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Para que serve

Xalacom (latanoprosta, maleato de timolol) é indicado no tratamento de glaucoma de ângulo aberto (doença crônica do olho em que a pressão dentro deste aumenta, o que pode levar à morte das fibras do nervo óptico e redução progressiva do campo de visão até a perda total da visão) ou hipertensão ocular (condições em que a pressão dentro dos olhos está aumentada, mas sem lesão do nervo óptico) em pacientes que apresentam resposta insuficiente ao uso de colírio contendo uma única medicação redutora da pressão dentro dos olhos.

Como Xalacom funciona?

Xalacom contém duas substâncias ativas: latanoprosta e maleato de timolol. Esses dois componentes diminuem a pressão intraocular elevada (PIO) por diferentes mecanismos de ação.

A latanoprosta reduz a pressão intraocular aumentando a drenagem do humor aquoso (líquido produzido pelo olho). O mecanismo da ação do maleato de timolol ainda não está totalmente estabelecido, mas estudos sugerem que sua ação pode estar relacionada à redução da formação do humor aquoso.

Contraindicação

Xalacom não deve ser utilizado em pacientes que apresentam hipersensibilidade (alergia) a latanoprosta, maleato de timolol ou a qualquer componente do produto.

Xalacom não deve ser utilizado em pacientes:

1. Com história de quadros de broncoespasmo (reação onde os brônquios “se fecham”), incluindo asma (doença respiratória, onde a respiração é difícil, curta, ofegante e com chiado) e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave;
2. Portadores de alterações do ritmo cardíaco, tais como bradicardia sinusal, síndrome do nó sinusal, bloqueio sino-atrial (disfunção elétrica do coração), bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau não controlado com marcapasso;
3. História de alterações da função do músculo do coração, tais como insuficiência cardíaca congestiva e choque cardiogênico. 

Como usar

Xalacom contém cloreto de benzalcônio (um tipo de conservante utilizado em medicamentos), que pode ser absorvido por lentes de contato. Se você usa lentes de contato, remova-as antes de aplicar colírio e só as recoloque após 15 minutos.

Sempre lave muito bem as mãos antes de aplicar o colírio.

1. Retire o lacre externo do frasco de Xalacom e desenrosque a sua tampa interna;
2. Com o dedo indicador, puxe delicadamente a pálpebra inferior do olho para baixo, formando uma bolsa;
3. Coloque a ponta do frasco conta-gotas perto do olho e aperte o frasco para que caia uma gota dentro do olho. Evite que a ponta do frasco toque a sua mão, a pálpebra ou os cílios;
4. Feche os olhos cuidadosamente e com a ponta do indicador aperte levemente o canal lacrimal (região que fica no canto interno do olho sobre o nariz);
5. Recoloque a tampa no frasco.

A dose recomendada é 1 gota de Xalacom no(s) olho(s) afetado(s), uma vez ao dia.

Não se deve exceder a dose de 1 gota de Xalacom no olho afetado por dia uma vez que foi demonstrado que administrações mais frequentes diminuem os efeitos da redução da pressão intraocular.

Este produto deve ser utilizado somente uma vez ao dia, independente da idade do paciente.

Cada mililitro de Xalacom equivale aproximadamente a 33 gotas. Usando da forma correta e na dose recomendada o conteúdo do frasco é suficiente para pelo menos 4 semanas.

Se você usa mais de um colírio diariamente a aplicação de cada um desses colírios deve ser feita separadamente com um intervalo de 5 minutos entre a aplicação de cada um deles.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que eu devo fazer quando esquecer de usar Xalacom?

Caso você esqueça de usar Xalacom no horário estabelecido pelo seu médico, use-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de usar a próxima dose, pule a dose esquecida e use a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não use o medicamento 2 vezes para compensar doses esquecidas. Se você esquecer uma dose você pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções

Xalacom é um colírio e há formas corretas de aplicá-lo, leia atentamente a pergunta número 6 antes de usar. A dose recomendada é 1 gota de Xalacom no(s) olho(s) afetado(s), uma vez ao dia.

Não se deve exceder a dose de uma gota de Xalacom no olho afetado por dia uma vez que foi demonstrado que administrações mais frequentes diminuem os efeitos da redução da pressão intraocular.

Xalacom pode gradualmente aumentar o pigmento castanho da íris (parte colorida dos olhos), na maioria dos casos de forma leve e sem qualquer consequência na função visual. Se você usar a medicação em apenas um dos olhos a alteração será mais evidente. Também pode ser observado escurecimento da pele da pálpebra e aumento do comprimento, grossura, pigmentação, quantidade dos cílios e da lanugem da pálpebra (reversíveis após descontinuação).

Recomenda-se cautela no uso de Xalacom em pacientes sem o cristalino natural (por exemplo, após cirurgia de catarata) ou com cristalino rompido, pois há maior risco de acontecer edema macular (inchaço de uma região da retina). Xalacom deve ser utilizado com cuidado em pacientes com histórico de ceratite herpética (infecção por herpes no olho) e deve ser evitado em casos de ceratite em atividade causada pelo vírus da herpes simples e em pacientes com histórico de ceratite herpética recorrente especificamente associada com análogos da prostaglandina.

Xalacom deve ser usado com cuidado em pacientes com distúrbios cardíacos graves para evitar insuficiência cardíaca (perda da capacidade funcional do músculo do coração). Pacientes com bloqueio cardíaco de primeiro grau, doenças circulatórias periféricas graves (ex.: formas graves da doença de Raynaud ou síndrome de Raynaud), com doença pulmonar destrutiva crônica (DPOC) leve ou moderada ou doenças da córnea devem ser tratados com cautela. Recomenda-se a retirada gradual dos bloqueadores beta-adrenérgicos, classe a que pertence o Xalacom, antes de uma cirurgia, pois há risco de prejuízos da reposta cardíaca a estímulos que podem aumentar os riscos da anestesia.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa. É especialmente importante informar ao seu médico se estiver usando medicamentos para hipertensão ("pressão alta"), para controle de problemas cardíacos (ex.: arritmias) e do diabetes.

Xalacom, devido ao seu componente betabloqueador, pode aumentar os efeitos das medicações usadas para reduzir os níveis de glicose (açúcar) no sangue em pacientes diabéticos; o que pode resultar em crises de hipoglicemia. Portanto, o uso de Xalacom® deve ser cuidadoso em pacientes que usam insulina e/ou medicamentos orais para o diabetes.

O componente betabloqueador pode também:

1. Mascarar sintomas de hipertireoidismo (aumento dos hormônios da tiroide);
2. Aumentar a intensidade de reações alérgicas;
3. Piorar os sintomas de fraqueza muscular em pacientes portadores de miastenia.

Como ocorre com outros colírios, caso sua visão fique embaçada quando você usar o colírio pela primeira vez, espere até que esse efeito passe antes de dirigir ou operar máquinas.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento pode causar doping.

Reações Adversas

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Catarata.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Dor de cabeça;
• Distúrbios da córnea;
• Deratite (inflamação da córnea);
• Conjuntivite (inflamação da membrana que cobre o olho);
• Blefarite (inflamação da pálpebra);
• Dor no olho;
• Irritação do olho;
• Hiperemia (vermelhidão) do olho;
• Hiperpigmentação (escurecimento) da íris;
• Hipertensão (pressão alta);
• Infecção do trato respiratório superior;
• Defeito no campo visual, irritação ocular (sensação de queimação, areia, coceira, pontada e corpo estranho);
• Alteração dos cílios;
• Lanugem da pálpebra (aumento do comprimento, espessura, pigmentação e número de cílios).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Distúrbios da conjuntiva (membrana que recobre o olho);
• Hipertricose (alteração dos cílios e lanugem da pálpebra;
• Aumento do comprimento;
• Espessura;
• Pigmentação e número de cílios);
• Fotofobia (intolerância à luz);
• Rash (erupção cutânea);
• Distúrbios da pele;
• Infecção;
• Sinusite;
• Diabetes mellitus;
• Hipercolesterolemia (colesterol alto);
• Depressão;
• Artrite;
• Tontura;
• Edema macular (alteração/inchaço na retina que pode comprometer a visão);
• Incluindo edema macular cistoide (alteração/inchaço na retina que pode comprometer a visão);
• Uveíte (inflamação de uma parte do olho: úvea);
• Fotofobia (intolerância à luz);
• Edema (inchaço) de pálpebra;
• Angina (dor no peito, por doença do coração);
• Palpitações (sensação de batimento do coração no peito);
• Asma;
• Dispneia (falta de ar);
• Mialgia (dor muscular);
• Artralgia (dor nas articulações);
• Dor no peito.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Edema (inchaço) de córnea;
• Irite (inflamação da íris);
• Prurido (coceira).

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

• Visão anormal;
• Erros de refração (grau de óculos);
• Ceratite herpética (lesão na córnea provocado pelo vírus da herpes simples);
• Erosão da córnea;
•  Ceratite punctata (inflamação que machuca a córnea);
• Reação pseudopenfigoide da conjuntiva;
• Triquíase (cílios virados para dentro e que tocam o olho);
• Visão turva;
• Reação cutânea localizada nas pálpebras;
• cisto na iris;
• Alterações periorbitais (ao redor dos olhos) e de pálpebra resultando em aprofundamento do sulco da pálpebra;
• Escurecimento da pele das pálpebras;
• Angina instável( dor forte no peito);
• Ataques agudos de asma;
• Agravamento da asma.

Reações adversas observadas com o timolol (uma das substâncias ativas de Xalacom):

• Sinais e sintomas de reações alérgicas sistêmicas incluindo anafilaxia (reação alérgica grave);
• Angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica);
• Urticária (alergia da pele);
• Prurido (coceira) e rash (erupção cutânea) generalizado e localizado;
• Sintomas mascarados de hipoglicemia em pacientes diabéticos;
• Anorexia (falta de apetite), alterações de comportamento e distúrbios psíquicos incluindo confusão, alucinações, ansiedade, desorientação, nervosismo e perda de memória, insônia, depressão e pesadelos;
• Acidente vascular cerebral (derrame no cérebro);
• Isquemia cerebral (infarto no cérebro);
• Tontura;
• Aumento dos sinais e sintomas de miastenia grave (doença que causa fraqueza muscular);
• Parestesia (dormência e formigamento);
• Sonolência;
• Dor de cabeça e síncope (desmaio);
• Edema macular cistoide (alteração/inchaço na retina que pode comprometer a visão);
• Descolamento de coroide após cirurgia de filtração, erosão da córnea, ceratite(inflamação da córnea);
• Diplopia (visão dupla);
• Diminuição da sensibilidade da córnea;
• Sinais e sintomas de irritação ocular (por exemplo, queimação, pontadas, coceira, lacrimejamento, vermelhidão);
• Olhos secos;
• Ptose (queda, deslocamento de um órgão ou estrutura – no caso, da pálpebra superior);
• Blefarite (inflamação da pálpebra);
• Distúrbios visuais;
• Incluindo alterações de refração (grau);
• Visão turva;
• Tinido (zumbido no ouvido);
• Parada cardíaca;
• Insuficiência cardíaca;
• Bloqueio cardíaco;
• Bloqueio atrioventricular;
• Insuficiência cardíaca congestiva;
• Agravamento de angina de peito (dor forte no peito);
• Arritmia (alteração do ritmo do coração);
• Bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos);
• Palpitação (sensação de batimento do coração no peito);
• Claudicação (dor nas pernas ao andar por agravamento de alterações circulatórias);
• Mãos e pés frios;
• Hipotensão (pressão baixa) e fenômeno de Raynaud (pontas dos dedos ou extremidades tornam se arroxeadas quando expostas ao frio);
• Insuficiência respiratória;
• Edema pulmonar (inchaço no pulmão);
• Broncospasmo (chiado no peito - predominantemente em pacientes com doença broncospasmódica pré-existente);
• Tosse;
• Cispneia (falta de ar);
• Congestão nasal (nariz entupido);
• Fibrose retroperitoneal (cicatrizes no abdome);
• Dor abdominal;
• Vômitos;
• Diarreia;
• Boca seca;
• Disgeusia (alteração do paladar);
• Dispepsia (má digestão);
• Náusea (enjôo);
• Rash (erupção cutânea);
• Rash psoriasiforme (vermelhidão que descama bastante);
• Pseudopenfigoide (doença bolhosa falsa);
• Exacerbação da psoríase;
• Alopecia (perda de cabelo);
• Mialgia (dor muscular);
• Lúpus eritematoso sistêmico (doença reumatológica auto-imune);
• Disfunção sexual;
• Diminuição da libido;
• Impotência;
• Doença de Peyronie (angulação anormal do pênis);
• Dor no peito;
• Edema (inchaço);
• Astenia (fraqueza);
• Fadiga (cansaço).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez ou se estiver amamentando (os dois componentes da medicação podem ser excretados no leite materno).

Composição

Cada mL da solução oftálmica de Xalacom contém:

50mcg de latanoprosta e maleato de timolol equivalente a 5,0mg de timolol.

Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico anidro, cloreto de benzalcônio, ácido clorídrico, hidróxido de sódioa e água para injetáveis.

Uma gota da solução contém aproximadamente 1,5mcg de latanoprosta e 150mcg de timolol.

Superdosagem

Além da irritação ocular e hiperemia conjuntival (vermelhidão da parte branca do olho), não são conhecidos outros efeitos adversos oculares no caso de superdosagem com a latanoprosta. Houve relatos de superdosagem inadvertida com maleato de timolol solução oftálmica resultando em efeitos no corpo parecidos aos observados com os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos tomados por via oral tais como tontura, dor de cabeça, deficiência respiratória (dificuldade para respirar), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos), broncoespasmo (“fechamento” dos brônquios com dificuldade de respirar e chiado) e parada cardíaca.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. 

Interação Medicamentosa

Estudos específicos de interação medicamentosa não foram realizados com a solução oftálmica de Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa). O efeito sobre a pressão intraocular ou os efeitos conhecidos dos betabloqueadores sistêmicos podem ser potencializados quando a solução oftálmica de Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) é administrada a pacientes que já estão recebendo um agente bloqueador beta-adrenérgico oral e o uso de dois ou mais agentes bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos não é recomendado.

Houve relatos de elevações paradoxais na PIO após administrações oftálmicas concomitantes de duas prostaglandinas análogas. Portanto, o uso de duas ou mais prostaglandinas, análogas ou derivadas não é recomendado.

Relatou-se ocasionalmente midríase quando se administrou timolol e epinefrina.

Há um potencial para efeitos aditivos que resultam em hipotensão sistêmica e/ou bradicardia marcada quando Maleato de Timolol é administrado concomitantemente a

• Bloqueadores do canal de cálcio;
• Fármacos depletores de catecolaminas ou agentes bloqueadores beta-adrenérgicos;
• Antiarrítmicos (incluindo amiodarona);
• Glicosídeos digitálicos;
• Parassimpatomiméticos;
• Narcóticos;
• Inibidores da monoaminoxidase;
• Guanetidina.

Efeitos betabloqueadores sistêmicos potencializados (ex.: diminuição frequência cardíaca, depressão)

Foram reportados durante tratamento combinado com inibidores da CYP2D6 (ex.: quinidina, fluoxetina, paroxetina) e timolol.

A ação hipertensiva devido à interrupção repentina do tratamento com clonidina pode ser potencializada quando se está usando um betabloqueador.

Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem aumentar o efeito hipoglicemiante de agentes usados para tratar o diabetes.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

Em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular, que apresentem pressão intraocular maior ou igual a 25 mmHg, a associação de Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) em dose fixa, utilizada uma vez ao dia promove maior redução da pressão intraocular do que o uso de latanoprosta 0,0005% uma vez ao dia individualmente ou concomitantemente com outros colírios contendo uma única medicação redutora da pressão dentro dos olhos.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A solução oftálmica de Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) contém duas substâncias ativas: Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa). Esses dois componentes diminuem a pressão intraocular elevada (PIO) por diferentes mecanismos de ação e o efeito combinado resulta em uma redução da PIO maior do que a proporcionada pelas duas substâncias administradas isoladamente, e semelhante quando as duas drogas são usadas concomitantemente.

Latanoprosta

A latanoprosta é uma análoga da prostaglandina F2?, uma agonista seletiva do receptor prostanóide FP, que reduz a pressão intraocular aumentando a drenagem do humor aquoso, principalmente através da via uveoescleral e também da malha trabecular.

Estudos clínicos mostraram que a latanoprosta não tem efeito significativo sobre a produção de humor aquoso, sobre a barreira hemato-humoral aquosa ou sobre a circulação sanguínea intraocular. A latanoprosta não induziu extravasamento de fluoresceína no segmento posterior de olhos humanos pseudofácicos durante o tratamento em curto prazo.

Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos significativos sobre o sistema cardiovascular e respiratório com doses clínicas de latanoprosta.

Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos significativos sobre o sistema cardiovascular e respiratório com doses clínicas de latanoprosta.

Maleato de Timolol

O maleato de timolol é um agente bloqueador do receptor beta-1 e beta-2 adrenérgicos (não seletivo) que não apresenta significativa atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou atividade anestésica local (estabilizadora de membrana).

Os bloqueadores dos receptores beta adrenérgicos reduzem o rendimento cardíaco em ambos os indivíduos saudáveis e pacientes com doenças cardíacas. Em pacientes com insuficiência da função miocárdica, os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos podem inibir o efeito estimulante do sistema nervoso simpático necessário para manter a função cardíaca adequada.

da atividade parassimpática sem contraposição. Este efeito nos pacientes com asma ou outras condições broncoespásticas é potencialmente perigoso.

A solução oftálmica de maleato de timolol, quando aplicada topicamente sobre o olho, tem a ação de reduzir a pressão intraocular elevada e normal, se acompanhada ou não por glaucoma. Pressão intraocular elevada é o principal fator de risco na patogênese de perda do campo visual do glaucomatoso. Quanto maior o nível de pressão intraocular, maior a probabilidade de perda do campo visual do glaucomatoso e danos no nervo óptico.

O mecanismo preciso da ação hipotensiva ocular do maleato de timolol não está totalmente estabelecido até o momento. Estudos de tomografia e fluorofotometria em homens sugerem que sua ação predominante pode estar relacionada à redução da formação do humor aquoso. Contudo, em alguns estudos, um aumento leve no escoamento do humor aquoso foi observado.

Efeitos Clínicos

Em estudos de dose, a Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) produziu uma redução significativa maior na média diurna de PIO comparado a Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) administrado uma vez ao dia como monoterapia.

Em dois estudos controlados, de seis meses, duplo-mascarados, o efeito da redução da PIO da Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) foi comparado com monoterapia de Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) em pacientes com PIO de pelo menos 25 mmHg ou mais. Após duas a quatro semanas de tratamento com maleato de timolol (diminuição média na PIO de 5 mmHg, a partir da inclusão do paciente no estudo), reduções adicionais na média diurna de PIO de 3,1; 2,0 e 0,6 mmHg foram observadas após 6 meses de tratamento com Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa), Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) (duas vezes ao dia), respectivamente. O efeito da redução da PIO de Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) foi mantido em um período de extensão aberta de 6 meses, destes estudos.

O início da ação de Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) ocorre dentro de 1 hora e o efeito máximo ocorre dentro de 6 a 8 horas. O efeito adequado da redução de PIO foi observado estar presente até 24 horas após dose depois de tratamentos múltiplos.

Propriedades Farmacocinéticas

Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa)

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a latanoprosta e o timolol, embora houvesse uma tendência para o aumento em aproximadamente duas vezes das concentrações do ácido de latanoprosta no humor aquoso de 1 a 4 horas após a administração de Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) quando comparado com a monoterapia.

Latanoprosta

Absorção

A latanoprosta é absorvida pela córnea onde o pró-fármaco do éster isopropílico é hidrolisado a forma ácida e torna-se biologicamente ativo. Estudos em humanos indicam que a concentração máxima no humor aquoso é alcançada cerca de 2 horas após administração tópica.

Distribuição

O volume de distribuição em humanos é 0,16 ± 0,02 L/kg. O ácido de latanoprosta pode ser medido no humor aquoso durante as primeiras quatro horas e no plasma somente durante a primeira hora após administração local.

Metabolismo

A latanoprosta, um pró-fármaco do éster isopropílico, é hidrolisado por estearases presentes na córnea ao ácido biologicamente ativo. O ácido ativo de latanoprosta alcança a circulação sistêmica e é principalmente metabolizado pelo fígado para os metabólitos 1,2-dinor e 1, 2, 3,4-tetranor via ?-oxidação dos ácidos graxos.

Excreção

A eliminação do ácido de latanoprosta do plasma humano é rápida (t1/2 = 17 min) após administração intravenosa e tópica. O clearance sistêmico é de aproximadamente 7 mL/min/kg. Após ?-oxidação hepática, os metabólitos são eliminados principalmente por via renal. Aproximadamente 88% e 98% da dose administrada é recuperada na urina após administração tópica e intravenosa, respectivamente.

Maleato de Timolol

A concentração máxima do maleato de timolol no humor aquoso é alcançada em cerca de 1 hora após a administração tópica do colírio. Uma parte dessa dose é absorvida sistemicamente e se obtém uma concentração plasmática máxima de 1 ng/mL em 10-20 minutos após a administração tópica de uma gota do colírio em cada olho, uma vez ao dia (300 mcg/dia). A meia-vida do maleato de timolol no plasma é de cerca de 6 horas. O maleato de timolol é extensivamente metabolizado no fígado. Os metabólitos são excretados na urina juntamente com o maleato de timolol inalterado.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

O perfil de segurança sistêmico e ocular dos componentes individuais é bem estabelecido. Não foi observado efeito adverso sistêmico ou ocular em coelhos tratados topicamente com a combinação fixa ou com a administração concomitante de soluções oftálmicas de latanoprosta e timolol. Os estudos farmacológicos de segurança, de genotoxicidade e de carcinogenicidade de cada substância não demonstraram risco especial para os humanos. A latanoprosta não afetou a cicatrização da ferida corneal do olho do coelho, enquanto que o timolol inibiu o processo do olho do coelho e do macaco quando administrado com frequência maior que uma vez ao dia.

Latanoprosta

Efeitos Sistêmicos/Oculares

A toxicidade ocular assim como a sistêmica de latanoprosta foi investigada em várias espécies animais. Geralmente, a latanoprosta é bem tolerada com uma margem de segurança entre a dose clínica oftálmica e a toxicidade sistêmica de no mínimo 1.000 vezes. Altas doses de latanoprosta, aproximadamente 100 vezes a dose clínica/kg de peso corporal, administrada intravenosamente a macacos não anestesiados aumentaram a frequência respiratória, refletindo provavelmente uma broncoconstrição de curta duração. Nos macacos, a latanoprosta foi infundida intravenosamente em doses de até 500 mcg/kg sem maiores efeitos sobre o sistema cardiovascular. Em estudos animais, a latanoprosta não demonstrou propriedades sensibilizantes.

Não foram detectados efeitos tóxicos nos olhos com doses de até 100 microgramas /olho/dia em coelhos ou macacos (a dose clínica é de aproximadamente 1,5 microgramas /olho/dia). A latanoprosta não produziu efeitos, ou os produziu de modo desprezível, sobre a circulação sanguínea intraocular quando utilizada com doses clínicas e estudada em macacos.

Em estudos de toxicidade ocular crônica, a administração de latanoprosta na dose de 6 microgramas /olho/dia também mostrou induzir aumento de fissura palpebral. Este efeito é reversível e ocorre nas doses acima do nível de dose clínica. O efeito não foi observado em humanos.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram negativos.

Mutagenicidade

A latanoprosta foi negativa em testes de mutação reversa em bactérias, mutação genética em linfoma de camundongo e testes de micronúcleo de camundongo. Foram observadas aberrações cromossômicas in vitro com linfócitos humanos. Foram observados efeitos similares com prostaglandinas F2?, uma prostaglandina que ocorre naturalmente e indica que este é um efeito de classe.

Estudos adicionais de mutagenicidade sobre a síntese de DNA não esquematizada in vitro/in vivo em ratos foram negativos e indicam que a latanoprosta não tem potencial mutagênico.

Alterações na fertilidade

Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos e fêmeas em estudos com animais. No estudo de embriotoxicidade em ratos, não foi observado embriotoxicidade em doses intravenosas (5, 50 e 250 microgramas /kg/dia) de latanoprosta. Contudo, a latanoprosta induziu efeitos letais em embriões de coelhos em doses iguais ou superiores a 5 microgramas /kg/dia. Foi observado que a latanoprosta pode causar toxicidade embrio-fetal em coelhos caracterizada pelo aumento de incidências de aborto, reabsorção tardia e peso fetal reduzido quando administrado em doses intravenosas de aproximadamente 100 vezes a dose humana.

Teratogenicidade

Não foi detectado potencial teratogênico.

Maleato de Timolol

Carcinogenicidade

Em um estudo de dois anos de maleato de timolol administrado oralmente a ratos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas adrenais em ratos machos recebendo 300 mg/kg/dia (aproximadamente 42.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada). Diferenças similares não foram observadas em ratos recebendo doses orais equivalentes a aproximadamente 14.000 vezes a dose oftálmica humana máxima recomendada.

Em um estudo oral com camundongos vivos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores pulmonares malignos e benignos, pólipos uterinos benignos e adenocarcinomas mamários em camundongos fêmeas na dose de 500 mg/kg/dia (aproximadamente 71.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada), mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia (aproximadamente 700 ou 7.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada). Em um estudo subsequente com camundongos fêmeas, cujos exames pós-morte foram limitados ao útero e pulmões, um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores pulmonares foi novamente observado com doses de 500 mg/kg/dia.

O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associado com elevações de prolactina sérica que ocorreram em camundongos fêmeas administrados com doses de 500 mg/kg/dia de maleato de timolol oral, mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia. Um aumento na incidência de adenocarcinomas mamários em roedores foi associado com a administração de vários outros agentes terapêuticos que elevam a prolactina sérica, mas não foi estabelecida correlação entre níveis de prolactina sérica e tumores mamários em humanos.

Mutagenicidade

O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testado in vivo (camundongo) no teste de micronúcleos e ensaios citogenéticos (doses de até 800 mg/kg) e in vitro em ensaios de transformação de células neoplásicas (até 100 mcg/mL). Nos testes de Ames, as concentrações mais altas de maleato de timolol empregados, 5.000 ou 10.000 mcg/placa, foram associadas a elevações estatisticamente significativas de revertentes observados com cepas de testes TA100 (em sete ensaios replicados), mas não nas três cepas remanescentes. No ensaio com a cepa de teste TA100, não foi observada uma relação de resposta consistente com a dose e a taxa de testes para controlar os revertentes não alcançou a taxa 2. A taxa igual a 2 é geralmente considerada o critério para um teste de Ames positivo.

Alterações na fertilidade

Estudos de reprodução e fertilidade em ratos não demonstraram efeitos adversos na fertilidade de machos ou fêmeas nas doses de até 21.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada.

Teratogenicidade

Estudos de teratogenicidade com maleato de timolol em camundongos, ratos e coelhos com doses orais de até 50 mg/kg/dia (7.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose oftálmica humana máxima recomendada) não demonstraram evidências de malformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido observada com essa dose em ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de 1.000 mg/kg/dia (142.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose oftálmica humana máxima recomendada) foram doses maternas tóxicas em camundongos e resultou em um aumento do número de reabsorção fetal. Foi observado também aumento da reabsorção fetal em coelhos nas doses de 14.000 vezes a exposição sistêmica em relação a dose oftálmica humana máxima recomendada, neste caso, sem toxicidade materna aparente.

Cuidados de Armazenamento

Xalacom deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC) e protegido da luz. Após a abertura do frasco, o produto pode ser conservado em temperatura ambiente (até 25ºC) por até 10 semanas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas

Solução límpida, incolor, isenta de partículas visíveis.

Dizeres Legais

MS - 1.0216.0149

Farmacêutica Responsável:
Carolina C. S. Rizoli
CRF-SP nº 27071

Registrado e Importado por:
Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 - Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036-99

Fabricado e Embalado por:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Puurs – Bélgica

Venda sob prescrição médica.