Bula

Agrylin - 0,5Mg 100 Comprimidos

Bula - Agrylin - 0,5Mg 100 Comprimidos

Para que serve

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) é indicado para o tratamento da trombocitemia, uma doença que ocorre quando a medula óssea produz células sanguíneas em grandes quantidades, conhecidas como plaqueta Muitas plaquetas no sangue podem causar sérios problemas de circulação sanguínea AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) age sobre a medula óssea impedindo-a de produzir muitas plaquetas 2

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Não tome AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) se: • For alérgico a anagrelida ou qualquer outro componente da fórmula; • Tiver problemas hepáticos moderados a severos; • Tiver problemas renais moderados a severos “Este medicamento é contraindicado para menores de 7 anos ” 4

Como usar

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Aspectos físicos: Cápsula gelatinosa dura de cor branca contendo pó branco Características organolépticas: As cápsulas não possuem gosto ou odor característico Dosagem: O tratamento deve ser iniciado de acordo com a dosagem recomendada por seu médico Como usar: As cápsulas devem ser tomadas com um pouco de líquido Você não deve abrir a cápsula e diluir o conteúdo em água ou ainda mastigá-la Você deve tomar o medicamento no horário indicado pelo médico AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) pode ser tomado ou não durante as refeições “Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico ” “Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado ” 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Caso você esqueça de tomar o medicamento no horário marcado, tome-o assim que lembrar A próxima cápsula deverá ser tomada no horário marcado anteriormente pelo médico “Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista ” 8

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO ADVERTÊNCIAS: AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) só deve ser usado em caso de absoluta necessidade e sob cuidados especiais (por exemplo, doses menores) se você tiver ou já teve alguma das seguintes condições: • Doenças cardíacas; • Se você nasceu ou tem histórico familiar de intervalo QT prolongado (observado em exame de eletrocardiograma (ECG): registo elétrico do coração), ou se estiver usando medicamentos que afetam os resultados de ECG, ou se tiver níveis baixos de eletrólitos, por exemplo, potássio, magnésio e cálcio

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR A maioria das reações adversas que ocorreram durante o tratamento com anagrelida foi de intensidade leve e diminuíram com a continuidade do tratamento Efeitos adversos graves: Forte dor no peito, palpitações associadas com tontura ou leve desmaio, desmaio, forte dor abdominal ou gastrointestinal, vômitos com sangue ou fezes escuras ou com sangue, dificuldade em respirar ou falta de ar, particularmente se seus lábios ou pele estiverem com coloração azulada, crises epilépticas, acidente vascular cerebral (os sintomas podem incluir fala arrastada, fraqueza do braço, paralisia de um lado da face) Esses eventos não ocorrem frequentemente, mas são condições graves Se você sentir qualquer um desses efeitos, contate seu médico imediatamente Efeitos muito comuns (afeta mais de 1 entre 10 pacientes): Dor de cabeça, tontura, enxaqueca (raramente ao levantar-se), inchaço causado pela retenção de líquidos, palpitações (sensação de batimentos cardíacos fortes ou irregulares), falta de ar, diarréia, náuseas, dor de estômago, flatulência, fraqueza, dor Efeitos comuns (afeta 1 a 10 pacientes em 100): Inchaço das mãos, tornozelos ou pés (edema periférico), formigamento ou dormência nas mãos ou pés, sensação de batimento cardíaco rápido (taquicardia e taquicardia ventricular ou supraventricular raro), dor de garganta, tosse, vômitos, perda de apetite, indigestão, erupção cutânea (incluindo coceira, nódulos erimatosos ou urticária), prurido, dor nas costas, febre, dor no peito, mal-estar geral (mal-estar), fadiga, anemia (uma ligeira redução de contagem de células vermelhas do sangue e deficiência de ferro) Efeitos incomuns (afeta 1 a 10 pacientes em 1 000): Diminuição do número de plaquetas no sangue abaixo do nível normal (células que ajudam o sangue a coagular), diminuição do número de todos os tipos de células sanguíneas, hematomas, perda de peso, insônia, depressão, confusão, perda de sensibilidade nos dedos dos pés ou mãos, nervosismo, boca seca, perda de memória, hipertensão, outros batimentos cardíacos irregulares (arritmias, fibrilação atrial), desmaios, sangramento do nariz, infecção no peito, inflamação do pâncreas, constipação, hemorragia gastrointestinal (vide Efeitos adversos graves), elevação das enzimas hepáticas (o seu médico pode monitorar esta reação adversa com exames regulares de sangue), dor muscular, dor nas articulações, perda de cabelo, descoloração da pele, impotência Efeitos raros (afeta 1 a 10 pacientes em 10 000): Ganho de peso, sonolência, perda de coordenação, dificuldade na fala, visão anormal ou visão dupla, zumbido nos ouvidos, angina, ataque cardíaco, dilatação do coração, doença do músculo cardíaco, fluido envolta do coração, alargamento dos vasos sanguíneos, inflamação do cólon, sangramento nas gengivas, pele seca, aumento de micção noturna, insuficiência renal, aumento da creatinina no sangue (demonstra que seus rins estão funcionando bem menos), sintomas de gripe Efeitos que afetam números desconhecidos de pacientes: • Torsades de pointes (potencial risco de vida, ritmo cardíaco irregular); • Inflamação hepática (hepatite) com aumento das enzimas hepáticas; • Formação de tecido fibroso nos pulmões (fibrose pulmonar), inflamação pulmonares (alveolite alérgica, incluindo doença pulmonar intersticial e pneumonite) - vide Efeitos adversos graves; • Inflamação dos rins (nefrite Tubulointerstitial); • Acidente vascular cerebral • Inflamação do saco cheio de fluido que envolve o coração (pericardite); • Úlcera gástrica ou duodenal – vide Efeitos adversos graves; • Crises epilépticas “Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento ” “Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) ” 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Você deve procurar seu médico para que ele possa tomar as medidas necessárias “Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações ”

Composição

COMPOSIÇÃO: Cada cápsula contém: cloridrato de anagrelida* 0,61 mg excipiente** q s p 1 cápsula *0,61 mg de cloridrato de anagrelida é equivalente a 0,5 mg de anagrelida ** povidona, lactose, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, crospovidona e estearato de magnésio II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Interação Medicamentosa

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos limitados para avaliar as possíveis interações entre a anagrelida e outras drogas. Estudos de interação in vivo realizados em humanos demonstraram que a anagrelida não afeta as propriedades farmacotécnicas da digoxina ou varfarina.

Anagrelida pode potencializar o efeito de outros produtos, inibindo ou modificando as funções das plaquetas, como o ácido acetilsalicílico. Em dois estudos clínicos interação em indivíduos saudáveis, a co-administração de dose única de anagrelida 1mg e ácido acetilsalicílico 900mg ou dose repetida de anagrelida 1mg uma vez por dia e 75mg de ácido acetilsalicílico uma vez por dia, não apresentaram interações farmacocinéticas entre anagrelida e ácido acetilsalicílico. Anagrelida sozinho não tem nenhum efeito sobre a agregação de plaquetas, mas não aumentou a inibição da agregação plaquetária pelo ácido acetilsalicílico.

No estudo de dose repetida, em ex vivo houve uma curta diminuição do colágeno na agregação plaquetária, além dos efeitos da ácido acetilsalicílico sozinho por 2 horas após a primeira administração. A co-administração de anagrelida 1mg e ácido acetilsalicílico 900mg dose única, não teve efeito sobre o tempo de hemorragia, tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT). A relevância clínica desta interação em pacientes (TE) é desconhecida.

Em alguns pacientes TE tratados concomitantemente pelo ácido acetilsalicílico e anagrelida, ocorreram hemorragias. Portanto, os riscos potenciais do uso concomitante de anagrelida com ácido acetilsalicílico devem ser avaliados, principalmente em pacientes com um perfil de alto risco de hemorragia antes do tratamento ser iniciado.

A anagrelida é metabolizada, pelo menos em parte, pelo CYP1A2. Sabe-se que o CYP1A2 é inibido por vários medicamentos, incluindo a fluvoxamina, e tais medicamentos poderão, teoricamente, influenciar de forma adversa o clearance da anagrelida. A anagrelida demonstra ter uma atividade inibitória limitada em relação ao CYP1A2, o que poderá constituir um potencial teórico para interação com outros medicamentos co-administrados que compartilhem o mesmo mecanismo de depuração, por exemplo, a teofilina.

A anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III AMP cíclica (PDEIII). Os efeitos de medicamentos com propriedades semelhantes, tais como os inotrópos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol, podem ser exacerbados pelo anagrelida.

Existe um único relato de que o sucralfato possa interferir com a absorção da anagrelida.

A anagrelida pode causar distúrbios intestinais em alguns pacientes e comprometer a absorção de contrapectivos hormonais orais.

Interação Alimentícia

A alimentação não apresentou efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade da anagrelida.

Ação da Substância

Um total de 942 pacientes com distúrbios mieloproliferativos, incluindo 551 pacientes com trombocitemia essencial (TE), 117 pacientes com policitemia vera (PV), 178 pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) e 96 pacientes com outros distúrbios mieloproliferativos (ODMP), foram tratados com anagrelida em 3 estudos clínicos. Pacientes com ODMP incluindo 87 pacientes com metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM) e 9 pacientes com distúrbios mieloproliferativos não conhecidos.

Diagnóstico positivo se A1, A2 e A3 presentes ou em caso de ausência de esplenomegalia; o diagnóstico é positivo caso A1 e A2 estejam presentes com qualquer dos dois de B1, B2 ou B3.
Os pacientes foram incluídos nos estudos clínicos caso sua contagem plaquetária fosse ? 900.000/?L em duas ocasiões ou ? 650.000/?L em duas ocasiões com documentação de sintomas associados com trombocitopenia. A duração média da terapia com anagrelida para pacientes TE, PV, LMC e outros distúrbios mieloproliferativos (ODMP) foi de 65, 67, 40 e 44 semanas, respectivamente; 23% dos pacientes receberam tratamento por 2 anos. Os pacientes foram tratados com anagrelida com doses de 0,5 – 2,0 mg a cada 6 horas. A dose foi aumentada caso a contagem de plaquetas ainda continuasse elevada, mas não superior a 12 mg/dia. A eficácia foi definida como redução da contagem de plaquetas para ou perto de níveis fisiológicos (150.000 – 400.000/?L). O critério para definição dos indivíduos como “responsivos” foi a redução das plaquetas durante pelo menos 4 semanas para 600.000/?L ou menos, ou em pelo menos 50% do valor da linha basal.

Os indivíduos tratados durante menos de 4 semanas não foram considerados avaliáveis. Os resultados encontrados são retratados graficamente abaixo:

* x 10 3/?L.
** 942 indivíduos com distúrbios mieloproliferativos foram envolvidos em três pesquisas.
Destes, 923 tiveram sua contagem de plaquetas durante os estudos.

Coridrato de anagrelida foi efetivo em pacientes flebotomizados assim como em pacientes tratados concomitantemente com outras terapias incluindo hidroxiuréia, aspirina, interferon, fósforo radioativo e agentes alquilantes.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O mecanismo de ação pelo qual a anagrelida reduz a contagem plaquetária ainda se encontra sob investigação. Estudos em pacientes suportam a hipótese da redução da produção de plaquetas, relacionadas à dose, resultando na diminuição da hipermaturação dos megacariócitos. No sangue coletado de voluntários normais tratados com anagrelida, foi encontrada uma ruptura na fase pós-mitótica do desenvolvimento do megacariócito e uma redução no tamanho e ploidia do megacariócito. Em doses terapêuticas, a anagrelida não causa mudanças significativas na contagem dos leucócitos ou nos parâmetros de coagulação, e pode ter efeito menor, mas clinicamente insignificante sobre os parâmetros dos eritrócitos.

A anagrelida inibe a fosfodiesterase III AMP cíclica (PDEIII). Inibidores da PDEIII podem também inibir a agregação plaquetária. Entretanto, uma inibição significativa da agregação plaquetária é observada somente com doses maiores que aquelas indicadas para reduzir a contagem plaquetária.

Efeitos sobre a freqüência cardíaca e intervalo QT

Em um estudo duplo-cego, randomizado, cruzado, controlado com placebo e ativo, realizado em mulheres e homens adultos saudáveis, foi avaliado o efeito de dois níveis de dosagem de anagrelide (0,5 mg e 2,5 mg doses individuais) sobre a freqüência cardíaca e intervalo QT.

A maior dose-dependente apresentou aumento da frequencia cardíaca próxima às concentrações máximas, durante as primeiras 12 horas da administração. A variação máxima da frequencia cardíaca ocorreu em média 2 horas após a administração para as duas dosagens, sendo de 7,8 batimentos por minuto (bpm) para 0,5 mg e 29,1 bpm para 2,5 mg.

O aumento transitório significativo do QTc foi observado para ambas as dosagens, durante o período de aumento da frequencia cardíaca, e a variação máxima do QTcF (correção de Frideria) ocorreu em média: +5.0 mseg em 2 horas para 0,5 mg, e +10.0 mseg em 1h para 2,5 mg. A sugerida evidência do aumento do QTc, pode ser decorrente ao efeito fisiológico do aumento da frequência cardíaca e da correspondente histerese QT-RR, ao invés de um efeito direto sobre a repolarização.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral de anagrelida em humanos, pelo menos 70% foi absorvido no trato gastrointestinal. Em jejum, 0,5 mg da dose apresenta pico plasmático em cerca de 1 hora; já o tempo de meia-vida do plasma é de aproximadamente 1,3 horas. Baseado em dados limitados, existe uma tendência para linearidade da dose entre doses de 0,5 mg e 2,0 mg.

Primeiramente, a anagrelida é metabolizada pela CYP1A2; menos de 1% é recuperada na urina como anagrelida. Foram identificados dois maiores metabólitos urinários, o 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina e 3-hidroxi anagrelida. Da dose administrada, aproximadamente 18-35% do ativo foi recuperado pelo metabólito 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina.

Dados farmacocinéticos mostraram que o alimento diminui o C_max da anagrelida 14%, mas aumenta o AUC 20%. Já no metabólito ativo o alimento tem um efeito mais significativo, diminuindo o C_max 29%, embora não tenha nenhum efeito no AUC.

Não há nenhuma evidência na acumulação de anagrelida no plasma.

Pacientes pediátricos

Dados farmacocinéticos em crianças e adolescentes (idade entre 7-14 anos) com trombocitemia, em jejum, indicaram que a dose e o peso corporal em exposição normal, C_max e AUC, de anagrelida foram mais baixos em pacientes pediátricos quando comparados a pacientes adultos. Ocorreu uma menor exposição ao metabólito ativo, reflexo da maior eficiência do clearance metabólito em jovens.

Idosos

Dados farmacocinéticos em pacientes em jejum com trombocitemia essencial (idade entre 65-75 anos), comparados com pacientes adultos em jejum (idade entre 22-50 anos), indicaram que o C_max e AUC da anagrelida foi 36% e 61% mais alto em pacientes mais velhos, mas o Cmax e AUC do metabólito ativo, 3-hidroxi anagrelida, foi 42% e 37% mais baixo nesses pacientes. Esta diferença foi causada pelo menor metabolismo pré-sistêmico que ocorre da anagrelida para o 3-hidroxi anagrelida em pacientes com maior idade.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Manter a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) Proteger da luz e manter em lugar seco Ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade “Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem ” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original ” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças ” 6

Dizeres Legais

III) DIZERES LEGAIS Farm Resp : Adriano Pinheiro Coelho CRF-SP nº 22 883 Registro MS nº 1 3569 0030 Fabricado e embalado por: DSM Pharmaceuticals Inc North Carolina, United States Registrado sob licença da: Shire Pharmaceutical Development Inc Importado e Comercializado por: EMS S/A Hortolândia – SP Registrado por: EMS SIGMA PHARMA LTDA Rod Jornalista F A Proença, km 08 Bairro Chácara Assay – CEP: 13186-901 – Hortolândia/SP CNPJ: 00 923 140/0001-31 – INDÚSTRIA BRASILEIRA VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Nº do lote, data de fabricação e validade: vide bula e cartucho SAC 0800-19122 www ems com br Histórico de alteração para a bula Número do expediente Nome do assunto Data da notificação/petição Data de aprovação da petição Itens alterados NA (10458) – MEDICAMENTO NOVO – Inclusão Inicial de Texto de Bula 14/05/2013 14/05/2013 Não houve alteração no texto de bula Submissão eletrônica apenas para disponibilização do texto de bula no Bulário eletrônico da ANVISA 0773267/13-8 (13/09/2013) 10278 - MEDICAMENTO NOVO - Alteração de Texto de Bula 12/09/2013 12/09/2012 Inclusão de informações de seguranças do produto