Bula

Estrelle - 30 Comprimidos

Bula - Estrelle - 30 Comprimidos

Para que serve

- Contracepção hormonal.
- Deficiência de estrogênio por retirada dos ovários, atrofia vulvar, vaginite atrófica e osteosporose pós menopausa.
- Para mulheres em período de menopausa em mulheres que retiram o útero.

Contraindicação

- Durante a gravidez.
- Alterações graves da função hepática.
- Prurido gestacional grave.
- Tumores hepáticos atuais
- Processos tromboembólicos arteriais ou venosos.
- Anemia falciforme, carcinoma de mama ou de endométrio, ou antecedentes dos mesmos.
- Diabetes mellitus grave com alterações vasculares, transtornos do metabolismo lipídico, antecedentes de herpes gravídico.
- É contra-indicado para pacientes com neoplasia estrogênio-dependente, tromboflebite e sangramento vaginal anormal.
- Durante gravidez e amamentação.

Como usar

A contracepção hormonal deve ser interrompida quando a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) for iniciada e, se necessário, a paciente deve ser orientada a adotar medidas contraceptivas não hormonais.

Início do uso de Estradiol

Pacientes histerectomizadas podem iniciar o uso de Estradiol a qualquer momento.

Se a paciente apresentar útero intacto e ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado dentro dos primeiros cinco dias da menstruação, com um regime combinado de Estradiol e um progestógeno.

Em pacientes amenorreicas, ou com períodos menstruais muito pouco frequentes ou na pós-menopausa, o tratamento pode ser iniciado com um regime combinado em qualquer tempo, desde que seja excluída a existência de gravidez.

Mudando de outra Terapia de Reposição Hormonal (cíclica, sequencial ou combinada contínua)

Se a paciente estiver mudando de outra TRH, deve completar o ciclo com o medicamento em uso antes de iniciar a terapia com Estradiol.

Posologia

Deve ser ingerida uma drágea diariamente de 1 mg (drágea bege) ou de 2 mg (drágea azul).

Administração

Cada cartela contém drágeas para 28 dias de tratamento. O tratamento é contínuo, ou seja, a próxima cartela deve ser iniciada imediatamente sem intervalo de pausa entre o término de uma cartela e o início de outra.

Regime combinado:

Para mulheres com útero intacto, recomenda-se o uso de um progestógeno apropriado durante 10-14 dias a cada 4 semanas (TRH combinada sequencial ou cíclica) ou conjuntamente com cada drágea de estrogênio (TRH combinada contínua).

A paciente deve ser adequadamente orientada por seu médico sobre o regime combinado de administração, a fim de facilitar e assegurar o uso correto pela paciente.

As drágeas devem ser ingeridas com um pouco de líquido.

As drágeas devem ser ingeridas preferencialmente no mesmo horário todos os dias.

Drágeas esquecidas

Se ocorrer esquecimento da ingestão de uma drágea no horário habitual, a paciente deve tomá-la assim que possível. Se houver transcorrido mais de 24 horas, não se deve ingerir uma drágea adicional. Caso haja esquecimento de várias drágeas, pode ocorrer sangramento.

Informações adicionais para populações especiais

Crianças e adolescentes

Estradiol não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

Pacientes idosas

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas. Para mulheres com 65 anos ou mais, vide item “Cuidados e Orientações”.

Pacientes com disfunção hepática

Estradiol não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática. Estradiol é contraindicado em mulheres com doença hepática grave.

Pacientes com disfunção renal

Não foram conduzidos estudos em mulheres com insuficiência renal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções

Antes de iniciar o tratamento, todas as condições/fatores de risco mencionados abaixo devem ser considerados para determinar a relação risco/benefício individual do tratamento para a paciente.

Durante o uso da TRH, a terapia deve ser descontinuada imediatamente caso ocorra pela primeira vez uma contraindicação, assim como, nas seguintes situações:

• Ocorrência pela primeira vez de enxaquecas ou cefaleias com intensidade e frequência fora do habitual ou ocorrência de outros sintomas que sejam possíveis sinais prodrômicos de acidente cerebrovascular;
• Recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático que tenham ocorrido inicialmente durante uma gravidez ou durante uso anterior de esteroides sexuais;
• Sintomas ou suspeita de um evento trombótico.

Em caso de ocorrência ou agravamento das seguintes condições ou fatores de risco, deve-se reavaliar a relação risco/benefício individual, considerando a possível necessidade de descontinuar a terapia.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentam uma severidade maior de um fator de risco isolado. Este risco aumentado pode ser ainda maior que a simples soma do risco de cada fator. A TRH não deve ser prescrita quando a avaliação risco/benefíco for desfavorável.

Tromboembolismo venoso

Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugeriram um aumento do risco relativo (RR) de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada, em conjunto com a paciente, quando se prescrever TRH para mulheres que apresentem fator de risco para TEV. Fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem histórico pessoal ou familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau em idade relativamente precoce pode indicar predisposição genética) e obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.

O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia eletiva ou pós-traumática de grande porte ou trauma extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH.

Tromboembolismo arterial

Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (AMP), em esquema de administração contínua, mostraram um possível aumento no risco de cardiopatia coronariana no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este período. Um grande estudo clínico com EEC isoladamente demonstrou potencial redução nas taxas de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre 50 e 59 anos e nenhum benefício geral no total da população estudada. Como resultado secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos utilizando EEC isoladamente ou combinado com MPA. Não se sabe se estes dados também se aplicam a outros produtos utilizados na TRH ou para formas não-orais de administração.

Doença da vesícula biliar

É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios. Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.

Demência

Existe evidência limitada observada a partir de estudos clínicos realizados com produtos contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de provável demência se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode ser diminuído se o tratamento for iniciado no início da menopausa, como observado em outros estudos clínicos. Não se sabe se estes dados também se aplicam a outros produtos utilizados em TRH.

Tumores

Câncer de mama

Estudos observacionais e clínicos relataram aumento do risco de câncer de mama em mulheres que usaram TRH por muitos anos. Estes resultados podem ser devido ao diagnóstico precoce, dos efeitos que promovem o crescimento de tumores preexistentes ou da combinação de ambos.

Estimativas para risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama fornecidas em mais de 50 estudos epidemiológicos variaram, na maioria dos estudos, entre 1 e 2.

O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser mais baixo, ou possivelmente neutro, com a utilização de produtos contendo somente estrogênios. Dois grandes estudos randomizados realizados com EEC administrados isoladamente ou em combinação contínua com AMP mostraram um risco estimado de 0,77 (Intervalo de Confiança (IC) de 95%: 0,59 - 1,01) ou de 1,24 (IC de 95%: 1,01 - 1,54) após 6 anos de TRH. Não se sabe se o aumento do risco também se aplica a outros produtos utilizados na TRH.

Aumentos similares no diagnóstico de câncer de mama são observados, por exemplo, com o atraso da menopausa natural, consumo de bebidas alcoólicas ou adiposidade. O excesso de risco desaparece poucos anos após ter cessado a TRH.

A TRH aumenta a densidade das imagens mamográficas, o que pode afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos.

Câncer de ovário

A prevalência de câncer de ovário é menor do que a prevalência de câncer de mama. Uma metanálise de 52 estudos epidemiológicos relatou que o risco global de ser diagnosticado câncer de ovário é ligeiramente aumentado para as usuárias de TRH em comparação com mulheres que nunca usaram TRH (estudos prospectivos: RR 1,20, IC de 95% 1,15-1,26; todos os estudos combinados: RR 1,14, IC de 95% 1,10- 1,19). Em usuárias atuais de TRH o risco de câncer de ovário aumentou ainda mais (RR 1,43, IC de 95% 1,31-1,56).

Essas associações não foram demonstradas em todos os estudos, incluindo ensaios clínicos controlados randomizados, como por exemplo, Women’s Health Initiative (WHI).

Além disso, não foi consistentemente demonstrado um efeito de duração de exposição, mas o risco pode ser mais relevante com o uso prolongado (vários anos).

Câncer de endométrio

A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma do endométrio. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno à terapia elimina esse aumento no risco.

Tumor hepático

Após o uso de hormônios como o contido em Estradiol foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos que, em casos isolados, ocasionaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. Se ocorrerem dores no abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal deve-se incluir tumor hepático nas considerações diagnóstico-diferenciais.

Outras condições

Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o desenvolvimento de hipertensão clínica. Foram relatados discretos aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos clinicamente relevantes são raros. Entretanto, se em casos individuais ocorrer desenvolvimento de hipertensão clinicamente significativa e persistente durante a TRH, deve-se considerar a descontinuação do tratamento.

Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias como a síndrome de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de rigorosa supervisão, sendo que a função hepática deve ser monitorada periodicamente. Em caso de piora nos indicadores da função hepática, deve-se descontinuar a TRH.

Mulheres com níveis de triglicérides moderadamente elevados necessitam de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento adicional no nível de triglicérides ocasionando risco de pancreatite aguda.

Embora a TRH possa ter efeito na resistência insulínica periférica e na tolerância à glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime terapêutico para pacientes diabéticas que estiverem usando TRH. Entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas durante a terapia.

Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal de forma frequente ou persistente, recomenda-se uma avaliação endometrial.

Leiomiomas uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência de estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser descontinuado.

Se ocorrer reativação da endometriose durante a TRH, recomenda-se a descontinuação do tratamento.

Se a paciente apresentar diagnóstico de prolactinoma, é necessário um acompanhamento médico rigoroso, incluindo avaliação periódica dos níveis de prolactina.

Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com história de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem em tratamento com TRH.

A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o uso de TRH. Embora não exista evidência conclusiva da associação com a TRH, as mulheres que apresentarem alguma das condições abaixo e que estiverem sob terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente monitoradas.

• Epilepsia;
• Doença benigna da mama;
• Asma;
• Enxaqueca;
• Porfiria;
• Otosclerose;
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Coreia menor.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema.

Gravidez e lactação

Estradiol não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação. Se ocorrer gravidez durante o uso de Estradiol, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Estudos epidemiológicos extensivos realizados com hormônios esteroides utilizados para contracepção e para terapia de reposição hormonal não revelaram aumento no risco de malformação congênita em crianças cujas mães utilizaram hormônios sexuais antes da gravidez ou efeitos teratogênicos quando hormônios sexuais foram administrados de forma inadvertida durante a fase inicial da gestação.

Pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas com o leite materno.

Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter o histórico clínico detalhado e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Cuidados e Orientações”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente. A frequência e a natureza destas avaliações devem basear-se nas condutas médicas estabelecidas e ser adaptadas a cada usuária, mas, em geral, devem incluir órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical, abdome, mamas e pressão sanguínea.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de Estradiol.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Reações Adversas

As reações adversas mais graves associadas à TRH estão listadas no item "Precauções".

As seguintes reações adversas foram observadas em usuárias de TRH classificadas por sistema corpóreo (MedDRA SOCs).

Foi utilizado o termo MedDRA (versão 8.1) mais apropriado para descrever uma determinada reação e seus sinônimos e condições relacionadas.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema.

Em estudos epidemiológicos, TRH apenas com estrogênio ou com a combinação de estrogênio-progestógeno foram associados com risco levemente aumentado de câncer de ovário. O risco pode ser mais relevante com o uso prolongado (durante vários anos).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser consultadas para que sejam identificadas potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Estradiol

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (eficácia diminuída por indução enzimática), por exemplo: 

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva de São João.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas. A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais: 

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa do HIV / HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas do estrogênio. Em alguns casos estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos):

Inibidores potentes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), verapamil, diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas do estrogênio.

Substâncias que sofrem conjugação substancial, como por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

Outras formas de interação

Exames laboratoriais: 

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal, níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo de carboidratos, da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial normal.

Interação Alimentícia

Interações com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis circulantes de estradiol.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

O uso de medicamentos contendo valerato de estradiol para a melhora dos sintomas da menopausa é reconhecido cientificamente.

Na maioria das mulheres de 1 a 2 mg de valerato de estradiol ou estradiol são suficientes para obter efeito terapêutico. Estradiol 1 mg contém 1 mg de valerato de estradiol, que corresponde a 0,764 mg de estradiol. Estradiol 2 mg contém 2 mg de valerato de estradiol, que corresponde a 1,528 mg de estradiol.

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Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Estradiol contém o estrogênio valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17?-estradiol natural humano.

A ovulação não é inibida durante o uso de Estradiol e a produção endógena de hormônios dificilmente é afetada.

Durante o climatério, a redução e posterior perda da secreção do estradiol ovariano pode resultar em uma instabilidade na termorregulação, causando fogachos associados com distúrbios do sono, sudorese excessiva, atrofia urogenital com sintomas de secura vaginal, dispareunia e incontinência urinária. Menos específicos, mas frequentemente mencionados como parte da síndrome do climatério, são os sintomas como queixas anginosas, palpitações, irritabilidade, nervosismo, falta de energia e de capacidade de concentração, esquecimento, perda da libido, dores musculares e nas articulações. A terapia de reposição hormonal (TRH) alivia muitos desses sintomas provocados pela deficiência de estradiol em mulheres na menopausa.

A TRH com dosagem adequada de estrogênio, como em Estradiol, reduz a reabsorção óssea e retarda ou cessa a perda de massa óssea na pós-menopausa. Quando o tratamento é interrompido, a massa óssea reduz-se a uma razão comparável àquela encontrada no período da pós-menopausa imediata. Não há evidência de que a TRH restaure a massa óssea aos níveis da pré-menopausa. A reposição hormonal também tem um efeito positivo sobre o conteúdo do colágeno e a espessura da pele e consegue retardar o processo de formação de rugas da pele.

A TRH altera o perfil lipídico: diminui o colesterol total e o LDL-colesterol e pode aumentar o HDL-colesterol e os níveis de triglicérides. Os efeitos metabólicos podem ser anulados em parte pela adição de um progestógeno.

É recomendada a adição de um progestógeno a um regime de reposição estrogênica, como com Estradiol, por no mínimo 10 dias por ciclo, para mulheres com o útero intacto. Desta forma, reduz-se o risco de hiperplasia endometrial e o risco contínuo de adenocarcinoma nessas mulheres. A adição de um progestógeno ao regime de reposição estrogênica não mostrou interferência na eficácia do estrogênio para o uso indicado.

Estudos observacionais e o estudo “Women’s Health Iniciative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (MPA) sugerem uma redução na morbidade do câncer de colo na pós-menopausa em mulheres que usam TRH. No estudo da WHI com monoterapia de EEC não foi observada redução no risco. Não se sabe se estes dados também se estendem para outros medicamentos e esquemas terapêuticos para TRH.

Farmacocinética

Absorção

O valerato de estradiol é rápida e completamente absorvido. O éster esteroidal divide-se em estradiol e ácido valérico durante a absorção e o metabolismo de primeira passagem no fígado. Ao mesmo tempo, o estradiol passa por um metabolismo intenso até transformar-se, em estrona, estriol e sulfato de estrona. Somente cerca de 3% do estradiol torna-se biodisponível após a administração oral do valerato de estradiol. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol.

Distribuição

Concentrações séricas máximas de estradiol, de aproximadamente 15 pg/ml (ou 30 pg/ml), são geralmente esperadas entre 4 a 9 horas após a ingestão da drágea. Dentro de 24 horas após a ingestão da drágea, espera-se que os níveis séricos do estradiol diminuam até concentrações de cerca de 8 pg/ml (ou 15 pg/ml). O estradiol liga-se à albumina e às proteínas transportadoras de hormônios sexuais (SHBG). A fração do estradiol não-ligado no soro é de cerca de 1 a 1,5% e a fração ligada às proteínas transportadoras de hormônio sexuais é de aproximadamente 30 - 40%.
O volume aparente de distribuição do estradiol após uma única administração intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

Metabolismo

Após a clivagem do éster exógeno administrado, valerato de estradiol, o metabolismo do fármaco segue os caminhos de biotransformação do estradiol endógeno: é metabolizado principalmente pelo fígado e também por vias extra-hepáticas como, por exemplo, no intestino, rins, músculos esqueléticos e órgãos-alvo. Estes processos envolvem a formação da estrona, estriol, catecolestrogênios e sulfatos e glicuronídeos conjugados destes compostos, os quais são todos claramente menos estrogênicos ou mesmo não-estrogênicos em relação ao estradiol.

Eliminação

A eliminação sérica total do estradiol, após dose única administrada via intravenosa, mostra grande variabilidade em um intervalo de 10 a 30 ml/min/kg. Uma certa proporção de metabólitos do estradiol é excretada na bile e passa pela circulação êntero-hepática. Enfim, os metabólitos do estradiol são principalmente excretados por via renal como sulfatos e glicuronídeos na urina.

Condições de equilíbrio

São esperados, aproximadamente, níveis séricos do estradiol duas vezes maiores após múltiplas administrações em relação a uma dose única. Na média, a concentração do estradiol varia entre 15 (ou 30 pg/ml) (nível mínimo) e 30 (ou 60 pg/ml) (nível máximo). A estrona, como um metabólito menos estrogênico, alcança concentrações séricas 8 vezes maiores, aproximadamente. O sulfato de estrona alcança, aproximadamente, concentrações 150 vezes mais altas. Após a interrupção do tratamento, os níveis de pré-tratamento de estradiol e estrona são atingidos dentro de 2 a 3 dias.

Dados de segurança pré-clínico

O perfil toxicológico do estradiol é bem conhecido. Não existem dados pré-clínicos relevantes adicionais àqueles descritos nos demais itens.