Para que serve

Tratamento da disfunção erétil, isto é, incapacidade de alcançar ou manter suficiente ereção do pênis para obter uma relação sexual satisfatória.

Contraindicação

Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula (princípio ativo ou componentes inertes).
Os inibidores da PDE5 podem potencializar os efeitos hipotensivos dos nitratos, de acordo com os efeitos inibidores da PDE na via óxido nítrico/GMPc.
Conseqüentemente, vardenafila é contra-indicada a pacientes em tratamento concomitante com nitratos ou doadores de óxido nítrico (vide “Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interação”).
É contra-indicado o uso concomitante de vardenafila e inibidores de protease do HIV, como indinavir ou ritonavir, uma vez que estes são potentes inibidores do citocromo CYP3A4.

Como usar

Vivanza deve ser ingerido no máximo uma vez por dia, cerca de 25 a 60 minutos antes da atividade sexual. O tempo para início do efeito varia ligeiramente de pessoa para pessoa, mas normalmente ocorre entre 10 e 60 minutos após sua administração. Nos estudos clínicos realizados, a vardenafila mostrou-se eficaz quando administrada até 4 a 5 horas antes da relação sexual. Todavia, para que a resposta ao tratamento seja obtida, é necessário que exista estímulo sexual.

Dose habitual recomendada
A dose inicial recomendada é de 10 mg, administrada se necessário, cerca de 25 a 60 minutos antes da atividade sexual. Nos estudos clínicos, a vardenafila mostrou-se eficaz quando administrada até 4 a 5 horas antes da relação sexual. A freqüência máxima recomendada de administração é de uma vez por dia. A vardenafila pode ser ingerida junto com alimentos ou não (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). O estímulo sexual é necessário para que se obtenha a resposta natural ao tratamento (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Faixa de doses
A dose pode ser aumentada para 20 mg ou diminuída para 5 mg, dependendo da eficácia e da tolerabilidade. A dose máxima recomendada é de 20 mg, uma vez por dia.

Forma de administração
Para uso oral.

Ajuste posológico e controle especial
Não aplicável

Crianças (abaixo de 16 anos)
Vivanza não é indicado para uso em crianças.

Insuficiência hepática (vide “Propriedades Farmacocinéticas”)
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).
A depuração da vardenafila apresenta-se reduzida em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B); portanto, é recomendado utilizar a dose inicial de 5 mg, que pode ser aumentada posteriormente com base na eficácia e na tolerabilidade, até a dose máxima de 10 mg.
A farmacocinética da vardenafila não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).

Insuficiência renal (vide “Propriedades Farmacocinéticas”)
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve (depuração de creatinina > 50 a 80 ml/min), moderado (depuração de creatinina > 30 a 50 ml/min) ou grave (depuração de creatinina < 30 ml/min).
A farmacocinética de vardenafila não foi estudada em pacientes sob diálise.

Medicamentos concomitantes
Pelo efeito vasodilatador dos alfa-bloqueadores e da vardenafila, o uso concomitante de vardenafila e alfa-bloqueadores pode levar a hipotensão sintomática em alguns pacientes. O tratamento concomitante só deverá ser iniciado se o paciente estiver estabilizado com o alfa-bloqueador (vide “Interações medicamentosas e outras formas de interação”). Em pacientes estáveis sob terapia com alfa-bloqueadores, deve-se iniciar vardenafila na dose mais baixa recomendada, de 5 mg. Em conjunto com tansulosina, vardenafila pode ser administrada a qualquer momento. Quando vardenafila for prescrita concomitantemente com outros alfa-bloqueadores, deve-se considerar um intervalo de tempo entre as administrações (vide “Interações medicamentosas e outras formas de interação”). Em pacientes que já estejam em tratamento com dose otimizada de vardenafila, a terapia com alfa-bloqueadores deverá ser iniciada com dose mínima. Em pacientes tratados com inibidor de PDE5, inclusive vardenafila, o aumento escalonado da dose de alfa-bloqueador poderá associar-se com redução adicional da pressão arterial.
A dose de Vivanza pode necessitar de ajuste em pacientes tratados com certos inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, eritromicina e claritromicina).
A dose máxima de 5 mg não deve ser ultrapassada quando usada em associação com eritromicina ou claritromicina, que são inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A4.
A dose máxima de 5 mg não deve ser ultrapassada quando empregada em associação com cetoconazol e itraconazol, inibidores potentes do citocromo P450 (CYP) 3A4. A vardenafila não deve ser usada simultaneamente com doses de cetoconazol ou itraconazol maiores que 200 mg. É contra-indicado o uso concomitante com inibidores da protease do HIV, tais como indinavir e ritonavir, inibidores muito potentes do CYP3A4 (vide “Contra-Indicações”, “Advertências e Precauções”, “Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interação”).

PACIENTES IDOSOS (acima de 65 anos)
A dose inicial de 5 mg deve ser considerada em pacientes com idade ? 65 anos.
ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO, E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

Precauções

Antes de iniciar qualquer tratamento para disfunção erétil, o médico deve avaliar a condição cardiovascular de seus pacientes, já que existe um determinado risco cardíaco associado à atividade sexual. A vardenafila tem propriedades vasodilatadoras que podem causar reduções leves e transitórias da pressão arterial. Pacientes com obstrução do fluxo ventricular esquerdo, como estenose aórtica e estenose subaórtica hipertrófica idiopática podem ser sensíveis à ação de vasodilatadores, inclusive os inibidores da fosfodiesterase do tipo 5.

Em geral, os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens para os quais a atividade sexual não é recomendada por motivo da sua condição cardiovascular subjacente.
O efeito da vardenafila no intervalo QT foi estudado em 59 homens sadios. Doses terapêuticas (10 mg) e doses supraterapêuticas (80 mg) da vardenafila produziram aumentos no intervalo QTc (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). Um estudo pós-comercialização, para avaliar o efeito da combinação de vardenafila com outra substância de efeito comparável no intervalo QT, mostrou um efeito aditivo, quando comparado aos efeitos das substâncias isoladas (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). Estas observações devem ser consideradas na decisão clínica de prescrever Vivanza a pacientes com histórico de prolongamento QT ou aos que tomam medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT. Pacientes que tomam medicamentos antiarrítmicos Classe IA (por exemplo, quinidina e procainamida) ou Classe III (por exemplo, amiodarona e sotalol) ou aqueles com prolongamento congênito do intervalo QT devem evitar tomar Vivanza.

Em geral, os agentes para o tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com cuidado em pacientes com deformações anatômicas do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam predispor ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

A segurança e a eficácia da associação da vardenafila com outros tratamentos para a disfunção erétil não foram estudadas. Portanto, o uso destas associações não é recomendado.

A segurança da vardenafila não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes, para os quais não se recomenda o seu uso até que informações adicionais estejam disponíveis: pacientes portadores de insuficiência hepática grave, doença renal terminal que requeira diálise, hipotensão (pressão arterial sistólica em repouso < 90 mmHg), histórico recente (nos últimos 6 meses) de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio, angina do peito instável e doenças hereditárias degenerativas da retina conhecidas, como por exemplo, retinite pigmentosa.
Há relatos de perda temporária da visão e de casos de neuropatia óptica isquêmica não-arterítica associados à ingestão de Vivanza e de outros inibidores de PDE5. O paciente deve ser alertado para, em casos de súbita perda de visão, suspender a ingestão de Vivanza e consultar imediatamente um médico (vide “Reações Adversas”).

O uso concomitante de vardenafila e alfa-bloqueadores pode causar hipotensão sintomática em alguns pacientes, o que é coerente com os efeitos vasodilatadores dos alfa-bloqueadores e da vardenafila (vide “Reações Adversas”). O uso associado só deverá ser iniciado se o paciente estiver estável na terapia com o alfa-bloqueador (vide “Interações medicamentosas e outras formas de interação”). Em pacientes estáveis sob terapia com alfa-bloqueadores, deve-se iniciar vardenafila na dose mais baixa recomendada, de 5 mg. Em conjunto com tansulosina, vardenafila pode ser administrada a qualquer momento. Quando vardenafila for prescrita concomitantemente com outros alfa-bloqueadores, deve-se considerar um intervalo de tempo entre as administrações (vide “Interações medicamentosas e outras formas de interação”). Em pacientes que já estejam em tratamento com dose otimizada de vardenafila, a terapia com alfa-bloqueadores deverá ser iniciada com dose mínima. Em pacientes tratados com inibidor de PDE5, inclusive vardenafila, o aumento escalonado da dose de alfa-bloqueador poderá associar-se com redução adicional da pressão arterial.

O uso concomitante de inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), como cetoconazol, itraconazol, indinavir ou ritonavir pode produzir aumento considerável dos níveis plasmáticos da vardenafila. Em associação com eritromicina, claritromicina, cetoconazol ou itraconazol não se deve exceder uma dose máxima de 5 mg. A vardenafila não deve ser administrada com doses de cetoconazol e de itraconazol maiores que 200 mg (vide “Posologia e Modo de Administração”, “Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interação”). É contra-indicado o uso concomitante com indinavir ou ritonavir, os quais são potentes inibidores do CYP3A4 (vide “Posologia e Modo de Administração”, “Contra-Indicações”, “Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interação”).
Não se administrou vardenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou com úlcera péptica ativa significativa; portanto, somente se deve administrá-la a tais pacientes após cuidadosa avaliação do risco/ benefício.
Estudos em seres humanos revelaram que a vardenafila não altera o tempo de sangramento quando administrada isoladamente ou em associação com o ácido acetilsalicílico.
Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a vardenafila isolada não inibe a agregação plaquetária induzida por uma série de agonistas plaquetários. Observou-se um pequeno aumento (dependente da concentração) do efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, com concentrações supraterapêuticas de vardenafila.

A associação de heparina com vardenafila não afetou o tempo de sangramento em ratos, porém essa interação não foi estudada em seres humanos.

Reações Adversas

A vardenafila foi administrada a mais de 9.500 pacientes nos estudos clínicos realizados em todo o mundo (Posição: Março 2004). Em geral, a vardenafila apresentou boa tolerabilidade. Os eventos adversos observados foram geralmente transitórios e de intensidade leve a moderada.

Ensaios clínicos controlados com placebo
Quando a vardenafila foi administrada conforme recomendado nos estudos clínicos controlados por placebo, observaram-se as seguintes reações adversas (Posição: Março 2004):

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Todos os ensaios clínicos
A lista das reações adversas manifestadas durante o tratamento foi determinada de acordo com algoritmos pré-definidos. Nas categorias de freqüência, as reações adversas foram incluídas quando ocorreram no dia da última administração ou no dia seguinte de acordo com o critério abaixo:
• Raro: notas 1-2: graves de acordo com os termos críticos da OMS, e não usual na ausência de terapia
com a droga.
• Pouco freqüente: notas ? 3-9: importante para orientação, monitoramento e decisão de tratamento;
notas ?10 todos.
• Freqüente e muito freqüente: todos.
As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes tratados com vardenafila em todos os estudos clínicos realizados (Posição: Março 2004):
A tabela a seguir contém todas as reações adversas relatadas em todos os estudos clínicos realizados mundialmente, que correspondem aos termos críticos da OMS (merecem atenção especial pela possibilidade de associação com doenças graves) ou que podem ter outro tipo de relevância clínica:

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Pós-comercialização
Há relatos de infarto do miocárdio (IM) em associação temporal com o uso de vardenafila e a atividade sexual, mas não é possível determinar se o IM está diretamente relacionado à vardenafila, à atividade sexual, à doença cardiovascular primária do paciente ou à associação destes fatores.
Relataram-se raros casos pós-comercialização de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), uma causa de diminuição da visão com possível perda permanente da visão, de relação temporal com o uso de inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inclusive de Vivanza. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco subjacentes anatômicos ou vasculares para o desenvolvimento de NAION, incluindo baixa relação cup/disc (crowded disc), idade acima de 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e tabagismo. Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados ao uso de inibidores da PDE5, a pacientes com fatores de risco vasculares ou alterações anatômicas subjacentes ou a uma associação desses fatores, ou ainda a outros fatores.
Há raros relatos pós-comercialização de distúrbios visuais com perda da visão (temporária ou permanente) com relação temporal com o uso de inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inclusive de Vivanza. Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados ao uso de inibidores da PDE5, a pacientes com fatores de risco vasculares subjacentes ou a outros fatores.

População Especial

Habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas
O paciente deve estar ciente de sua resposta ao Vivanza antes de dirigir ou operar máquinas.

Riscos

Vivanza não é indicado para uso em mulheres e crianças.

Composição

Vivanza 5 mg: cada comprimido contém 5 mg de vardenafila (5,926 mg de cloridrato de vardenafila triidratado).
Vivanza 10 mg: cada comprimido contém 10 mg de vardenafila (11,852 mg de cloridrato de vardenafila triidratado).
Vivanza 20 mg: cada comprimido contém 20 mg de vardenafila (23,705 mg de cloridrato de vardenafila triidratado).

Componentes inertes: crospovidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, macrogol 400, hipromelose, dióxido de titânio, óxido férrico e óxido de ferro amarelo.

Superdosagem

A vardenafila foi avaliada em doses únicas de até 80 mg por dia, em estudos conduzidos em voluntários. Até a dose mais alta testada (80 mg por dia) foi bem tolerada, sem induzir reações adversas graves. Isso foi confirmado em um estudo com doses de 40 mg uma vez por dia administradas durante 4 semanas. Quando a dose de 40 mg foi administrada duas vezes por dia, ocorreram casos de lombalgia grave. Contudo, não se observou toxicidade muscular ou neurológica. Em casos de superdose, devem-se adotar medidas gerais de suporte conforme necessário. A diálise renal não deve acelerar a depuração da vardenafila, uma vez que esta se liga fortemente às proteínas plasmáticas, não sendo eliminada significativamente pela urina.

Interação Medicamentosa

Nitratos e doadores de óxido nítrico

Em um estudo com 18 homens sadios não se observou potencialização do efeito hipotensor de 0,4mg de nitroglicerina sublingual quando se administrou Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido em intervalos de tempos variáveis, de 24h até 1h, antes da dose de nitroglicerina.

Em indivíduos sadios de meia-idade, o efeito hipotensor de 0,4mg dos nitratos sublinguais, administrados 1 e 4 horas após administração de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido, foi potencializado. Esses efeitos não foram observados com a ingestão de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido 24 horas antes da nitroglicerina.

O nicorandil é um híbrido de nitrato e agonistas dos canais de potássio. Devido ao seu teor de nitrato, o produto tem potencial para interação séria com vardenafila. Entretanto, não há informação sobre os possíveis efeitos hipotensores da vardenafila quando administrada a pacientes em associação com nitratos. Logo, seu uso concomitante é contraindicado.

Inibidores de CYP

A vardenafila é metabolizada principalmente por meio das enzimas hepáticas, via CYP3A4, com uma certa contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C. Por isso, os inibidores dessas enzimas podem reduzir a depuração da vardenafila.

A cimetidina, 400mg duas vezes por dia, um inibidor inespecífico do P450, não teve efeito sobre a AUC nem sobre a C_máx da vardenafila, quando administrada concomitantemente com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido em voluntários sadios.

A eritromicina, 500mg três vezes por dia, um inibidor do CYP3A4, provocou um aumento de 4 vezes, 300%, na AUC e de 3 vezes, 200%, na C_máx da vardenafila quando administrada simultaneamente com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido em voluntários sadios.

O cetoconazol, 200mg, um potente inibidor do CYP3A4, provocou um aumento de 10 vezes, 900%, na AUC e de 4 vezes, 300%, na C_máx da vardenafila quando administrado simultaneamente com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido em voluntários sadios.

A coadministração de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido e de um inibidor da protease do HIV, o indinavir, 800mg três vezes por dia, resultou em aumento de 16 vezes, 1.500%, no valor da AUC e de 7 vezes, 600%, no valor da C_máx da vardenafila.

Após 24 horas da coadministração, os níveis plasmáticos de vardenafila foram de aproximadamente 4% do nível plasmático máximo de vardenafila, C_máx. O ritonavir, 600mg duas vezes por dia, um inibidor da protease do HIV e inibidor muito potente do CYP3A4, que inibe também o CYP2C9, ocasionou aumento de 49 vezes na AUC0-24 e aumento de 13 vezes na C_máx da vardenafila quando administrado concomitantemente com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido. O ritonavir prolongou significativamente a meia-vida da vardenafila para 25,7 horas.

Alfa-bloqueadores

Tendo em vista que a monoterapia com alfa-bloqueadores pode causar expressiva redução da pressão arterial, especialmente hipotensão postural e síncope, foram realizados estudos de interação com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido em voluntários normotensos após um curto período de uso de alfa-bloqueadores e em pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) sob terapia estável com alfa-bloqueadores.

Foi constatada hipotensão, em alguns casos sintomática, em um número significativo de indivíduos após coadministração de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido em voluntários sadios normotensos, após titulação forçada por 14 dias ou menos, até doses elevadas dos alfa-bloqueadores tansulosina ou terazosina.

Quando se administrou Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido em doses de 5mg, 10mg ou 20mg sob terapia estável com tansulosina, não ocorreu redução adicional máxima média, clinicamente relevante da pressão arterial. Quando se administrou Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido simultaneamente com 0,4mg de tansulosina, 2 entre 21 pacientes apresentaram pressão arterial sistólica, em posição ereta, < 85 mmHg.

Quando Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido 5mg foi administrado 6 horas após a administração de tansulosina, 2 entre 21 pacientes apresentaram pressão arterial sistólica, em posição ereta, < 85 mmHg.

Entre os indivíduos tratados com terazosina, observou-se a hipotensão, pressão arterial sistólica < 85 mmHg em posição ereta, com maior frequência quando se administravam vardenafila e terazosina de modo a atingir C_máx simultaneamente do que quando as administrações eram feitas de modo a separar as C_máx por 6 horas. Como esses estudos foram realizados em voluntários sadios após titulação forçada do alfa-bloqueador até doses elevadas (os indivíduos não estavam estáveis à terapia com alfa-bloqueadores), podem ter relevância clínica limitada.

Realizaram-se três estudos de interação com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido em pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) sob terapia estável com alfabloqueador, utilizando alfuzosina, tansulosina ou terazosina.

Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) ou 10mg comprimido revestido foi administrado 4 horas após a administração da alfuzosina. O intervalo de quatro horas foi escolhido para provocar a interação potencial máxima. Não foi observada redução adicional máxima média clinicamente relevante da pressão arterial durante o intervalo de 10 horas após a administração de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido, 4 horas após a administração da alfuzosina. Dois pacientes, um tratado com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido e outro, com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido, apresentaram diminuição da linha de base na pressão arterial sistólica em posição ereta > 30 mmHg. Não houve casos de pressão arterial sistólica em posição ereta < 85 mmHg neste estudo. Quatro pacientes, um recebendo placebo, dois tratados com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido e um tratado com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido relataram tontura. Baseado nesses resultados, não é necessário um intervalo de tempo quando administrar Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) com alfuzosina.

Em um estudo subsequente em pacientes com HPB, não ocorreram casos de pressão arterial sistólica < 85 mmHg em posição ereta na administração de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) e 20mg comprimido revestido simultaneamente com 0,4 ou 0,8mg de tansulosina. Baseado nesses resultados, não é necessário um intervalo de tempo quando administrar Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) com tansulosina.

Quando se administrou Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido simultaneamente com 5mg ou 10mg de terazosina, um entre 21 pacientes apresentou hipotensão postural sintomática. Não se observou hipotensão quando Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido foi administrado 6 horas após a administração de terazosina. Isto deve ser levado em conta na decisão sobre o estabelecimento de um intervalo entre as administrações de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) e terazosina.

Não houve casos de síncope neste estudo ou nos estudos anteriores com alfuzosina ou terazosina.

O tratamento concomitante só deve ser iniciado se o paciente estiver estável em sua terapia com alfa-bloqueador. Nestes pacientes estáveis sob terapia de alfabloqueador, Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) deve ser iniciado com a mínima dose inicial recomendada.

Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) pode ser administrado com tansulosina ou alfuzosina a qualquer momento. Com terazosina e outros alfa-bloqueadores deve-se considerar um intervalo de tempo apropriado entre as administrações, no caso de prescrição concomitante de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa).

Nos pacientes que já estejam sob tratamento com uma dose otimizada de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido, o tratamento com alfa-bloqueadores deve ser iniciado com a menor dose. Em pacientes tratados com inibidor de PDE5, inclusive vardenafila, o aumento escalonado da dose de alfa-bloqueador poderá associar-se com redução adicional da pressão arterial.

Riociguate

Modelos animais demonstraram um efeito aditivo na redução da pressão arterial sistêmica quando a sildenafila ou a vardenafila foram combinadas com o riociguate. O aumento da dose de sildenafila ou vardenafila resultou em redução maior do que o proporcional na pressão arterial sistêmica, em alguns casos. Em um estudo exploratório, doses únicas de riociguate administradas a pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) tratados com sildenafila demonstraram efeitos hemodinâmicos aditivos. Uma maior taxa de descontinuação, predominantemente devido à hipotensão, foi observada em pacientes com HAP tratados com combinação de sildenafila e riociguate em comparação com os tratados apenas com sildenafila.

O uso concomitante de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) com riociguate, um estimulante da GCs, é contraindicado.

Outros

Quando Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido foi coadministrado a pacientes recebendo 0,375mg de digoxina no estado de equilíbrio, em dias alternados, durante14 dias, não se evidenciou interação farmacocinética. Não houve evidência de que a farmacocinética da vardenafila seja alterada pela coadministração de digoxina.

Doses únicas de um antiácido; hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio, não tiveram influência sobre a AUC ou a C_máx da vardenafila.

A biodisponibilidade de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido não foi afetada pela coadministração de 150mg, duas vezes por dia, do antagonista H2, ranitidina.

Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) e 20mg comprimido revestido não influenciou o tempo de sangramento quando administrado isoladamente ou em associação com doses baixas de ácido acetilsalicílico (2 x 81mg comprimido).

Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido não potencializou o efeito hipotensor do álcool, 0,5g/kg de peso corporal. A farmacocinética da vardenafila não foi alterada.

Os dados de investigações farmacocinéticas populacionais de fase III não revelaram efeitos significativos de ácido acetilsalicílico, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), beta-bloqueadores, inibidores fracos do CYP3A4, diuréticos e medicamentos para o tratamento do diabetes, tais como, sulfonilureias e metformina, sobre a farmacocinética da vardenafila.

Quando Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido foi coadministrado com 3,5mg de glibenclamida, a biodisponibilidade relativa da glibenclamida não foi afetada. Não se evidenciou alteração na farmacocinética da vardenafila pela coadministração de glibenclamida.

Nenhuma interação farmacológica, por exemplo, tempo de protrombina e fatores de coagulação II, VII e X, foi demonstrada quando 25mg de varfarina foi coadministrada com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido. A farmacocinética da vardenafila não foi afetada pela coadministração de varfarina.

Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética relevante foi demonstrada quando Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido foi coadministrado com 30mg ou 60mg de nifedipino. Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido revestido produziu reduções adicionais médias da pressão sanguínea de 5,9 mmHg e 5,2 mmHg para pressão arterial sistólica e diastólica em supino, respectivamente, comparado com placebo.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

A vardenafila demonstrou melhora clinicamente e estatisticamente significativa da função erétil comparada com placebo em todos os estudos clínicos principais de eficácia incluindo populações especiais.

Nos estudos clínicos realizados, a vardenafila foi administrada a mais de 17.000 homens com disfunção erétil (DE), muitos dos quais tinham outras condições médicas múltiplas. Mais de 2.500 pacientes foram tratados com vardenafila por 6 meses ou mais. Destes 2.500 pacientes, 900 foram tratados por um ano ou mais.

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, dose fixa, baseado em Questionário de Avaliação Global (QAG), a vardenafila melhorou a ereção em 65%, 80% e 85% dos pacientes com 5mg, 10mg e 20mg de vardenafila, respectivamente, em 6 meses, comparado a 28% no placebo.

A eficácia e segurança de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido orodispersível foi demonstrada em uma ampla população em dois estudos incluindo 701 pacientes com disfunção erétil que foram tratados por até 12 semanas. A distribuição dos pacientes em subgrupos pré-definidos abrangeu pacientes idosos (51,3%), pacientes com história de diabetes mellitus (28,7%), dislipidemia (39,2%) e hipertensão (39,7%).

Em dados agrupados de dois estudos com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido orodispersível, 71,3% de todas as tentativas sexuais reportadas obtiveram sucesso na penetração comparado a 43,9% de todas as tentativas no grupo placebo. Esses resultados foram também refletidos nos subgrupos, em pacientes idosos (66,9%), em pacientes com história de diabetes mellitus (63,4%), em pacientes com história de dislipidemia (66,4%) e hipertensão (69,7%) de todas as tentativas sexuais reportadas obtiveram sucesso na penetração.

Aproximadamente 62,7% de todas as tentativas sexuais reportadas com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido orodispersível obtiveram sucesso em termos de manutenção da ereção comparado a aproximadamente 26,0% de todas as tentativas sexuais do placebo. Nos subgrupos pré-definidos, 56,7% (pacientes idosos), 56% (pacientes com história de diabetes mellitus), 59% (pacientes com história de dislipidemia) e 60% (pacientes com história de hipertensão) de todas as tentativas reportadas com Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido orodispersível obtiveram sucesso em termos de manutenção da ereção.

A eficácia de Cloridrato de Vardenafila (substância ativa) comprimido orodispersível foi demonstrada sem considerar a severidade na linha de base da disfunção erétil, etiologia (orgânica, psicogênica e ambas) duração da disfunção erétil, etnia e idade.

Em dados agrupados obtidos de estudos clínicos principais, incluindo estudos em populações especiais, aqueles pacientes que obtiveram sucesso na penetração na primeira dose do tratamento foram 37% para o grupo placebo, 68% para 10mg de vardenafila e 70% para 20mg de vardenafila. Para aqueles pacientes que tiveram sucesso na penetração na primeira dose, na média, pacientes com 10mg e 20mg de vardenafila responderam com sucesso em 86% e 90% de todas tentativas subsequentes, respectivamente, após um período de 3 meses de estudo. A vardenafila foi eficaz em pacientes sem considerar a severidade da linha de base, etiologia (orgânica, psicogênica e ambas) duração da DE, etnicidade e idade como determinantes para análise de sub-grupos.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A ereção do pênis é um processo hemodinâmico baseado no relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso e das respectivas arteríolas. Durante o estímulo sexual, as terminações nervosas do corpo cavernoso liberam óxido nítrico (NO), ativando a enzima guanilato-ciclase, o que resulta no aumento do nível de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) no corpo cavernoso. Isso, por sua vez, desencadeia o relaxamento do músculo liso, permitindo o aumento do influxo de sangue no pênis.

O nível efetivo de GMPc depende por um lado da taxa de síntese via guanilato-ciclase e, por outro, da taxa de degradação das fosfodiesterases (PDEs) hidrolisadoras de GMPc.

A PDE predominante no corpo cavernoso humano é a fosfodiesterase de tipo 5 (PDE5), específica para GMPc.

Ao inibir a PDE5, a enzima responsável pela degradação de GMPc no corpo cavernoso, a vardenafila potencialmente eleva o efeito do NO endógeno liberado localmente no corpo cavernoso em função da estimulação sexual. A inibição de PDE5 pela vardenafila conduz à elevação dos níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando em relaxamento da musculatura lisa e influxo de sangue no corpo cavernoso.

Portanto, a vardenafila potencializa a resposta natural à estimulação sexual.

Estudos em preparados enzimáticos purificados mostraram que vardenafila é um inibidor altamente seletivo e muito potente da PDE5, com CI50 de 0,7 nM para PDE5 humana.

O efeito inibidor de vardenafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras fosfodiesterases conhecidas (15 vezes maior do que sobre PDE6, 130 vezes maior do que sobre PDE1, 300 vezes maior do que sobre PDE11 e 1.000 vezes maior do que sobre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 e 10). In vitro, vardenafila causa elevação de GMPc no corpo cavernoso humano isolado, resultando em relaxamento muscular.

Em coelhos conscientes, vardenafila causa ereção peniana dependente da síntese endógena de óxido nítrico, sendo potencializado por doadores de óxido nítrico.

Mecanismo de ação

Em um estudo de Rigiscan controlado por placebo, 20mg de vardenafila produziram em alguns homens ereções suficientes para a penetração (? 60% de rigidez por Rigiscan) já após 15 minutos. A resposta geral desses indivíduos a vardenafila tornou-se estatisticamente significativa em comparação com placebo aos 25 minutos após a administração.

Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em homens com disfunção erétil, avaliou-se o menor tempo de ação de vardenafila, a partir de sua administração, para se obter ereção percebida como suficiente para penetração e relação sexual concluída com sucesso. A porcentagem de homens que concluíram a relação sexual com sucesso após receber doses de 10 ou 20mg de vardenafila foi maior em comparação ao placebo (p<0,025), com início de ação > 10 minutos e > 11 minutos, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, vardenafila é absorvida rapidamente. A C_máx já pode ser atingida após 15 minutos; em 90% dos casos a C_máx é atingida em 30 a 120 minutos (média: 60 minutos) após administração oral em jejum.

Devido ao considerável efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade oral absoluta média é de aproximadamente 15%.

Após administração oral de vardenafila, a AUC e a C_máx aumentam quase proporcionalmente à dose em toda a faixa de dosagem recomendada (5-20mg). Quando se ingere vardenafila com uma refeição altamente gordurosa (contendo 57% de gordura) a taxa de absorção é reduzida, com um aumento na mediana de T_máx de 60 minutos e uma redução média de 20% na C_máx. A AUC de vardenafila não foi afetada. Após uma refeição normal (contendo 30% de gordura), nenhum dos parâmetros farmacocinéticos de vardenafila (C_máx, T_máx e AUC) foi afetado.

Tendo em vista estes resultados, vardenafila pode ser ingerida com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio (Vss) de vardenafila é de 208 L, indicando distribuição nos tecidos.

A vardenafila e seu principal metabólito circulante (M1) ligam-se em alto grau às proteínas plasmáticas, aproximadamente 95% do composto original ou de M1. Essa ligação proteica é reversível e independe das concentrações totais do composto.

Constatou-se em medições da vardenafila no sêmen de indivíduos sadios 90 minutos após a administração que não mais de 0,00012% da dose administrada pode aparecer no sêmen dos pacientes.

Metabolismo/ Biotransformação

A vardenafila é metabolizada predominantemente pelas enzimas hepáticas por meio do CYP3A4, com alguma contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C9.

A meia-vida de eliminação do metabólito M1, o principal metabólito circulante em humanos, está entre 3 - 5 horas, similar ao fármaco original.

O M1 resulta da desetilação da parte piperazínica da vardenafila e é susceptível de metabolismo subsequente.

O M1 é encontrado na circulação sistêmica na forma de ácido glicurônico conjugado.

A concentração plasmática de M1 não-glicuronizado é de aproximadamente 26% do composto original. O M1 apresenta um perfil de seletividade de fosfodiesterase similar à de vardenafila e uma potência inibitória de PDE5 in vitro de aproximadamente 28% em comparação com a vardenafila, resultando em uma contribuição de aproximadamente 7% para a eficácia.

Eliminação/ Excreção

A depuração corporal total de vardenafila é de 56 L/h, resultando em uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 - 5 horas.

Após administração oral, vardenafila é excretada em forma de metabólitos predominantemente nas fezes, aproximadamente 91-95% da dose administrada, e em menor extensão na urina, aproximadamente 2-6% da dose administrada.

Pacientes Idosos

A depuração hepática da vardenafila em voluntários idosos saudáveis, ? 65 anos, foi menor que a observada em voluntários mais jovens, ? 45 anos. Na média, a AUC em homens idosos recebendo vardenafila foi 52% maior que em homens mais jovens, valor que se enquadra na variabilidade observada em estudos clínicos.

Não se observaram diferenças totais de eficácia ou segurança entre indivíduos idosos e mais jovens nos estudos clínicos controlados com placebo.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, Child-Pugh A e B, a depuração de vardenafila foi reduzida na proporção do grau de insuficiência hepática.

Em pacientes com insuficiência hepática leve, Child-Pugh A, a AUC e a C_máx da vardenafila elevaram-se 1,2 vezes, a AUC em 17%, a C_máx em 22%, em comparação com indivíduos de controle sadios.

Em pacientes com insuficiência hepática moderada, Child-Pugh B, a AUC da vardenafila elevou-se 2,6 vezes, 160%, e a C_máx 2,3 vezes, 130%, em comparação com indivíduos de controle sadios.

Não se estudou a farmacocinética da vardenafila em pacientes com insuficiência hepática grave, Child-Pugh C.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal leve, ClCr > 50-80mL/min, a moderada, ClCr > 30-50mL/min, a farmacocinética da vardenafila foi similar à do grupo controle com função renal normal. Em voluntários com insuficiência renal grave, ClCr < 30mL/min, a AUC média aumentou em 21% e a C_máx média diminuiu em 23% em comparação com voluntários sem insuficiência renal.

Não se observou correlação estatisticamente significativa entre depuração de creatinina e exposição plasmática a vardenafila, AUC e C_máx.

Não se estudou a farmacocinética da vardenafila em pacientes com necessidade de diálise.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos.

Cuidados de Armazenamento

Manter o medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30oC), na sua embalagem original. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa do produto. Não utilize o medicamento se ele estiver com o prazo de validade vencido, pois isto pode ser prejudicial para a sua saúde.
Vivanza não é indicado para uso em mulheres e crianças (abaixo de 16 anos).
Não existem cuidados especiais de administração se o medicamento for utilizado conforme a prescrição médica.
Siga a orientação médica, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
As reações adversas mais comuns são: dor de cabeça, vermelhidão da face, má digestão, náuseas, tontura e rinite. Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

Dizeres Legais

Data de fabricação, prazo de validade e no do lote: vide cartucho MS – 1.0181.0496
Farm. Resp.: Dra.Clarice Mitie Sano Yui - CRF-SP 5.115
Fabricado por Bayer HealthCare AG, Leverkusen, NRW, Alemanha.
Importado e Distribuído por
Medley S.A. Indústria Farmacêutica
Rua Macedo Costa, no 55 – Campinas – SP CNPJ 50.929.710/0001-79 – Indústria Brasileira

Vivanza é marca registrada de titularidade da Bayer AG, Alemanha.

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