Bula - Loperamida 2 Mg Com 12 Comprimidos - Globo Genérico
Para que serve
O cloridrato de loperamida está indicado no tratamento sintomático de:
- Diarreia aguda inespecífica, sem caráter infeccioso;
- Diarreias crônicas espoliativas, associadas a doenças inflamatórias como Doença de Crohn e retocolite ulcerativa;
- Nas ileostomias e colostomias com excessiva perda de água e eletrólitos.
Contraindicação
O cloridrato de loperamida é exclusivamente para uso adulto. Não deve, portanto, ser utilizado por crianças, especialmente as menores de dois anos de idade.
Este medicamento é contraindicado na diarreia aguda ou persistente da criança.
O cloridrato de loperamida comprimido é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.
O cloridrato de loperamida comprimido não deve ser utilizado como tratamento de primeira escolha em pacientes:
- Com disenteria aguda caracterizada por sangue nas fezes e febre alta;
- Com colite ulcerativa aguda;
- Com enterocolite bacteriana causada por agentes invasores incluindo Salmonella, Shigella e Campylobacter;
- Com colite pseudomembranosa associada ao uso de antibióticos de amplo espectro.
Em geral, cloridrato de loperamida não deve ser utilizado quando a inibição do peristaltismo deve ser evitada devido ao risco potencial de sequelas significativas incluindo íleo, megacolo e megacolo tóxico.
Cloridrato de loperamida deve ser suspenso rapidamente quando ocorrer constipação, distensão abdominal ou íleo.
O cloridrato de loperamida está contraindicado no caso de dor abdominal com ausência de diarreia.
Como usar
Este medicamento é indicado somente para adultos.
Os comprimidos devem ser tomados com líquido.
O seguinte esquema médico é recomendado:
Diarreia aguda:
A dose inicial sugerida é de 2 comprimidos (4 mg), seguidos de 1 comprimido (2 mg) após cada subsequente evacuação líquida, até uma dose diária máxima de 8 comprimidos (16 mg), ou a critério médico.
Diarreia crônica:
A dose diária inicial é de 2 comprimidos (4 mg). Esta dose deve ser ajustada, até que 1 a 2 evacuações sólidas ao dia sejam obtidas, o que é conseguido, em geral, com uma dose diária média que varia entre 1 a 6 comprimidos (2 mg a 12 mg). A dose diária máxima não deve ultrapassar 8 comprimidos (16 mg).
Duração do tratamento:
O tratamento deve ser interrompido após a produção de fezes sólidas ou endurecidas ou após 24 horas sem evacuar.
Lesão renal:
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com lesão renal.
Lesão hepática:
Embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com lesão hepática, cloridrato de loperamida deve ser utilizado com cautela nestes pacientes devido a redução do metabolismo de primeira passagem.
Pacientes idosos:
Não é necessário ajustar a dose em idosos.
Precauções
O tratamento da diarreia com cloridrato de loperamida comprimido é apenas sintomático. Sempre que uma etiologia de base puder ser determinada, um tratamento específico deve ser instituído quando apropriado.
Como nos pacientes com diarreia, a depleção de fluídos e eletrólitos é, em graus variáveis, uma ocorrência habitual, o uso de cloridrato de loperamida comprimido não deve, em momento algum, excluir a hidratação oral ou parenteral.
Na diarreia aguda, caso não se obtenha melhora dentro de 48 horas, deve-se suspender a administração de cloridrato de loperamida comprimido e procurar atendimento e orientação médica.
Em pacientes com AIDS tratados com cloridrato de loperamida comprimido para diarreia, ao primeiro sinal de distensão abdominal, a terapia deve ser interrompida. Têm ocorrido relatos isolados de obstipação com risco aumentado de megacolo tóxico em pacientes com AIDS e colite infecciosa viral ou bacteriana tratados com cloridrato de loperamida.
Embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência hepática, cloridrato de loperamida comprimido deve ser utilizado com precaução nestes pacientes devido a redução do metabolismo de primeira passagem. Quando a função hepática estiver alterada, situação em que pode haver sinais de toxicidade para o sistema nervoso central (SNC), a administração de cloridrato de loperamida comprimido deve ser muito bem acompanhada.
Foram descritos abuso e má utilização da loperamida, como substituta de opiáceo, em indivíduos com dependência à opiáceos.
Gravidez (Categoria B) e lactação:
O cloridrato de loperamida comprimido deve ser evitado durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre, apesar de efeitos teratogênicos e embriotóxicos não terem sido observados em animais, mesmo com doses comparáveis a 30 vezes a dose terapêutica em humanos. Assim, os benefícios do seu uso devem ser pesados contra os riscos potenciais.
Pequenas quantidades de loperamida podem aparecer no leite humano. Portanto, recomenda-se que cloridrato de loperamida comprimido não seja utilizado durante a amamentação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:
Cansaço, tontura ou sonolência podem ocorrer no conjunto das síndromes diarréicas tratadas com cloridrato de loperamida comprimido. Portanto, recomenda-se ter cautela ao dirigir um carro ou operar máquinas.
Reações Adversas
As reações adversas estão apresentadas ao longo desta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de cloridrato de loperamida, baseando-se na avaliação global das informações de eventos adversos disponíveis.
Uma relação causal com o cloridrato de loperamida não pode ser seguramente estabelecida para casos individuais. Além disso, porque os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito diferentes, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos do medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas observadas em outros estudos clínicos com outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Dados de estudos clínicos
Diarreia aguda:
A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 2755 pacientes com idade ? 12 anos que participaram de 26 estudos clínicos controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usada para o tratamento de diarreia aguda. As reações adversas (ADRs) relatadas por ? 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida estão apresentadas na Tabela 1.
| Tabela 1. Reações adversas ao medicamento relatadas por ? 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida que participaram de 26 estudos clínicos de diarreia aguda |
| Classe de Sistema/Órgão | cloridrato de loperamida % (N=2755) |
| Reação Adversa ao Medicamento | |
|
Distúrbios do Sistema Nervoso
Cefaleia
|
1,2
|
|
Distúrbios Gastrintestinais
Constipação
Flatulência
Náusea
|
2,7
1,7
1,1
|
As reações adversas ao medicamento relatadas por < 1% dos pacientes (N=2755) tratados com cloridrato de loperamida no conjunto de dados de estudos clínicos anteriores estão apresentadas na Tabela 2.
| Tabela 2. Reações adversas ao medicamento relatadas por < 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida em 26 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia aguda |
| Classe de Sistema/Órgão | Reação Adversa ao Medicamento |
|
Distúrbios do Sistema Nervoso
|
Tontura.
|
|
Distúrbios Gastrintestinais
|
Boca seca;
Dor abdominal;
Vômito;
Desconforto abdominal;
Dor abdominal superior;
Distensão abdominal.
|
| Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo | Erupção cutânea |
Diarreia crônica:
A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 321 pacientes que participaram de 5 estudos clínicos controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usado para o tratamento de diarreia crônica. Os períodos de tratamento variaram de 1 semana a 52 meses. Tabela 3.
| Tabela 3. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por ? 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida que participaram de 5 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia crônica |
|
Classe de Sistema/Órgão
Reação Adversa ao Medicamento
| cloridrato de loperamida % (N=321) |
|
Distúrbios do Sistema Nervoso
Tontura
|
1,2
|
|
Distúrbios Gastrintestinais
Flatulência
Constipação
Náusea
|
2,8.
2,2.
1,2.
|
As reações adversas ao medicamento relatadas por < 1% dos pacientes (N=321) tratados com cloridrato de loperamida nos estudos clínicos anteriores estão apresentados na Tabela 4.
| Tabela 4. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por < 1% dos pacientes tratados com cloridrato de loperamida em 5 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia crônica |
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Classe de Sistema/Órgão
| Reação Adversa ao Medicamento |
|
Distúrbios do Sistema Nervoso
|
Cefaleia.
|
|
Distúrbios Gastrintestinais
|
Dor abdominal;
Boca seca;
Desconforto abdominal;
Dispepsia.
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Experiência pós-comercialização
As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com o cloridrato de loperamida estão incluídas na Tabela 5. As frequências estão determinadas de acordo com a seguinte convenção:
- Muito comum: > 1/10;
- Comum: > 1/100 e < 1/10;
- Incomum: > 1/1.000 e < 1/100;
- Rara: > 1/10.000 e < 1/1.000;
- Muito rara: < 1/10.000, incluindo relatos isolados.
Reações Adversas ao Medicamento identificadas durante a experiência de pós-comercialização com cloridrato de loperamida por categoria de frequência, estimada através de taxas de relatos espontâneos
Distúrbios do Sistema Imunológico:
Muito rara:
Reação de hipersensibilidade, reação anafilática (incluindo choque anafilático) e reação anafilactoide.
Distúrbios do Sistema Nervoso:
Muito rara:
Anormalidade na coordenação, níveis diminuídos de consciência, hipertonia, perda de consciência, sonolência, estupor.
Distúrbios Oftalmológicos:
Muito rara:
Miose.
Distúrbios Gastrointestinais:
Muito rara:
Íleo (incluindo íleo paralítico), megacolo (incluindo megacolo tóxico).
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo:
Muito rara:
Angioedema, erupção bolhosa (incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e eritema multiforme), prurido, urticária.
Distúrbios Renais e Urinários:
Muito rara:
Retenção urinária.
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração:
Muito rara:
Fadiga.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação Medicamentosa
Dados não-clínicos mostraram que a loperamida é um substrato da glicoproteína-P. A administração concomitante de loperamida (dose única de 16 mg) com quinidina ou ritonavir, ambos inibidores da glicoproteína-P, resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida.
A relevância clínica desta interação farmacocinética com os inibidores da glicoproteína-P, quando a loperamida é utilizada nas doses recomendadas, é desconhecida.
A administração concomitante da loperamida (dose única de 4 mg) e itraconazol, um inibidor da CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em aumento de 3 a 4 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida.No mesmo estudo, a genfibrozila, um inibidor de CYP2C8, aumentou a loperamida em aproximadamente 2 vezes.
A combinação de itraconazol e genfibrozila resultou em um aumento nos níveis de pico plasmático da loperamida de 4 vezes e um aumento na exposição total plasmática de 13 vezes. Estes aumentos não foram associados aos efeitos no sistema nervoso central (SNC) conforme medido pelos testes psicomotores (isto é, sonolência subjetiva e teste de substituição de símbolos por dígitos).
A administração concomitante de loperamida (dose única de 16 mg) e cetoconazol, um inibidor de CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em um aumento de 5 vezes nas concentrações plasmáticas de loperamida. Este aumento não foi associado com o aumento dos efeitos farmacodinâmicos, medidos por pupilometria.
O tratamento concomitante com desmopressina via oral resultou em um aumento de 3 vezes nas concentrações plasmáticas de desmopressina, provavelmente devido à menor motilidade gastrointestinal.
É esperado que os medicamentos com propriedades farmacológicas semelhantes possam potencializar o efeito da loperamida e aqueles medicamentos que aceleram o trânsito intestinal possam diminuir seu efeito.
Ação da Substância
Resultados da eficácia
Diarreia aguda:
A eficácia de 2 mg de loperamida em cápsulas para o tratamento de diarreia aguda foi estabelecida em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (N=376, pacientes com idade entre 9 e 85 anos), sendo que em um deles também foi incluído outro grupo controlado por ativo (difenoxilato e clioquinol + fanquinona).
Uma dose única de 4 mg de loperamida (duas cápsulas de 2 mg) aumentou significativamente o tempo entre a administração da dose e a primeira ocorrência de fezes não uniformes e propiciou a uma menor recorrência de fezes não uniformes ao final de 24 horas de estudo quando comparado com placebo (uma diferença significativa a favor da loperamida foi observada assim que completada 1 hora após a administração em 1 estudo).
A loperamida também demonstrou reduzir a necessidade de tratamento antidiarreico adicional com difenoxilato quando comparado com placebo. Em dois estudos clínicos adicionais, randomizados, controlados (N=670, pacientes com idade entre 16 e 75 anos), loperamida (até 16 mg ao dia) foi comparada com placebo e óxido de loperamida.
Em ambos estudos, o tempo médio para completo alívio da diarreia foi significativamente (p ? 0,007) mais curto com a loperamida (27,00 e 17,30 horas) quando comparadas com placebo (45,15 e 37,00 horas). Os benefícios da loperamida versus placebo foram evidentes nas primeiras duas horas após o início do tratamento.
A eficácia da loperamida também foi estabelecida em estudos clínicos controlados por outros medicamentos antidiarreicos. Em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, comparando cápsulas de loperamida de 2 mg (até 16 mg ou 20 mg/dia) e o tratamento com difenoxilato durante um período de 72 horas (N=954, com idade entre 10 e 99 anos), a loperamida levou a uma melhora significativa no controle da diarreia durante todo o período do estudo em doses significativamente reduzidas.
O tempo para início da ação antidiarreica foi menor para loperamida quando comparada com difenoxilato.
Em dois estudos clínicos randomizados, controlados, abertos comparando loperamida líquida (0,2 mg/mL) com salicilato de bismuto monobásico (N=203) ou atapulgite (N=194) em adultos com idade ? 18 anos com diarreia aguda, a loperamida reduziu significativamente o número médio de fezes não uniformes nas primeiras 12 horas após o tratamento quando comparado com cada medicamento controle.
Além disso, a loperamida reduziu o tempo para a última evacuação com fezes não uniformes quando comparada com cada medicamento controle (estatisticamente significativo versus salicilato de bismuto monobásico isolado).
Diarreia crônica:
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliou-se a eficácia de comprimidos de loperamida de 2 mg com 40 pacientes (38 completaram o tratamento) com diarreia crônica inespecífica. Após uma semana de tratamento, pacientes tratados com loperamida tiveram significativamente mais respostas satisfatórias (definidas como ? 2 evacuações ao dia) quando comparada com pacientes tratados com placebo (p< 0,001).
Três estudos clínicos randomizados, duplo-cego, cruzados (N=85) demonstrou que cápsulas de loperamida de 2 mg (até 10 a 16 mg/dia) são mais efetivas que difenoxilato (mais sulfato de atropina) no controle de diarreia crônica com causas variadas, incluindo após ressecção intestinal.
A duração de cada tratamento variou de 25 dias a 49 dias. A loperamida foi significativamente melhor na redução do número de evacuações ao dia e/ou melhorou a consistência fecal quando comparada com difenoxilato. Em dois desses estudos, os benefícios da loperamida foram observados em doses menores quando comparada com difenoxilato.
Ileostomias:
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, com 20 pacientes com ileostomias, tratados com 2 mg de loperamida para 7 dias (4 cápsulas para os primeiros 4 dias e um aumento de 6 cápsulas ao dia nos 3 dias finais, se necessário) significativamente reduziu a produção de fezes quando comparada com placebo (p < 0,001).
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, as cápsulas de loperamida (4 mg, três vezes ao dia) foram tão efetivas quanto o fosfato de codeína, levando a uma redução significativa na produção de fecal diária e na composição de água, com menores efeitos adversos e em uma perda diária de sódio, potássio e cloreto reduzidas.
Características Farmacológicas
O cloridrato de loperamida comprimido é um antidiarreico sintético de uso oral, cujo componente ativo, o cloridrato de loperamida, tem a seguinte fórmula química: cloridrato de 4(p-clorofenil)-4 hidroxi-N.N-dimetil- alfa, alfa-difenil-1-piperidina-butiramida.
Estudos clínicos têm demonstrado que o início da ação da loperamida no controle da diarreia aguda ocorre dentro das primeiras 1 a 2 horas seguidas da primeira dose.
Propriedades farmacodinâmicas:
A loperamida se liga ao receptor opiáceo da parede do intestino. Consequentemente, inibe a liberação de acetilcolina e prostaglandinas, reduzindo os movimentos peristálticos propulsivos e aumentando o tempo de trânsito intestinal. A loperamida aumenta o tônus do esfíncter anal, reduzindo a sensação de urgência e incontinência fecal.
Propriedades farmacocinéticas:
Absorção:
A maioria da loperamida ingerida é absorvida do intestino, entretanto, como um resultado de metabolismo de primeira passagem significativo, a biodisponibilidade sistêmica é somente de aproximadamente 0,3%.
Distribuição:
Estudos de distribuição em ratos demonstraram alta afinidade pela parede intestinal, com uma preferência a se ligar aos receptores da camada do músculo longitudinal. A loperamida ligada às proteínas plasmáticas é de 95%, principalmente a albumina.
Dados de estudos não clínicos demonstraram que a loperamida é um substrato da glicoproteína-P.
Metabolismo:
A loperamida é quase completamente extraída pelo fígado, onde é predominantemente metabolizada, conjugada e excretada pela bile. A N-desmetilação oxidativa é a principal via metabólica para a loperamida e é mediada principalmente pela CYP 3A4 e CYP 2C8. Devido aos vários efeitos intensos de primeira passagem, as concentrações plasmáticas do ativo inalterado permanecem extremamente baixas.
Eliminação:
A meia-vida da loperamida em homens é de aproximadamente 11 horas, com uma faixa de variação de 9 a 14 horas. A excreção da loperamida inalterada e de seus metabólitos ocorre principalmente pelas fezes.
Dados pré-clinicos:
Estudos de toxicidade crônica de dose repetida da loperamida por até 12 meses no cão e 18 meses no rato não mostraram qualquer efeito tóxico além de alguma redução no ganho de peso corpóreo e no consumo de alimentos em doses diária de até 5 mg/kg/dia (30 vezes o Nível Máximo de Uso em Humanos [NMUH]) e 40 mg/kg/dia (240 vezes o NMUH), respectivamente.
Nestes estudos, os Níveis de Efeito Não Tóxico (NENT) foram 1,25 mg/kg/dia (8 vezes o NMUH) e 10 mg/kg/dia (60 vezes o NMUH) em cães e ratos, respectivamente. Os resultados de estudos in vivo e in vitro realizados indicaram que a loperamida não é genotóxica. Nenhum potencial carcinogênico foi identificado.
Em estudos da reprodução onde ratas grávidas foram tratadas durante a gestação e/ou lactação, doses muito altas de loperamida (40 mg/kg/dia – 240 vezes o NMUH) resultaram em toxicidade materna, comprometimento da fertilidade e redução da sobrevida dos fetos/filhotes. Doses menores não tiveram efeito na saúde materna ou fetal e não afetaram o desenvolvimento perinatal e pós-natal.
Os efeitos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente acima da exposição máxima em humanos, indicando pequena relevância para o uso clínico.
