando os níveis sanguíneos de creatinina ultrapassarem 15 mg/L (135 ?mol/L) nos homens e 12 mg/L (110 ?mol/L) nas mulheres.

Produtos de contraste iodados

Em caso de desidratação provocada pelos diuréticos, há um risco aumentado de insuficiência renal aguda, particularmente quando da utilização de doses elevadas de produtos de contraste iodados.

Deve-se proceder a uma reidratação antes da administração do produto iodado.

Sais de cálcio

Risco de hipercalcemia por diminuição da eliminação urinária do cálcio.

Ciclosporina

Risco de aumento dos níveis de creatinina, sem modificação das taxas circulantes de ciclosporina, mesmo na ausência de depleção hidrossódica.

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

Farmacologia clínica:

Os estudos em duplo-cego utilizando métodos que permitem objetivar e quantificar a atividade de perindopril sobre a inibição da enzima de conversão da angiotensina, promovendo a melhora da hipertensão arterial, confirmaram as propriedades farmacológicas deste medicamento no homem.

Clínica:

Os estudos realizados em duplo-cego colocam em evidência a atividade terapêutica de perindopril no tratamento da hipertensão arterial:

• A dose habitual e eficaz na hipertensão arterial de leve a moderada é de 4mg por dia, administrados em tomada única;
• A eficácia mantém-se durante todo o nictêmero. O pico de efeito anti-hipertensivo é obtido 4 a 6 horas após uma tomada única de perindopril;
• A baixa da pressão, com a administração diária de 4mg ocorre, nos pacientes que respondem, da seguinte forma: 65 % do efeito máximo sobre a pressão diastólica é obtido em 11 dias; o efeito máximo se obtém após 1 a 2 meses de tratamento, mantendo-se a seguir sem perda de eficácia;
• A parada do tratamento não é acompanhada de efeito rebote;
• As propriedades vasodilatadoras e restauradoras da elasticidade dos grandes troncos arteriais, tanto quanto a redução da hipertrofia ventricular esquerda, estão confirmadas no homem;
• A associação com um diurético potencializa o efeito anti-hipertensivo.

Em pacientes com doença cerebrovascular:

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado e controlado com placebo (PROGRESS) avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com perindopril 2mg durante duas semanas uma vez ao dia, 4mg foram administrados por mais duas semanas quando necessário, a dose poderia ser ampliada para até 8mg. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou perindopril sozinho ou associado a indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contra- indicação para o uso de diurético.

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p<0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:

• AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
• Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondendo a 26% de redução de risco);
• Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do PROGRESS demonstram que esta terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas:

Associação fixa de um Inibidor da Enzima Conversora da Angiotensina com um Diurético do Segmento Cortical de Diluição.

Este medicamento é a associação do perindopril, sal de terc-butilamina, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina com a indapamida, um diurético clorosulfamoilado. Suas propriedades farmacológicas são resultado das propriedades de cada um dos compostos considerados separadamente às quais se devem acrescentar aquelas devidas à ação sinérgica aditiva dos dois produtos associados.

Mecanismo da ação farmacológica:

Ligado a este medicamento

Este medicamento produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.

Ligado ao perindopril

O perindopril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina I (IECA) em angiotensina II, uma substância vasoconstritora que também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex da supra-renal, e por outro lado, a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.

Isto resulta em:

• Uma diminuição da secreção de aldosterona;
• Uma elevação da atividade renina plasmática, com a aldosterona não exercendo nenhum tipo de feedback negativo;
• Uma redução das resistências periféricas totais com uma ação preferencial sobre as áreas muscular e renal, sem que esta redução seja acompanhada de retenção hidrossódica e nem de taquicardia reflexa, em tratamento crônico.

A ação antihipertensiva do perindopril se manifesta igualmente nos pacientes portadores de concentrações de renina baixas ou normais.

O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.

O perindopril reduz o trabalho cardíaco:

• Por efeito vasodilatador venoso, possivelmente devido a uma modificação do metabolismo das prostaglandinas: redução da pré-carga;
• Por diminuição das resistências periféricas totais: redução da pós-carga.

Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca têm demonstrado:

• Uma diminuição das pressões de enchimento ventriculares esquerdo e direito;
• Uma diminuição da resistência vascular periférica total;
• Um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco;
• Um aumento dos débitos sanguíneos regionais musculares.

As provas de esforço são igualmente melhoradas.

Ligado à indapamida

A indapamida é um derivado sulfamídico contendo um núcleo indólico, semelhante aos diuréticos tiazídicos sobre o plano farmacológico, que age inibindo a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Ela aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor escala, a excreção de potássio e magnésio, aumentando a diurese e exercendo uma ação anti-hipertensiva.

Características da atividade anti-hipertensiva

Ligadas a este medicamento

Nos pacientes hipertensos, independente da idade, este medicamento exerce um efeito anti-hipertensivo dose- dependente sobre as pressões arteriais diastólica e sistólica, tanto no paciente em repouso quanto no paciente em atividade física. Este efeito anti-hipertensivo dura 24 horas.

A redução na pressão arterial é obtida em menos de 1 mês sem desenvolvimento de taquifilaxia; a interrupção do tratamento não causa efeito rebote. Durante estudos clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida resultou em efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação à administração de cada produto isoladamente.

PICXEL, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, avaliado versus enalapril, via ecocardiograma, demonstrou os efeitos da combinação perindopril/indapamida em monoterapia na hipertrofia do ventricular esquerda (HVE).

No estudo PICXEL, pacientes hipertensos com HVE (definido pelo índice de massa ventricular esquerda (IMVE) >120 g/m2 em homens e >100 g/m2 em mulheres) foram randomizados em 2 grupos durante um ano de tratamento: perindopril 2mg/ indapamida 0,625mg ou enalapril 10mg, em uma administração diária. A dose pôde ser ajustada de acordo com o controle da pressão sanguínea até perindopril 8mg/ indapamida 2,5mg ou enalapril 40mg em uma administração diária. Somente 34% dos pacientes foram tratados com perindopril 2mg/ indapamida 0,625mg (versus 20% com enalapril 10mg). No final do tratamento, IMVE foi significativamente reduzido no grupo perindopril/indapamida (-10,1 g/m2) do que no grupo enalapril (-1,1 g/m2) na população total dos pacientes randomizados. A diferença na variação de IMVE entre os dois grupos foi de -8,3 g/m2 (CI 95% (-11,5, -5,0), p<0,0001).Um efeito mais expressivo no IMVE foi atingido com doses de perindopril/indapamida do que com os dados alcançados para PRETERAX e BIPRETERAX.

Considerando a pressão sanguínea, a média estimada de diferenças entre os dois grupos em população randomizada foi de respectivamente -5,8 mmHg (CI 95% (-7,9, -3,7), p<0,0001) para pressão sanguínea sistólica e -2,3 mmHg (CI 95% (- 3,6, -0,9), p=0,0004) para pressão sanguínea diastólica, em favor do grupo perindopril/indapamida.

Ligadas ao perindopril

O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão arterial: leve, moderada ou grave. A redução nas pressões arteriais sistólica e diastólica é observada tanto no paciente em repouso quanto no paciente em atividade física.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4a e a 6a hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.

Há um elevado nível de inibição residual da enzima conversora de angiotensina após 24 horas, aproximadamente 80%. Nos pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem desenvolvimento de tolerância.

A interrupção do tratamento não causa hipertensão de rebote.

O perindopril possui propriedades vasodilatadoras, restaura a elasticidade das artérias de grande calibre, corrige as alterações histomorfométricas do sistema arterial e reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.

Quando necessária, a combinação de um inibidor da ECA com um diurético tiazídico resulta em uma sinergia de tipo aditiva. Esta associação também pode diminuir o risco de hipocalemia relacionada à administração do diurético isoladamente.

Ligadas à indapamida

A indapamida, em monoterapia, possui um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por 24 horas em doses onde suas propriedades diuréticas são mínimas.

Sua atividade anti-hipertensiva é demonstrada por uma melhoria do tônus arterial e uma diminuição das resistências periféricas totais e arteriolares. A indapamida reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.

Existe um platô para o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos em uma determinada dose. A partir deste platô, quando a dose do diurético tiazídico é aumentada, o efeito anti-hipertensivo permanece estável, enquanto que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for eficaz, a dose não deve ser aumentada.

Por outro lado, foi demonstrado a curto, médio e longo prazo no paciente hipertenso, que a indapamida:

• Não altera o metabolismo lipídico: triglicerídeos, LDL-colesterol e HDL-colesterol;
• Não altera o metabolismo glicídico, mesmo no paciente diabético hipertenso.

Dados de estudos clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Dois grandes estudos randomizados controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor de angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadas de evidência de lesão de órgãos-algo. VA Nephron-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal e/ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, serem utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença crônica renal, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente devido a um risco aumentado de eventos adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo placedo e os eventos adversos e os eventos adversos de interesse sérios (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificados mais frequentemente no grupo de alisquireno do que no grupo placebo.

Propriedades farmacocinéticas:

Ligadas a este medicamento

A administração conjunta de perindopril e indapamida não modifica seus parâmetros farmacocinéticos em relação às suas tomadas isoladas.

Ligadas ao perindopril

O perindopril é rapidamente absorvido por via oral e o pico de concentração é atingido em 1 hora. O tempo de meia-vida do perindopril é de 1 hora.

Perindopril é um pró-fármaco. Apenas 27% do perindopril administrado alcança a circulação sanguínea como o metabólito ativo, perindropilato. Além do perindoprilato, o perindopril dá origem a outros cinco metabólitos, todos inativos. O pico da concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.

A ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e consequentemente sua biodisponibilidade, por isso o perindopril terc-butilamina deve ser administrado por via oral, em dose diária única pela manhã antes do café da manhã. Uma relação linear entre a dose de perindopril administrada e sua exposição no plasma vem sendo demostradas.

O volume de distribuição é de aproximadamente 0,2 l/Kg da forma livre de perindoprilato. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à ECA, mas é concentração-dependente.
Após a administração repetida de perindopril em tomada única diária, o estado de equilíbrio é atingido após 4 dias em média.

O perindoprilato é eliminado pela via urinária e a meia-vida terminal da fração não-ligada é de cerca de 17 horas.

A eliminação de perindoprilato é retardada em idosos, e também em pacientes nos portadores de insuficiência cardíaca ou renal. O ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal é aconselhável dependendo do grau de prejuízo para o paciente (clearance de creatinina).

O clearance de diálise do perindopril é de 70 mL/min.

No paciente cirrótico, a cinética do perindopril é modificada: o clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na posologia.

Ligadas à indapamida

A indapamida é rápida e totalmente absorvida no trato digestivo.

O pico plasmático máximo é atingido no homem em torno da 1a hora após a administração oral do produto. A ligação às proteínas plasmáticas é de 79%.

A meia-vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 horas (em média 18 horas). As administrações repetidas não provocam acúmulo. A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22% da dose) sob a forma de metabólitos inativos.

Os parâmetros farmacocinéticos não se modificam no paciente com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Este medicamento possui uma toxicidade ligeiramente mais elevada que seus componentes isolados. Em ratos, não foi demonstrada uma potencialização das manifestações renais. Entretanto, a associação demonstrou uma toxicidade gastro-intestinal em cães e efeitos maternotóxicos aumentados em ratos (quando comparado ao perindopril). Contudo, esses efeitos adversos ocorrem ao nível de doses muito superiores àquelas que são utilizadas na terapêutica.

Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não demonstraram nenhum potencial genotóxico, carcinogênico e nem teratogênico.

Cuidados de Armazenamento

Coversyl Plus deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.

Características físicas e organolépticas

Coversyl Plus é apresentado sob a forma de comprimidos brancos, em forma de bastonetes.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Medicamentos não devem ser descartados no lixo domiciliar ou através das águas do esgoto. Informe-se com seu farmacêutico como você pode descartar os medicamentos que você não irá utilizar. Essa medida vai ajudar a proteger o meio ambiente.

Dizeres Legais

MS N° 1.1278.0056

Farm. Responsável:
Patrícia Kasesky de Avellar
CRF-RJ n.o 6350

Fabricado por:
Les Laboratoires Servier Industrie 45520 Gidy - França.

Embalado por:
Laboratórios Servier do Brasil Ltda
Estrada dos Bandeirantes, n.o 4211 - Jacarepaguá - 22775-113
Rio de Janeiro - RJ - Indústria Brasileira
C.N.P.J. 42.374.207 / 0001 – 76

Registrado e importado por:
Laboratórios Servier do Brasil Ltda
Estrada dos Bandeirantes, n.o 4211 - Jacarepaguá - 22775-113
Rio de Janeiro - RJ - Indústria Brasileira
C.N.P.J. 42.374.207 / 0001 – 76

Serviço de Atendimento ao Consumidor:
0800 - 7033431

Venda sob prescrição médica.