Bula

Emend 125 E 80 Mg 3 Cápsulas

Emend é indicado para prevenção de náuseas e vômitos associados ao tratamento quimioterápico do câncer.

Como o Emend funciona?

Emend pertence a uma classe de medicamentos denominados antagonistas dos receptores da neurocinina 1 (NK₁) e deve ser utilizado junto com outros medicamentos para prevenir e controlar as náuseas (sensação desagradável na parte detrás da garganta e no estômago) e os vômitos causados pelo seu tratamento quimioterápico.

O que mais posso fazer para ajudar a controlar as náuseas e os vômitos?

Embora seja importante para qualquer pessoa, uma boa alimentação é particularmente importante para pessoas submetidas a tratamento quimioterápico. Refeições pequenas e frequentes ou tomar um lanche antes de receber o tratamento quimioterápico também podem ajudar a tolerar melhor o tratamento. Converse com seu médico para mais informações.

Você não deve tomar Emend se for alérgico a qualquer um de seus componentes.

Você deve tomar Emend exatamente conforme indicado por seu médico. A dose recomendada de Emend é de uma cápsula de 125 mg por via oral 1 hora antes de iniciar o tratamento quimioterápico no 1º dia e uma cápsula de 80 mg por via oral pela manhã por 2 dias após o tratamento quimioterápico.

Emend pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o emend?

Você deve tomar Emend conforme a receita médica. No entanto, se você esquecer de tomar uma dose, entre em contato com seu médico para instruções adicionais.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico sobre:

• Qualquer problema médico atual ou passado;
• Qualquer tipo de alergia;
• Todos os medicamentos que você está tomando ou pretende tomar, mesmo os fitoterápicos e aqueles que podem ser comprados sem receita médica.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos inesperados ou indesejáveis, denominados efeitos adversos.

Assim como todos os medicamentos de prescrição médica, Emend pode causar efeitos adversos. Nos estudos, os efeitos adversos em geral foram leves ou moderados e não causaram abandono do tratamento pelos pacientes.

Os efeitos adversos mais comuns em pacientes com câncer que tomaram o regime de 125 mg/80 mg de Emend incluíram soluços, fadiga, constipação, dor de cabeça, indigestão, aumento de enzimas hepáticas e perda de apetite.

Os seguintes efeitos adversos foram relatados no uso geral de Emend: reações alérgicas, as quais podem ser sérias, e podem incluir urticária, erupção cutânea e coceira e causar dificuldade para respirar ou engolir. Em caso de uma reação alérgica, pare de tomar Emend e entre em contato com seu médico imediatamente. Reações cutâneas graves podem ocorrer raramente.

Outros efeitos adversos também podem ocorrer raramente e, assim como todos os medicamentos de prescrição médica, alguns efeitos adversos podem ser sérios. Pergunte a seu médico para obter mais informações. Ele possui uma lista mais completa dos efeitos adversos. Informe ao seu médico imediatamente se apresentar estes ou quaisquer outros sintomas incomuns.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Uso na Gravidez e Amamentação:

Informe o médico se estiver grávida ou planejar engravidar e se estiver amamentando ou planejar amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso Pediátrico:

Emend não foi adequadamente estudado em crianças, portanto não deve ser administrado a pacientes pediátricos.

Uso em Idosos:

Emend age igualmente bem e é igualmente bem tolerado por pacientes adultos idosos e mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Dirigir ou Operar Máquinas:

Têm sido reportados eventos adversos com Emend que podem afetar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Respostas individuais ao uso de Emend podem variar.

Cada cápsula contém:

Aprepitanto: 80 mg ou 125 mg.

Excipientes: sacarose, celulose microcristalina, hiprolose e laurilsulfato de sódio. Os excipientes da cápsula são gelatina e dióxido de titânio e a cápsula de 125 mg também contém óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.

Se você tomar mais do que a dose prescrita, entre em contato imediatamente com seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O aprepitanto é um substrato, um inibidor fraco a moderado (dose-dependente) e um indutor da CYP3A4, além de ser também indutor da CYP2C9.

Efeito do Aprepitanto sobre a Farmacocinética de Outros Medicamentos

Por ser um inibidor moderado (125 mg/80 mg) da CYP3A4, o Aprepitanto pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos administrados por via oral que são metabolizados por essa isoenzima caso eles sejam administrados concomitantemente. Em menor extensão, o aprepitanto pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos coadministrados por via intravenosa que são metabolizados através da CYP3A4.

Aprepitanto não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição dose-dependente da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais.

Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de Aprepitanto com esses fármacos ou outros que são sabidamente metabolizados pela CYP2C9, como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos.

É improvável que ocorra interação de Aprepitanto com fármacos que são substratos para o transportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de Aprepitanto com a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas.

Antagonistas da 5-HT3

Em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética da ondansetrona, da granisetrona ou da hidrodolasetrona (o metabólito ativo da dolasetrona).

Corticosteroides

Dexametasona

Os esquemas de 125 mg de Aprepitanto concomitantemente com 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 80 mg/dia de Aprepitanto concomitantemente com 8 mg VO de dexametasona do 2º ao 5º dia aumentaram 2,2 vezes a AUC da dexametasona, um substrato da CYP3A4, no 1º e no 5º dia. As doses orais usuais de dexametasona devem ser reduzidas cerca de 50% quando administradas concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg), para que possa haver exposição de dexametasona semelhante à obtida na administração sem Aprepitanto. A dose diária de dexametasona usada em estudos clínicos de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia com Aprepitanto reflete uma redução aproximada de 50% de seu valor.

Metilprednisolona

A administração de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia. A dose usual de metilprednisolona IV e VO deve ser reduzida cerca de 25% e 50%, respectivamente, quando administrada concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg), para que possa haver exposição de metilprednisolona semelhante à obtida na administração sem Aprepitanto.

Quimioterápicos

Em estudos clínicos, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4:

Etoposídeo, vinorelbina, docetaxel ifosfamida, ciclofosfamida, irinotecano e paclitaxel.

As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas. É aconselhada precaução e monitoramento de pacientes recebendo estes agentes ou outros agentes quimioterápicos metabolizados primariamente pela CYP3A4. Foram reportados eventos pós-comercialização de neurotoxicidade, um evento adverso potencial da ifosfamida, após coadministração de aprepitanto e ifosfamida.

Docetaxel

Em um estudo farmacocinético separado, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) não influenciou a farmacocinética do docetaxel.

Vinorelbina

Em um estudo farmacocinético separado, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) não influenciou a farmacocinética da vinorelbina.

Varfarina

Administrou-se uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com varfarina. Embora não tivesse sido observado efeito de Aprepitanto sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina (um substrato da CYP2C9), acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de Aprepitanto.

Em pacientes sob tratamento crônico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado por 2 semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o início do esquema de 3 dias com Aprepitanto em cada ciclo de quimioterapia.

Tolbutamida

A administração de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC de tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia, quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias de Aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dia.

Contraceptivos orais

A administração de cápsulas de 100 mg de aprepitanto uma vez ao dia por 14 dias com um contraceptivo oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona diminuiu a AUC de etinilestradiol em 43% e de noretindrona em 8%.

Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona do 1^o ao 21^o dia junto com Aprepitanto administrado na dose de 125 mg no 8^o dia e de 80 mg/dia no 9o e no 10^o dia com ondansetrona 32 mg IV no 8^o dia e dexametasona oral administrada na dose de 12 mg no 8^o dia e 8 mg/dia no 9^o, 10^o, e 11^o dia. No estudo, a AUC de etinilestradiol diminuiu em 19% no 10^o dia e houve redução da ordem de 64% nas concentrações de vale de etinilestradiol durante o 9^o ao 21^o dia.

Embora não haja efeitos do Aprepitanto sobre a AUC de noretindrona no 10^o dia, houve uma redução da ordem de 60% nas concentrações de vale de noretindrona entre o 9^o e o 21^o dias.

A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de Aprepitanto pode ser reduzida. Durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de Aprepitanto, devem ser utilizados métodos contraceptivos alternativos ou adicionais (back-up).

Midazolam

Aprepitanto aumentou a AUC de midazolam, um substrato sensível da CYP3A4, 2,3 e 3,3 vezes no 1º e no 5º dia, respectivamente, quando se administrou concomitantemente uma dose única oral de 2 mg de midazolam no 1º e no 5º dia com o esquema de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia do 2º ao 5º dia. Os possíveis efeitos do aumento da concentração plasmática de midazolam ou de outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando esses agentes forem administrados concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg).

Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, foi administrado 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com 2 mg de midazolam IV antes da administração do esquema de três dias de Aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dia. Aprepitanto aumentou a AUC de midazolam em 25% no 4º dia e diminuiu a AUC de midazolam em 19% no 8º dia referente à dose de Aprepitanto do 1º ao 3º dia. Esses efeitos não são considerados clinicamente importantes. A AUC de midazolam no 15º dia foi semelhante à observada no período basal.

Um estudo adicional foi completado com a administração intravenosa de midazolam e Aprepitanto.

Midazolam 2 mg IV foi administrado 1 hora após a administração oral de uma dose única de Aprepitanto 125 mg. A AUC plasmática de midazolam aumentou em 1,5 vezes. Este efeito não foi considerado clinicamente importante.

Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitanto 

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4, portanto a administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitanto.

Consequentemente, deve-se ter cuidado ao administrar Aprepitanto concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol). A administração concomitante de Aprepitanto com inibidores moderados da CYP3A4 (por exemplo, diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto.

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que são indutores potentes da atividade dessa enzima (p. ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia de Aprepitanto.

Cetoconazol

Após a administração de dose única de 125 mg de Aprepitanto no 5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente Aprepitanto com inibidores potentes da CYP3A4.

Rifampicina

Após a administração de uma dose única de 375 mg de Aprepitanto no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia de Aprepitanto.

Outras interações

Diltiazem

Em pacientes com hipertensão leve a moderada, a administração de dose única diária de aprepitanto na forma farmacêutica comprimido, comparável a 230 mg da apresentação cápsula, com 120 mg de diltiazem 3 vezes ao dia durante 5 dias resultou em aumento de 2 vezes da AUC do aprepitanto e aumento simultâneo de 1,7 vez da AUC do diltiazem.

Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações clinicamente significativas de ECG, frequência cardíaca ou pressão arterial, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem.

Paroxetina

A administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação comprimido, comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula, com 20 mg de paroxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da C_máx, respectivamente, tanto do aprepitanto como da paroxetina.

Não há relatos até o momento. 

Resultados de eficácia

A administração oral de Aprepitanto em combinação com ondansetrona e dexametasona mostrou prevenir náuseas e vômitos agudos e tardios associados a quimioterapia altamente e moderadamente emetogênica em estudos clínicos bem controlados.

Esquema de 3 dias

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Em 2 estudos multicêntricos, randômicos, de grupos paralelos, duplo-cegos e controlados, o esquema com aprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 1.094 pacientes tratados com um esquema quimioterápico que incluía cisplatina >70 mg/m². Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como gencitabina, etoposídeo, fluorouracila, tartarato de vironelbina, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel ou docetaxel.

O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no 1^o dia e 80 mg/dia no 2^o e no 3^o dia em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 12 mg de dexametasona por via oral (VO) no 1^o dia e 8 mg VO de dexametasona 1x/dia do 2^o ao 4^o dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 20 mg VO de dexametasona no 1^o dia e 8 mg VO de dexametasona 2x/dia do 2^o ao 4^o dia.

Embora tenha sido administrado 32 mg IV de ondansetrona nos estudos clínicos, esta não é mais a dose atualmente recomendada. Consulte a bula de ondansetrona para informações sobre a posologia recomendada.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no 1^o ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após o tratamento com cisplatina), a fase tardia (25 a 120 horas após o tratamento com cisplatina) e pelo período total (0 a 120 horas após o tratamento com cisplatina).

A eficácia baseou-se na avaliação das seguintes medidas compostas:

• Resposta completa (definida como ausência de episódios de vômitos e ausência de uso de terapia de resgate);
• Proteção completa (definida como ausência de episódios de vômitos, ausência de terapia de resgate e pontuação máxima de náusea <25 mm na escala analógica visual [EAV]);
• Impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação total >108 no IVFE [Índice de Vida Funcional-Êmese]).

A eficácia também baseou-se nas seguintes medidas individuais de eficácia:

• Ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate);
• Ausência de náusea significativa (EAV máxima <25 mm).

Os resultados foram avaliados separadamente para cada estudo e para os 2 estudos combinados. A tabela 1 mostra um resumo dos principais resultados dos estudos da análise combinada.

Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo apresentaram resposta completa e proteção completa em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente significativa na resposta completa e na proteção completa em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1^o ciclo em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos quando analisados individualmente.

Na análise combinada, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo não apresentou vômitos em comparação com os que receberam a terapia-padrão.

Observou-se diferença estatisticamente significativa na ausência de vômitos em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1^o ciclo em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos individualmente.

Além disso, na análise combinada, independentemente do uso da terapia de resgate, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo não apresentou náusea significativa no período total nem na fase tardia em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão.

O impacto de náuseas e vômitos na vida cotidiana dos pacientes foi avaliado por meio do IVFE, uma medida de resultado relatada por paciente já validada. Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o ciclo não relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos individualmente.

Na análise combinada, a estimativa do tempo para a primeira êmese após o início do tratamento com cisplatina foi significativamente (p< 0,001) mais alta com o esquema com aprepitanto e a incidência da primeira êmese foi menor no grupo tratado com o esquema com aprepitanto do que no grupo que recebeu terapia-padrão, como mostra a figura 1.

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1^o dia e 80 mg VO 1x/dia no 2o e no 3o dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2^o ao 4^o dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2^o ao 4^o dia.

Extensão com Ciclos Múltiplos

Nos mesmos 2 estudos clínicos, 851 pacientes continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia; a eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos.

A figura 2 mostra as taxas de resposta obtidas na análise combinada para a avaliação final de ausência de vômitos e ausência de náusea significativa durante os 6 ciclos de quimioterapia após o início da terapia com cisplatina. Do 2^o ao 6^o ciclo, a avaliação final de ausência de náusea significativa foi determinada pela resposta a um questionamento direto e não pelo uso da EAV empregada no 1^o ciclo.

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1^o dia e 80 mg VO 1x/dia no 2^o e no 3^o dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2^o ao 4^o dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1^o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2^o ao 4^o dia.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Em um estudo clínico multicêntrico, randômico, de grupos paralelos e duplo-cego, o esquema com aprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 866 pacientes com câncer de mama tratadas com um esquema quimioterápico que incluía ciclofosfamida 750-1.500 mg/m² ou ciclofosfamida 500-1.500 mg/m² e doxorrubicina (?60 mg/m²) ou epirrubicina (?100 mg/m²). Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como fluorouracila, metotrexato, docetaxel ou paclitaxel.

O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no 1^o dia e 80 mg/dia no 2^o e no 3^o dia em associação com 8 mg de ondansetrona por via oral (VO) duas vezes no 1^o dia e 12 mg de dexametasona por via oral no 1^o dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 8 mg VO de ondansetrona (duas vezes no 1^o dia e a cada 12 horas no 2^o e 3^o dia) e 20 mg VO de dexametasona no 1^o dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no 1^o ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após a quimioterapia) e a fase tardia (25 a 120 horas após a quimioterapia).

A eficácia baseou-se na avaliação das seguintes medidas compostas:

• Resposta completa (definida como ausência de episódios de vômitos e ausência de uso de terapia de resgate);
• Impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação total >108 no IVFE [Índice de Vida Funcional-Êmese]).

A eficácia também baseou-se nas seguintes medidas individuais de eficácia:

• Ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate);
• Ausência de terapia de resgate.

A tabela 2 mostra um resumo dos principais resultados do estudo.

Nesse estudo, uma proporção significativamente maior (p= 0,015) do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto (51%) no ciclo 1 apresentou uma resposta completa (endpoint primário) durante a fase global em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão (42%).

A diferença absoluta não ajustada na resposta completa (8,3%) representa uma melhora relativa de 20% (razão de risco relativo= 1,2; esquema com aprepitanto em relação à terapia-padrão).

Uma proporção maior de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no ciclo 1 apresentou resposta completa durante as fases aguda e tardia em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão.

Nesse estudo, o tempo estimado para o primeiro vômito após o início da quimioterapia foi significativamente (P< 0,001) mais longo com o esquema com aprepitanto e a incidência do primeiro vômito foi reduzida no grupo de esquema com aprepitanto em comparação com o grupo de terapia-padrão, conforme apresentado na figura 3.

Neste estudo, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1^o Ciclo não relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão.

Extensão com Ciclos Múltiplos

Um total de 744 pacientes tratados com quimioterapia moderadamente emetogênica continuaram a participar durante a extensão com Ciclos Múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. A eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos. As taxas de resposta estão demonstradas na Figura 4.

Em um segundo estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, o esquema de aprepitanto foi comparado com a terapia padrão em 848 pacientes recebendo esquema quimioterápico que incluía qualquer dose intravenosa de oxaliplatina, carboplatina, epirrubicina, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida IV (<1500 mg/m²); ou citarabina IV (>1 g/m²).

Os pacientes que foram randomizados para receber o esquema de aprepitanto consistiam em 76% de mulheres e 24% de homens. Os pacientes que receberam o esquema de aprepitanto estavam recebendo quimioterapia para diversos tipos de tumores incluindo câncer de mama (52%), cânceres gastrintestinais incluindo câncer coloretal (21%), câncer de pulmão (13%) e cânceres ginecológicos (6%).

O esquema de aprepitanto era composto de Aprepitanto 125 mg no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com ondansetrona 8 mg VO 2x/dia no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia. A terapia-padrão consistiu em placebo combinado com ondansetrona 8 mg VO (2x/dia no 1º dia e a cada 12 horas no 2º e no 3º dia) e dexametasona 20 mg, VO no 1º dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia) no Ciclo 1.

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes desfechos:

Desfecho Primário

• Ausência de vômito durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia)

Outros desfechos pré-especificados

• Resposta completa (definida como ausência de vômito e ausência de uso de terapia de resgate) durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia);
• Tempo total até o primeiro episódio de vômito (0 a 120 horas após a quimioterapia);
• Ausência de vômito - Agudo (0 a 24 horas após o início da infusão quimioterápica) e Tardio (25 a 120 horas após o início da infusão de quimioterápica);
• Resposta completa – Agudo e Tardio, conforme definido acima;
• Ausência de uso de terapia de resgate – Total, Agudo e Tardio, conforme definido acima;
• Ausência de Impacto na Vida Cotidiana (Pontuação Total do Índice de Vida Funcional-Êmese (IVFE) >108) – Total, conforme definido acima;
• Ausência de vômito e náusea significativos (EAV<25 mm) – Total, conforme definido acima.

Um resumo dos principais resultados do estudo é mostrado na Tabela 3.

 

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa (p< 0,0001) dos pacientes que receberam o esquema de aprepitanto (76%) no Ciclo 1 não apresentou vômitos (desfecho primário) durante o período total em comparação com os pacientes recebendo a terapia-padrão (62%). Além disso, uma proporção maior de pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo 1 apresentou resposta completa no período total (0-120 horas) em comparação com os pacientes que receberam terapia-padrão.

O aprepitanto foi numericamente superior versus a terapia-padrão independentemente da idade, sexo ou tipo de tumor (mama, gastrinstestinal, pulmão ou outros), conforme avaliado pelos desfechos Ausência de Vômitos e Resposta Completa.

Neste estudo, o tempo estimado até o primeiro vômito após o início da quimioterapia foi mais longo com o esquema de aprepitanto e a incidência foi reduzida neste grupo quando comparada ao grupo que recebeu a terapia-padrão conforme mostram as curvas de Kaplan-Meier (Figura 5).

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa dos pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo 1 reportaram ausência de impacto de náusea e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total [IVFE} >108, em comparação aos pacientes recebendo a terapia-padrão.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação

O aprepitanto possui um mecanismo de ação exclusivo: trata-se de um antagonista seletivo com alta afinidade pelos receptores da substância P neurocinina 1 (NK1). Ensaios de contra-seleção mostraram que o aprepitanto foi, no mínimo, 3.000 vezes mais seletivo pelo receptor da NK1 do que por outros transportadores, enzimas, canais de íon e receptores, incluindo os receptores de dopamina e serotonina que são alvo das terapias para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) existentes.

Demonstrou-se em estudos pré-clínicos que os antagonistas do receptor da NK1 inibem os vômitos induzidos por agentes quimioterápicos citotóxicos, como cisplatina, por ação central. Os exames PET (sigla em inglês para tomografia por emissão de pósitron) realizados nos estudos pré-clínicos e clínicos com o aprepitanto demonstraram que esse fármaco penetra o cérebro e ocupa os receptores de NK1 cerebrais.

Os estudos pré-clínicos demonstram que o aprepitanto apresenta atividade central de longa duração, inibe as fases aguda e tardia dos vômitos induzidos por cisplatina e aumenta a atividade antiemética do ondansetrona (um antagonista do receptor 5-HT3) e da dexametasona (um corticosteroide) contra vômitos induzidos pela cisplatina.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta média do aprepitanto é de aproximadamente 60% a 65% e a concentração plasmática máxima (C_máx) média do aprepitanto foi alcançada aproximadamente 4 horas (T_máx) após a administração. A administração oral da cápsula de aprepitanto com um café da manhã padrão não exerceu efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do medicamento.

A farmacocinética do aprepitanto não é linear no intervalo de dose clínica. Em adultos jovens saudáveis, o aumento da AUC0-? foi 26% maior do que o proporcional à dose entre as doses únicas de 80 mg e 125 mg administradas após a alimentação.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1^o dia e 80 mg 1x/dia no 2^o e no 3^o dia, a AUC_0-24h foi de cerca de 19,5 mcg•h/mL e 20,1 mcg•h/mL no 1^o e no 3^o dia, respectivamente. Os valores de C_máx de 1,5 mcg/mL e 1,4 mcg/mL foram atingidos aproximadamente 4 horas (T_máx) após a administração no 1^o e no 3^o dia, respectivamente.

Distribuição

A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do aprepitanto é maior que 95%. A média geométrica do volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (VdSS) é de aproximadamente 66 litros em humanos.

O aprepitanto atravessa a placenta em ratos e a barreira hematoencefálica em ratos e furões. As PETs em humanos indicam que o aprepitanto atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

O aprepitanto é amplamente metabolizado. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitanto é responsável por aproximadamente 24% da radioatividade no plasma 72 horas após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [¹⁴C]-aprepitanto, o que indica a presença considerável de metabólitos no plasma.

Foram identificados no plasma humano 7 metabólitos do aprepitanto, os quais apresentam atividade apenas fraca. O metabolismo do aprepitanto ocorre em grande parte por meio da oxidação do anel morfolina e suas cadeias laterais. Os estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos indicam que o aprepitanto é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e secundariamente pelas isoenzimas CYP1A2 e CYP2C19. O aprepitanto não é metabolizado pelas isoenzimas CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.

Eliminação

O aprepitanto é eliminado principalmente pelo metabolismo e não é excretado por via renal. Após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [¹⁴C]-aprepitanto a indivíduos saudáveis, 5% da radioatividade foi recuperada na urina e 86% nas fezes.

A depuração plasmática aparente do aprepitanto variou de cerca de 60 a 84 mL/min, enquanto a meia-vida terminal aparente variou de aproximadamente 9 a 13 horas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência:

80 mg:

Cápsula de gelatina dura, opaca, branca e com as inscrições "461" e "80 mg" impressas com tinta preta.

125 mg:

Cápsula de gelatina dura, opaca, com corpo branco e tampa rosa e as inscrições "462" e "125 mg" impressas com tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica.

MS 1.0029.0113

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