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Para que serve

Tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres no período pós-menopausa.
Indicado para manter ou aumentar a massa óssea nos homens e mulheres sob tratamento com corticosteróides sistêmicos a longo prazo.
Durante a gravidez e lactação.
Pacientes com insuficiência renal severa.

Contraindicação

Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.
Pacientes que apresentam baixos níveis de cálcio no sangue.

Como usar

A dose diária recomendada nos adultos é de 1 comprimido de 5 mg, por via oral.

* Os pacientes devem utilizar enquanto estiverem na posição vertical, com um copo de água ( 120 mL) para auxiliar a chegada ao estômago.

* Os pacientes não devem deitar por 30 minutos após ingestão do medicamento.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Alimentos, bebidas (exceto água) e medicamentos contendo cátions polivalentes (tais como: cálcio, magnésio, ferro e alumínio) podem interferir na absorção dos bisfosfonatos (medicamentos do mesmo grupo do risedronato sódico) e não devem ser administrados concomitantemente ao RISEDROSS Para alcançar a eficácia planejada, é necessária uma rigorosa adesão às recomendações de uso (ver item Posologia) A eficácia dos bisfosfonatos (medicamentos do mesmo grupo do RISEDROSS) no tratamento da osteoporose está relacionada com a presença da baixa densidade mineral óssea e/ou fratura predominante Fatores de risco clínico para fratura ou idade avançada isoladamente não são motivos para se iniciar o tratamento da osteoporose com um bisfosfonato Em mulheres muito idosas (> 80 anos), a evidência de manutenção da eficácia de bisfosfonatos é limitada Alguns bisfosfonatos estão relacionados com esofagites (inflamação do esôfago) e ulcerações esofágicas (lesões no esôfago) Portanto, os pacientes devem ser orientados a seguir as recomendações de uso Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex estenosose ou acalasia), ou que são incapazes de permanecerem em posição ereta por pelo menos 30 minutos após a ingestão do comprimido, o risedronato sódico deve ser utilizado com especial cautela devido à experiência clínica limitada Você deve procurar atendimento médico caso venha a apresentar sintomatologia de irritação esofágica como disfagia (dificuldade de deglutição), odinofagia (dor à deglutição), dor retroesternal (atrás do peito) ou aparecimento/piora de azia Há muito pouca experiência com risedronato sódico em pacientes com doença inflamatória intestinal Na experiência pós-comercialização, existem relatos de dor musculoesquelética severa em pacientes que utilizam medicamentos bisfosfonados O tempo para o aparecimento desses sintomas variou de um dia a vários meses após o início do tratamento Caso você observe o aparecimento destes sintomas graves, informe seu médico O consumo de álcool e cigarro pode piorar seu problema ósseo, portanto evite seu consumo excessivo A hipocalcemia deve ser tratada antes do início do tratamento com RISEDROSS Outros distúrbios ósseos e no metabolismo mineral devem ser tratados quando iniciada a terapia com RISEDROSS A adequada quantidade de cálcio e vitamina D no organismo é importante para todos pacientes, especialmente para os que possuem a Doença de Paget (distúrbio ósseo), nos quais o turnover ósseo é significativamente elevado Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e vitamina D caso a ingestão na dieta seja inadequada A osteonecrose (morte do osso) de mandíbula, geralmente associada com extração dentária e/ou infecção local [incluindo osteomielite (infecção do osso)] foi relatada em pacientes com câncer em regimes de tratamento incluindo, principalmente, administração intravenosa de bisfosfonatos Muitos destes pacientes também estavam recebendo quimioterapia e corticosteroides Osteonecrose de mandíbula também foi relatada em pacientes com osteoporose recebendo bisfosfonatos orais Um exame dentário, com foco preventivo apropriado, deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene oral inadequada) Durante o tratamento, estes pacientes devem, se possível, evitar procedimentos dentários invasivos Para pacientes que desenvolvam osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, uma cirurgia dentária pode exacerbar a condição Para pacientes que requeiram procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram se a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduz o risco de osteonecrose de mandíbula O julgamento clínico do médico deve guiar o plano de administração de cada paciente baseado na avaliação de risco/benefício individual Fraturas atípicas do fêmur Um pequeno número de pacientes em terapia em longo prazo com bisfosfonatos (geralmente mais de 3 anos), principalmente com o uso de alendronato (medicamento para o tratamento da osteoporose), desenvolveram fraturas atípicas no fêmur (fraturas transversais no meio do fêmur), algumas das quais ocorreram na ausência de trauma aparente Alguns destes pacientes experimentaram, previamente, dor na área afetada, frequentemente associado com alterações locais na radiografia de fêmur Aproximadamente um terço destas fraturas foram bilaterais; portanto, o fêmur contralateral deverá ser examinado em pacientes que tenham sofrido uma fratura femoral por estresse O número de casos reportados desta condição é muito baixo (cerca de 40 casos reportados em todo o mundo com alendronato desde 2009) Gravidez e lactação O risco potencial para humanos é desconhecido RISEDROSS só deve ser utilizado durante a gravidez, se o risco benefício justificar o potencial risco para a mãe e o feto A decisão de descontinuar a amamentação ou o produto deve considerar a importância do medicamento para mãe Populações especiais Crianças e Adolescentes A segurança e a eficácia de RISEDROSS em pacientes pediátricos e adolescentes não foram estabelecidas Restrições a grupos de risco Existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência severa dos rins, não pode ser realizada nenhuma recomendação posológica para esta população de pacientes Este medicamento contém lactose Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência da Lapp lactase ou má absorção da glucose-galactose, não devem tomar este medicamento Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi observado

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que usam este medicamento); Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que usam este medicamento); Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que usam este medicamento); Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que usam este medicamento); Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que usam este medicamento) Distúrbios do sistema nervoso: Comum: cefaleia (dor de cabeça) Distúrbios oculares: Incomum: irite (inflamação da íris) Distúrbios gastrintestinais: Comuns: constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), náusea, dor abdominal, diarreia Incomuns: gastrite (inflamação do estômago), esofagite (inflamação no esôfago), disfagia (dificuldade para engolir), duodenite (inflação do duodeno), úlcera do esôfago Raros: glossite (inflação da língua), estenose esofágica (estreitamento do esôfago) Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos: Comum: dor musculoesquelética Investigações (hepatobiliares): Raro: testes de função hepática alterados Relatos laboratoriais: foram observados em alguns pacientes leves diminuições nos níveis de cálcio e fosfato no sangue, os quais foram precoces, transitórias e assintomáticas As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas durante o uso pós-comercialização: Distúrbios oculares: Irite (inflação da íris), uveíte (inflação da úvea) Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos: Osteonecrose (morte do osso) de mandíbula Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo: Hipersensibilidade e reações cutâneas, incluindo angioedema (inchaço da mucosa e pele), rash generalizado (vermelhidão) e reações bolhosas de pele, algumas severas Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de superdosagem aguda com o risedronato sódico

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido contém: risedronato sódico hemi-pentahidratado* 40,1925 mg excipientes q s p ** 1 com rev *equivalente a 32,5 mg de ácido risedrônico e 35 mg de risedronato sódico ** lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, hipromelose + macrogol, dióxido de titânio e água purificada INFORMAÇÕES PARA O PACIENTE 1

N/A N/A N/A N/A COMPOSIÇÃO VP/VPS Comprimidos revestidos 35 mg: embalagem com 1, 2, 4, 10, 12, 14,16 NA NA 10450 - SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 30/04/2015 0377747/15-2 10251 – SIMILAR – Inclusão de local de fabricação do medicamento de liberação convencional com prazo de análise

Superdosagem

Pode-se esperar diminuição no cálcio sérico após superdosagem substancial Em alguns destes pacientes pode também ocorrer sinais e sintomas de hipocalcemia A administração de leite ou antiácidos contendo magnésio, cálcio ou alumínio podem ajudar a reduzir a absorção do RISEDROSS A lavagem gástrica pode ser considerada para remover o risedronato sódico não absorvido Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

Os pacientes em estudos clínicos foram expostos a uma ampla variedade de medicações utilizadas concomitantemente (incluindo AINES, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores, tiazidas, glicocorticoides, anticoagulantes, anticonvulsivantes, glicosídeos cardíacos) sem evidência de interações clinicamente relevantes.

Se considerado apropriado, o Risedronato Sódico (substância ativa) administrado pode ser utilizado concomitantemente com terapia de reposição hormonal. A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção do Risedronato Sódico (substância ativa). Esses medicamentos devem ser ingeridos em horários diferentes, assim como os alimentos.

O Risedronato Sódico (substância ativa) não é metabolizado sistemicamente, não induz as enzimas do citocromo P450 e apresenta baixa ligação proteica. O uso concomitante com antiácidos pode reduzir a absorção do Risedronato Sódico (substância ativa). Portanto, esses medicamentos devem ser administrados em diferentes períodos.

Interação Alimentícia

Alimentos e líquidos (exceto água) podem interferir na absorção do Risedronato Sódico (substância ativa) (substância ativa).

Portanto, Risedronato Sódico (substância ativa) deve ser administrado conforme descrito.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Tratamento da osteoporose na Pós-Menopausa

Há inúmeros fatores de risco que estão associados com a osteoporose no período pós-menopausa, incluindo baixa massa óssea, baixa densidade mineral óssea, menopausa precoce, histórico de tabagismo e histórico familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose é a fratura. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco.

Com base nos efeitos de alteração média da Densidade Mineral Óssea da espinha lombar, o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg (n=485) demonstrou ser equivalente ao Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg administrado diariamente (n=480) em um estudo de um ano, duplo-cego multicêntrico em mulheres com osteoporose no período pós menopausa.

O programa de estudos clínicos do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado uma vez ao dia avaliou o efeito deste fármaco no risco de fraturas vertebrais e de quadril compreendendo mulheres no período precoce e tardio da pós-menoupausa, com ou sem fratura prévia. Doses diárias de 2,5 mg e 5 mg foram avaliadas e todos os grupos, incluindo os grupos controle, receberam cálcio e vitamina D (se os níveis iniciais fossem baixos). Os riscos absoluto e relativo de novas fraturas vertebrais e de quadril foram estimados através do uso da análise do tempo para o primeiro evento.

Dois estudos placebo-controlados (n=3.661) incluíram mulheres no período pós-menopausa com idade inferior a 85 anos com fraturas vertebrais no momento inicial. Doses diárias de 5 mg do Risedronato Sódico (substância ativa) administradas durante 3 anos reduziram o risco de novas fraturas vertebrais quando comparado ao grupo controle. A redução do risco relativo foi de 49% e 41% em mulheres com pelo menos 2 ou 1 fraturas vertebrais, respectivamente (incidência de novas fraturas vertebrais de 18,1% e 11,3% com Risedronato Sódico (substância ativa) e de 29,0% e 16,3% com placebo, respectivamente). O efeito do tratamento foi observado antes do final do primeiro ano de tratamento. Os benefícios também foram demonstrados em mulheres com fraturas múltiplas no momento inicial. A administração diária de 5 mg de Risedronato Sódico (substância ativa) também reduziu a taxa anual da perda da altura, quando comparada ao grupo controle.

Dois estudos placebo-controlados adicionais incluíram mulheres no período pós-menopausa com idade superior a 70 anos com ou sem fraturas vertebrais no momento inicial. Foram selecionadas mulheres entre 70-79 anos de idade apresentando densidade mineral óssea do colo do fêmur com escore T < - 3 DP (variação do fabricante, isto é, -2,5 DP utilizando NHAMES III) e pelo menos um fator de risco adicional. Mulheres com idade igual ou superior a 80 anos poderiam ser incluídas se apresentassem pelo menos um fator de risco não-esquelético para fratura de quadril ou baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur. A significância estatística da eficácia do Risedronato Sódico (substância ativa) versus placebo só é alcançada quando os dois grupos de tratamento com 2,5 mg e 5 mg são agrupados.

Os resultados a seguir são baseados na análise posterior dos sub-grupos, definida pela prática clínica e definições atuais da osteoporose

• No sub-grupo de pacientes com densidade mineral óssea com escore T ? -2,5 DP e pelo menos uma fratura vertebral no momento inicial, o Risedronato Sódico (substância ativa) administrado durante 3 anos reduziu o risco de fraturas de quadril em 46% quando comparado ao grupo controle (incidência de fraturas de quadril de 3,8% nos grupos recebendo Risedronato Sódico (substância ativa) 2,5 mg/ 5mg combinados e de 7,4% no grupo tratado com placebo);
• Os dados sugerem que uma proteção mais limitada que esta descrita acima pode ser observada nas mais idosas (> 80 anos) devido a elevada importância dos fatores não-esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade. Nestes estudos, os dados analisados como objetivo final secundário indicaram uma diminuição no risco das novas fraturas vertebrais em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com fratura vertebral e em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com ou sem fratura vertebral.

5 mg de Risedronato Sódico (substância ativa) administrado diariamente durante 3 anos aumentou a densidade mineral óssea nas vértebras lombares, colo do fêmur, trocânter femural e punho, e manteve a densidade óssea na diáfise do rádio.

Durante o período de acompanhamento de 1 ano após o término de 3 anos de tratamento com 5 mg de Risedronato Sódico (substância ativa) diariamente, observou-se uma rápida reversibilidade da supressão do efeito do Risedronato Sódico (substância ativa) na taxa de renovação óssea.

Amostras de biópsia óssea de mulheres no período pós-menopausa tratadas com 5 mg de Risedronato Sódico (substância ativa) diariamente durante 2 a 3 anos, mostraram uma diminuição esperada na renovação óssea. O osso formado durante o tratamento com Risedronato Sódico (substância ativa) foi de estrutura lamelar e de mineralização óssea normais.

Estes dados, juntamente com a diminuição da incidência da osteoporose relacionada à fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose não demonstraram qualquer efeito prejudicial à qualidade óssea.

Achados endoscópicos em pacientes com queixas gastrintestinais de intensidade moderada a severa, tanto em pacientes recebendo tratamento com Risedronato Sódico (substância ativa) quanto em pacientes controle, não demonstraram qualquer evidência de úlceras gástricas, duodenais ou esofágicas relacionadas ao tratamento em cada grupo, embora duodenite tenha sido incomumente observada no grupo tratado com Risedronato Sódico (substância ativa).

Tratamento da osteoporose em homens 

O Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg administrado uma vez por semana demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplo-cego, placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D.

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses após o início do tratamento com Risedronato Sódico (substância ativa). O Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo, após 2 anos de tratamento. Não foi demonstrada eficácia anti-fratura neste estudo. O efeito do Risedronato Sódico (substância ativa) no osso (aumento da densidade mineral óssea (DMO) e queda de marcadores da remodelação óssea) é semelhante em homens e mulheres (Boonen S. et al. 2009).

Efeitos da osteoporose relacionada a fraturas não-vertebrais 

Nos estudos VERT MN e VERT NA, o endpoint de eficácia planejado prospectivamente foi definido baseando-se em todas as fraturas localizadas no esqueleto radiograficamente confirmadas como associadas à osteoporose. As fraturas nestes locais foram coletivamente reportadas como fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose.

O Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg diariamente reduziu significativamente a incidência de fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose durante 3 anos no estudo VERT NA (8% versus 5%; redução do risco relativo 39%) e reduziu a incidência de fraturas no estudo VERT MN de 16% para 11%. Houve uma redução significativa de 11% para 7% quando os estudos foram combinados, com uma redução correspondente a 36% no risco relativo (Reginster J et al. 2000) (Harris ST, et al.1999).

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas 

O Risedronato Sódico (substância ativa) é um bisfosfonato piridinil que se liga a hidroxiapatita do osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea é reduzida, enquanto a atividade osteoblástica e a mineralização óssea são preservadas. Em estudos pré-clínicos, o Risedronato Sódico (substância ativa) demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e anti-reabsortiva, com aumento da massa óssea e da força esquelética biomecânica de modo dose-dependente.

A atividade do Risedronato Sódico (substância ativa) foi confirmada através de mensurações de marcador ósseo durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos. Em estudos com mulheres no período pós-menopausa, foi observada diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea dentro de 1 mês de tratamento alcançando a diminuição máxima em 3-6 meses. A diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi semelhante com o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg administrado uma vez por semana e o Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg administrado diariamente em 12 meses.

Em um estudo em homens com osteoporose, a diminuição dos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi observada aos 3 meses e continuou a ser observada por 24 meses.

Propriedades Farmacocinéticas 

Absorção

Após dose oral, a absorção é relativamente rápida (t_máx ~ 1 hora) e é independente da dose na variação estudada (dose única de 2,5 a 30 mg; doses múltiplas de 2,5 a 5 mg diariamente e de até 50 mg semanalmente). A biodisponibilidade oral média dos comprimidos é de 0,63% e diminui quando o Risedronato Sódico (substância ativa) é administrado com alimento. A biodisponibilidade foi similar em homens e mulheres.

Distribuição

Em seres humanos, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 24%.

Metabolismo

Não existe evidência de metabolismo sistêmico do Risedronato Sódico (substância ativa).

Eliminação

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas, e 85% da dose intravenosa é recuperada na urina em 28 dias. O "clearance" renal médio é 105 mL/ min e o "clearance" total médio é 122 mL/ min, com a diferença provavelmente atribuída ao "clearance" devido à adsorção óssea. O “clearance” renal não é dependente da concentração e existe uma relação linear entre o “clearance” renal e o “clearance” de creatinina. O fármaco não absorvido é eliminado de forma inalterada nas fezes.

Após a administração oral, o perfil da concentração-tempo demonstra três fases de eliminação com meia-vida terminal de 480 horas.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Usuários de ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroidais 

Entre os usuários regulares de ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroidais (3 ou mais dias por semana), a incidência dos eventos adversos no trato gastrintestinal superior em pacientes tratados com Risedronato Sódico (substância ativa) foi semelhante à dos pacientes controle.

Dados de segurança pré-clínica 

Nos estudos toxicológicos realizados em ratos e cães, foram observados efeitos tóxicos hepáticos dose-dependentes do Risedronato Sódico (substância ativa), primariamente na forma de aumento das enzimas com alterações histológicas em ratos. A relevância clínica destas observações é desconhecida. A toxicidade testicular ocorreu em ratos e cães considerados em exposição excessiva considerando a exposição terapêutica humana. As incidências de irritação das vias aéreas superiores relacionadas à dose foram frequentemente notadas em roedores. Efeitos similares foram observados com outros bisfosfonatos.

Efeitos no trato respiratório inferior também foram observados nos estudos a longo prazo realizados em roedores, embora a significância clínica destes resultados não seja clara. Em estudos de toxicidade de reprodução, em exposições próximas às clínicas, foram observadas alterações de ossificação no esterno e/ ou crânio de fetos de ratas tratadas, além de hipocalcemia e mortalidade em fêmeas grávidas próximas ao parto. Não houve nenhuma evidência de teratogenicidade com 3,2 mg/kg/dia em ratos e com 10 mg/kg/dia em coelhos, embora os dados estejam apenas disponíveis em um pequeno número de coelhos. A toxicidade materna impediu testes com doses mais elevadas. Os estudos em genotoxicidade e carcinogênese não demonstraram quaisquer riscos particulares para os seres humanos.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO RISEDROSS deve ser mantido à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC) Proteger da luz e manter em lugar seco Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Características do medicamento Comprimido revestido na cor branca, hexagonal, biconvexo e com vinco Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

DIZERES LEGAIS MS – 1 3569 0558 Farm Resp : Dr Adriano Pinheiro Coelho CRF-SP nº 22 883 Registrado por: EMS SIGMA PHARMA LTDA Rod Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08 Bairro Chácara Assay CEP 13 186-901 - Hortolândia/SP CNPJ: 00 923 140/0001-31 INDÚSTRIA BRASILEIRA Fabricado por: Novamed Fabricação de Produtos Farmacêuticos Ltda Manaus/AM VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SAC: 0800-191914 www ems com br Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

11/05/2015 DIZERES LEGAIS VP/VPS Comprimidos revestidos 35 mg: embalagem com 1, 2, 4, 10, 12, 14,16