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Para que serve

- É indicado no tratamento da hipertensão arterial.

Contraindicação

- É contra-indicado em pacientes com hiperpotassemia (aumento de potássio).
- Em pacientes que necessitem de cirurgia com anestesia geral e em pacientes portadores de estenose da artéria renal.
- Durante gravidez e lactação.

Como usar

Uso Oral

Adultos

- Não é afetada pela ingestão de alimentos, pode ser administrado antes ou após as refeições. Recomenda-se iniciar a terapêutica com (besilato de anlodipino + losartana potássica) com a menor dose (2,5 mg + 50 mg) e reajustar, conforme necessário.

- Seu efeito máximo é observado em cerca de 3 a 6 semanas após o início da terapia.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Se você possui histórico de disfunção hepática (fígado) informe seu médico, pois em geral há necessidade de ajuste de doses Deve-se ter precaução em pacientes com hipotensão (pressão baixa) ou que possam estar propensos à hipotensão (por exemplo, durante o uso de diuréticos) É recomendado ter cuidado se você possui doença coronariana grave (causada pela obstrução total ou parcial das artérias impedindo a circulação sanguínea ideal, no coração), doença da válvula aórtica do coração, doença que cursa com hipertrofia da musculatura cardíaca (miocardiopatia hipertrófica) e/ou no caso de ocorrência de cirurgia com anestesia, pois pode ocorrer queda importante da pressão arterial Se você já apresentou ou faz tratamento para doenças que afetem os rins, informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento com LOTAR Uso na gravidez e lactação: Embora não haja experiência com a utilização de LOTAR em mulheres grávidas, estudos realizados com losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto e do recém-nascido; acredita- se que isso ocorra por um mecanismo farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema renina- angiotensina e este risco aumenta se losartana potássica for administrado durante o segundo ou o terceiro trimestre da gravidez Podem ocorrer potenciais complicações maternas como o oligoidrâmnio (redução de líquido na bolsa amniótica) e fetais como, deformação craniana, anúria (parada de eliminação de urina), hipotensão, insuficiência renal e morte Quando houver suspeita ou confirmação de gravidez, deve-se descontinuar o tratamento com LOTAR o mais rapidamente possível Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez Não se sabe se a losartana e o anlodipino são excretados no leite humano Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial de efeitos adversos no lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o tratamento com LOTAR, levando-se em consideração a importância do fármaco para a mãe Dirigir e operar máquinas: não há dados que sugiram que losartana potássica e anlodipino afeema a habilidade de dirigir ou operar máquinas Lotar_BU 01_VP Se você estiver utilizando outros medicamentos, podem ocorrer interações entre as ações dos mesmos com gravidade variável

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Por se tratar de uma combinação, LOTAR pode causar reações adversas comuns a uma ou às duas substâncias desta combinação

Em um estudo clínico realizado com o medicamento, as reações adversas mais freqüentes foram o edema de membros inferiores e cefaléia (dor de cabeça) A seguir são listadas as reações adversas mais freqüentes com os componentes de LOTAR, conforme os seguintes parâmetros de freqüência: 1) Anlodipino Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): inchaço periférico, rubor (vermelhidão) Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rubor facial (vermelhidão), edema periférico (comum na dose 2,5 mg por dia), rash (erupção na pele), dor abdominal, anorexia, náusea, constipação gastrointestinal, dor muscular (câimbras), falta de ar e tosse Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): palpitações, alterações na freqüência cardíaca, descoloração da pele, vergões vermelhos na pele, pele seca, redução de pêlos, dermatite ou sensação de pele fria, manchas vermelhas, dor nas articulações, artrose, dor muscular (mialgia), apatia, amnésia, agitação, perda de sensibilidade, dormência, tremor, vertigem, insônia, sonhos anormais, visão anormal, dor no olho, conjuntivite, visão dupla dos objetos, olho seco, alterações na acomodação visual, sensação de ruído leve, frequência aumentada da urina, urina noturna Reação rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): hiperplasia gengival A literatura cita ainda as seguintes reações adversas, sem freqüências conhecidas: prurido generalizado, ginecomastia (crescimento das mamas nos homens), dor de cabeça, tontura, distúrbios do sono, ansiedade, depressão 2) Losartana Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): tosse, congestão nasal, alteração da cavidade sinusal e sinusite, diarréia, dor no estômago, dor nas costas, dor nas pernas, câimbras musculares, dores musculares, fraqueza, tontura, insônia Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): redução de pêlos ou cabelos, dermatite, pele seca, equimose, eritema, rubor, sensibilidade a luz, coceira, sudorese, erupção na pele, gota, efeitos gastrointestinais e digestivos, dor no braço, dor no quadril, inchaço nas articulações, dor no joelho, dor no ombro, rigidez, dor nas articulações, artrite, fibromialgia (dor muscular com pontos sensíveis que dura longos períodos), fraqueza muscular, falta de coordenação dos movimentos, confusão, dormência, diminuição da memória, enxaqueca, sensações falsas da pele (perda de sensibilidade), perda da sensação do toque, distúrbios do sono, sonolência, tremor, vertigem, visão turva, ardor nos olhos, conjuntivite, diminuição da nitidez da visão, ansiedade, depressão, nervosismo, pânico, urina noturna, freqüência urinária, infecção urinária, diminuição da libido, impotência, falta de ar, bronquite, rinite, congestão respiratória e inchaço por baixo da pele A literatura cita ainda as seguintes reações adversas, sem freqüências conhecidas: anemia, redução do número de plaquetas no sangue, hepatite, tontura, distúrbios do sono, aumento do potássio sanguíneo e eliminação excessiva de sódio pela urina durante o tratamento com Lotar Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento Lotar_BU 01_VP 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Em caso de superdosagem recente, recomenda-se procurar imediatamente um serviço de emergência, informando, se possível, o horário da utilização e o número de cápsulas ingeridas Devido às ações dos seus componentes podem ocorrer hipotensão grave e taquicardia Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder

Composição

COMPOSIÇÃO Cada cápsula de LOTAR 2,5 mg + 50 mg contém: besilato de anlodipino (equivalente a 2,5 mg de anlodipino base) 3,472 mg losartana potássica 50 mg Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio e corante amarelo FDC nº 6 laca de alumínio Cada cápsula de LOTAR 5 mg + 50 mg contém: besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino base) 6,944 mg losartana potássica 50 mg Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, corante azul FDC nº 1 laca de alumínio e corante amarelo FDC nº 6 laca de alumínio Cada cápsula de LOTAR 5 mg + 100 mg contém: besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino base) 6,944 mg losartana potássica 100 mg Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, corante amarelo FDC nº 6 laca de alumínio e corante azul FDC nº1 laca de alumínio II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Interação Medicamentosa

A seguir são descritas as principais interações medicamentosas dos componentes de Besilato de Anlodipino + Losartana Potássica (substância ativa) de acordo com o potencial de gravidade:

Interações com Anlodipino

Interação Medicamento-Medicamento

Gravidade Maior

Gravidade Moderada

Gravidade Menor

Interação Medicamento-Planta Medicinal

Gravidade Maior

Gravidade Moderada

Interação Medicamento-Exames Laboratoriais

Interações com losartana

Interação Medicamento-Medicamento

Gravidade Maior

Gravidade Moderada

Interação Medicamento-Planta Medicinal

Gravidade Menor

Interação Alimentícia

Interaçãoes com Anlodipino

Gravidade Moderada

Interações com losartana

Gravidade Menor

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e comparativo avaliou a eficácia e a tolerabilidade, em médio e longo prazos da combinação fixa de anlodipino e losartana em pacientes hipertensos primários estágios 1 e 2, comparando-os com esquemas terapêuticos em monoterapia com anlodipino e losartana (Estudo LOTHAR: Combinação de Anlodipino e Losartana no Tratamento da Hipertensão Arterial)

A eficácia anti-hipertensiva foi avaliada através de dois critérios diferentes de normalidade da pressão arterial: Pressão Arterial Diastólica (PAD) ? 90 mmHg e PAD ? 85 mmHg, sendo esse último utilizado como parâmetro para indicar titulação da dose dos medicamentos em estudo. O efeito hipotensor dos três esquemas terapêuticos foi avaliado tanto pela pressão de consultório como pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA). Foi avaliada também a influência desses tratamentos sobre o metabolismo da glicose e dos lípides.

Foram selecionados 204 pacientes alocados nos três braços do estudo e, 198 pacientes fizeram parte das análises de eficácia e tolerabilidade, sendo 66 alocados a cada um dos braços do estudo.

Após um período de três semanas de suspensão da medicação anti-hipertensiva prévia (semana 0), pacientes hipertensos primários estágio 1 e 2, de ambos os sexos, com idade entre 21 e 70 anos de idade, que obedeciam aos critérios de inclusão e exclusão do estudo, foram alocados de forma randomizada e duplo-cega para tratamento com a combinação fixa de anlodipino e losartana na dose inicial de 2,5/50 mg /uma vez ao dia ou anlodipino 5 mg/dia, ou ainda losartana 50 mg/dia durante seis semanas.

Ao final da sexta semana de tratamento, os pacientes que haviam alcançado a meta de redução da pressão arterial (PAD ? 85 mmHg) continuavam a receber a medicação na mesma dosagem por seis semanas adicionais. Já pacientes com valores da PAD > 85 mmHg tiveram a dosagem da medicação das próximas seis semanas de seguimento aumentada para 5,0/100 mg no caso da combinação fixa, 10 mg no grupo anlodipino isolado e 100 mg para os pacientes tratados apenas com a losartana, sendo novamente reavaliados na 12a semana do estudo.

Ao final da 12a semana de tratamento, somente os pacientes que se beneficiaram do esquema terapêutico a que estavam submetidos (obtiveram normalização pressórica definida como PAD ? 85 mmHg ou apresentaram redução da PAD ? 10 mmHg) entraram de forma voluntária na fase de extensão duplo- cega do estudo por mais quarenta semanas, sendo avaliados a cada oito semanas no tocante à eficácia anti-hipertensiva e tolerabilidade.

Eficácia anti-hipertensiva em médio prazo

A pressão arterial dos três grupos que era semelhante no período basal reduziu-se significativamente já a partir da terceira semana de tratamento nos três grupos (p < 0,001 versus semana 0) e atingiu ao final da 12a semana valores semelhantes nos grupos tratados com o anlodipino isolado e com a combinação fixa de anlodipino e losartana (135,4 ± 12,2 / 85,7 ± 7,0 mmHg e 134,6 ± 15,0 / 86,2 ± 9,4 mmHg, respectivamente). Já nos pacientes tratados somente com a losartana, a redução da pressão arterial, embora significante, foi menor, atingindo ao final das doze semanas de tratamento valores de 143,1 ± 15,3 / 91,3 ± 9,7 mmHg (p < 0,04 versus anlodipino + losartana). Na 12a semana de tratamento, a média das doses de cada regime terapêutico era: 8,8 mg/dia; 91,1 mg/dia e 4,1+86,2 mg/dia, respectivamente, para os grupos anlodipino, losartana e combinação fixa de anlodipino e losartana (figura 1).

Dos 66 pacientes tratados com a combinação fixa de anlodipino e losartana, 48 (72,7%) alcançaram PAD < 90 mmHg ao final da 12a semana do estudo, e desses em 35 (53%) a PAD foi inferior ou igual a 85 mmHg.

À semelhança do observado na medida de consultório, a redução da pressão arterial na Monitorização Ambulatorial de Pressão Arterial (MAPA) nos pacientes tratados somente com a losartana, embora significativa, foi menor (P < 0,001) que a observada nos dois outros grupos do estudo.

O efeito anti- hipertensivo dos três regimes terapêuticos foi adequado, mantido nas 24 horas, uma vez que a relação vale-pico calculada foi superior a 50% nos três regimes, sendo, respectivamente, 76,7% para a combinação fixa, 92,1% para o anlodipino, e 60,1% para a losartana (figura 2).

Eficácia em longo prazo

Dos 198 pacientes que participaram da fase inicial do estudo, 120 foram considerados na análise de eficácia dos três regimes terapêuticos em longo prazo, e desses, 109 completaram o estudo. A redução da pressão arterial obtida com a combinação fixa de anlodipino e losartana observada na fase inicial do estudo manteve-se pelo período de um ano de seguimento, não diferindo do comportamento da pressão arterial do grupo anlodipino isolada que também se manteve igualmente reduzida nas 52 semanas de tratamento.

À semelhança do observado na fase inicial do tratamento, a redução da pressão arterial em longo prazo no grupo losartana isolada foi significativamente menor que nos demais grupos. Observou-se em longo prazo perda significativa da eficácia anti-hipertensiva especialmente nos grupos tratados somente com losartana (de 79,3% para 51,7%) ou anlodipino (de 97,7% para 75%). Já nos pacientes tratados com a combinação fixa de anlodipino e losartana, a perda de eficácia em longo prazo foi muito menor (de 93,6% para 87,2%) que a observada com os outros dois regimes terapêuticos (figura 3).

O grau de redução das pressões arteriais sistólica e diastólica durante as 24 horas, na vigília e durante o sono, observado após doze semanas de tratamento, manteve-se no mesmo patamar nas MAPAs realizadas nesses pacientes na 32a e na 52a semanas do estudo, confirmando desse modo a manutenção do controle pressórico em longo prazo.

A combinação fixa não alterou os metabolismos da glicose e dos lípides tanto em médio quanto em longo prazos.

Características farmacológicas

Este medicamento é a combinação dos dois anti-hipertensivos, os quais apresentam ações complementares e sinérgicas.

Farmacodinâmica

A losartana potássica é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II. A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo vascular liso, glândulas adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células da musculatura lisa. Um segundo receptor da angiotensina II foi identificado como subtipo AT2, mas sua função na homeostase cardiovascular é desconhecida.

A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. Em bioensaios de ligação e farmacológicos, liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana quanto seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, sem levar em consideração sua fonte ou via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não tem efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Conseqüentemente, os efeitos não- relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de edema (losartana: 1,7%; placebo: 1,9%), não estão associados à losartana.

O anlodipino é um antagonista dos canais de cálcio, quimicamente diferente de sua classe (diidropiridínicos), caracterizado por sua capacidade de associação e dissociação com o sítio de ligação do receptor e conseqüente início gradual de ação. Atua diretamente na musculatura lisa vascular, causando redução da resistência vascular periférica e diminuição da pressão arterial. Como outros antagonistas dos canais de cálcio, em pacientes com função ventricular normal ocorre um discreto aumento na freqüência cardíaca, sem influência significativa na pressão diastólica final de ventrículo esquerdo. Estudos demonstraram que o anlodipino não está associado a um efeito inotrópico negativo quando administrado na dose terapêutica, mesmo co-administrado com bloqueadores. Não produz alteração na função nodal sinoatrial ou atrioventricular.

Farmacocinética

A losartana potássica, após a administração oral, é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem, formando um metabólito ativo do ácido carboxílico e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são alcançadas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no perfil da concentração plasmática de losartana quando o fármaco foi administrado com uma refeição padronizada.

O anlodipino é bem absorvido por via oral, atingindo picos plasmáticos entre 6 e 9 horas. Liga-se em cerca de 93% às proteínas plasmáticas. Sua biodisponibilidade absoluta é estimada entre 64 e 90%, não sendo alterada pela alimentação. Aproximadamente 90% do anlodipino é convertido em metabólitos inativos, via metabolismo hepático. Sua eliminação do plasma é bifásica, apresentando meia-vida de eliminação de 35 a 50 horas. Os níveis plasmáticos estabilizados são atingidos após o sétimo ou oitavo dia de tratamento. Com administração oral diária crônica, a efetividade anti-hipertensiva é mantida por pelo menos 24 horas.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) Proteger da luz e da umidade Atenção: não armazenar este produto em locais quentes e úmidos (ex : banheiro, cozinha, carros, etc ) Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Características físicas e organolépticas: LOTAR 2,5 mg + 50 mg apresenta-se na forma de cápsula dura, com tampa vermelho vinho e corpo branco, contendo pó branco e comprimido revestido circular, de cor laranja LOTAR 5 mg + 50 mg apresenta-se na forma de cápsula dura, com tampa azul e corpo branco, contendo pó branco e comprimido revestido circular, de cor verde LOTAR 5 mg + 100 mg apresenta-se na forma de cápsula dura, com tampa verde escuro opaco e corpo branco, contendo pó branco e comprimido revestido circular, de cor verde Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto do medicamento, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

III- DIZERES LEGAIS MS n°- 1 1213 0323 Farmacêutico Responsável: Alberto Jorge Garcia Guimarães - CRF-SP nº 12 449 Biosintética Farmacêutica Ltda Av das Nações Unidas, 22 428 São Paulo - SP CNPJ 53 162 095/0001-06 Indústria Brasileira Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 30/06/2014