Bula

Suvvia - 50Mg C 8 Comprimidos

Bula - Suvvia - 50Mg C 8 Comprimidos

Para que serve

Tratamento da disfunção erétil.

Contraindicação

O uso do Suvvia está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer componente da fórmula. Foi demonstrado que Suvvia potencializa o efeito hipotensor dos nitratos de uso agudo ou crônico, estando, portanto, contraindicada a administração a pacientes usuários de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de uso intermitente (vide item 6. Interações Medicamentosas).
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes em tratamento com medicamentos que contenham qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Como usar

50 mg em dose única, administrada 1 hora antes da relação sexual.

Limite de dose: 100 mg por dia.

Precauções

O conhecimento da história clínica e a realização de um exame físico completo são necessários para se diagnosticar a disfunção erétil, determinar as prováveis causas e identificar o tratamento adequado.
Existe um grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Portanto, os médicos podem requerer uma avaliação da condição cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem qualquer tratamento para a disfunção erétil.
Os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens para os quais a atividade sexual esteja desaconselhada.
Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo infarto do miocárdio, morte cardíaca repentina, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque isquêmico transitório em associação temporal com o uso de citrato de sildenafila para a disfunção erétil. A maioria, mas não todos os pacientes, tinham fatores de risco cardiovascular pré-existente. Foi relatado que muitos desses eventos ocorreram durante ou logo após a atividade sexual e poucos foram relatados com ocorrência logo após o uso de citrato de sildenafila sem atividade sexual.
Relatou-se que outros ocorreram horas ou dias após o uso de citrato de sildenafila e atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao uso de citrato de sildenafila, à atividade sexual, a pacientes com doença cardiovascular de base, à combinação desses fatores ou outros fatores.
Nos estudos clínicos, foi demonstrado que a sildenafila tem propriedades vasodilatadoras sistêmicas que resultam em uma diminuição transitória na pressão sanguínea (vide item 3. Características Farmacológicas). Este resultado traz pouca ou nenhuma consequência para a maioria dos pacientes. Entretanto, antes da sildenafila ser prescrita, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com alguma doença pré-existente poderiam ser afetados de maneira adversa por esse efeito vasodilatador, especialmente quando em combinação com a atividade sexual. Pacientes que têm alta susceptibilidade a vasodilatadores incluem aqueles que apresentam obstrução do fluxo de saída do ventrículo esquerdo (por ex., estenose aórtica,
cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) ou aqueles com uma síndrome rara de atrofia de múltiplos sistemas, se manifestando como um controle autônomo da pressão sanguínea gravemente comprometida.
Neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), condição rara e uma causa da diminuição ou perda da visão, foi raramente relatada na pós-comercialização com o uso de todos os inibidores da PDE-5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco como baixa taxa de disco óptico ("crowded disc"), idade superior a 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e tabagismo.
Um estudo observacional avaliou se o uso recente de inibidores de PDE-5, como classe, foi associado ao início agudo de NAION.
Os resultados sugerem um aumento aproximado de duas vezes no risco de NAION dentro de 5 meia vidas de uso do inibidor de PDE-5. Com base na literatura publicada, a incidência anual de NAION é de 2,5-11,8 casos por 100.000 homens com idade ?50 por ano na população geral.
Os indivíduos que já apresentaram NAION têm risco aumentado de recorrência. Portanto, os médicos devem discutir esse risco com esses pacientes e se eles podem ser adversamente afetados pelo uso de inibidores de PDE-5. Os inibidores de PDE-5, incluindo a sildenafila, devem ser usados com cautela nesses pacientes e apenas quando os benefícios antecipados superarem os riscos.
Casos de diminuição ou perda repentina de audição foram relatados em pequeno número de pacientes na pós-comercialização e em estudos clínicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para este evento.
Não foi identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE5 e hipoacusia.
Em caso de diminuição ou perda repentina da audição e/ou visão, os pacientes devem ser advertidos a interromper imediatamente o uso de citrato de sildenafila e a consultarem o médico.
Recomenda-se cautela na administração concomitante de sildenafila em pacientes recebendo ?-bloqueadores, pois a coadministração pode levar à hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide item 6. Interações Medicamentosas). A
fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar estável hemodinamicamente durante a terapia com ?-bloqueadores antes de iniciar o tratamento com sildenafila. Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Além do mais, o médico deve alertar o que o paciente deve fazer caso ele apresente sintomas de hipotensão postural.
Uma minoria dos pacientes que têm retinite pigmentosa hereditária apresenta alterações genéticas das fosfodiesterases da retina.
Não existem informações relativas à segurança da administração de citrato de sildenafila a pacientes com retinite pigmentosa.
Portanto, citrato de sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.
Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio (um doador de óxido nítrico). Não existem informações relativas à segurança da administração de citrato de sildenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou com úlcera péptica ativa. Por esse motivo, citrato de sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.
Os agentes para tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com precaução em pacientes com deformações anatômicas do pênis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam predispô-los ao priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).
A segurança e a eficácia das associações de citrato de sildenafila com outros tratamentos para a disfunção erétil não foram estudadas. Portanto, o uso dessas associações não é recomendado.

Reações Adversas

Os eventos adversos foram, em geral, transitórios e de natureza leve a moderada.
Em estudos de dose fixa, a incidência de alguns eventos adversos aumentou com a dose. A natureza dos eventos em estudos de dose
flexível, que refletem de forma mais adequada o regime posológico recomendado, foi semelhante àquela observada nos estudos de
dose fixa.
As reações adversas mais comumente relatadas foram cefaleia e rubor, ambas ocorrendo em mais que 10% dos pacientes. As
reações adversas estão listadas por sistemas e órgãos e classificadas pela frequência. As frequências são definidas como: reação
muito comum (> 1/10) e reação comum (> 1/100 e < 1/10).
Sistema Nervoso: Muito Comuns: cefaleia (sildenafila: 10,8% vs placebo: 2,8%). Comuns: tontura (sildenafila: 2,9% vs placebo:
1,0%).
Vascular: Muito Comuns: vasodilatação (rubor) (sildenafila: 10,9% vs placebo: 1,4%).
Ocular: Comuns: visão anormal (visão turva, sensibilidade aumentada à luz) (sildenafila: 2,5% vs placebo: 0,4%) e cromatopsia
(leve e transitória, predominantemente distorção de cores) (sildenafila: 1,1% vs placebo: 0,03%).
Cardíaco: Comuns: palpitação (sildenafila: 1,0% vs placebo: 0,2%).
Respiratório, torácico e mediastinal: Comuns: rinite (congestão nasal) (sildenafila: 2,1% vs placebo: 0,3%).
Gastrintestinal: Comuns: dispepsia (sildenafila: 3,0% vs placebo: 0,4%).
Nas doses acima da variação de dose recomendada, eventos adversos foram semelhantes àqueles detalhados acima, mas foram
relatados com mais frequência.
Após a análise de estudos clínicos duplo-cegos, placebo-controlados, envolvendo mais de 700 pessoas-ano utilizando placebo e
mais de 1300 pessoas-ano tratadas com sildenafila, observou-se que não há diferenças entre a taxa de incidência de infarto do
miocárdio e a taxa de mortalidade cardiovascular quando os pacientes tratados com sildenafila foram comparados àqueles recebendo
placebo. A taxa de incidência de infarto do miocárdio foi de 1,1 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto
sildenafila. E a taxa de incidência de mortalidade cardiovascular foi de 0,3 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto
placebo quanto sildenafila.
Os seguintes eventos adversos foram relatados durante o período pós-comercialização:
Sistema imune: reação de hipersensibilidade (incluindo rash cutâneo)
Sistema Nervoso: convulsão, convulsão recorrente.
Cardíaco: taquicardia
Vascular: hipotensão, síncope, epistaxe
Gastrintestinal: vômito
Ocular: dor ocular, olhos vermelhos.
Sistema reprodutivo e mama: ereção prolongada e/ou priapismo.

População Especial

Se você já apresentou alguma forma de Neuropatia Óptica Isquêmica não-arterítica (lesão do nervo óptico por redução da quantidade de sangue) ou retinite pigmentosa hereditária (doença da retina, região do olho onde se forma a imagem) o uso do medicamento deve ser discutido cuidadosamente com o seu médico porque esse medicamento pode aumentar o risco deste tipo de situação.

Riscos

A atividade sexual aumenta a exigência do coração podendo aumentar o risco de ataques cardíacos durante o ato sexual, por isso os médicos podem solicitar uma avaliação da condição cardiovascular (do coração e dos vasos sanguíneos) antes do uso do medicamento.

Composição

COMPOSIÇÃO: Cada comprimido revestido de 25mg contém: citrato de sildenafila* 35,12 mg *(equivalente a 25,0mg de sildenafila) Excipiente** q s p 1 com rev **celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio Cada comprimido revestido de 50mg contém: citrato de sildenafila* 70,24 mg *(equivalente a 50,0mg de sildenafila) Excipiente** q s p 1 com rev **celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio Cada comprimido revestido de 100mg contém: citrato de sildenafila* 140,48 mg *(equivalente a 100,0mg de sildenafila) Excipiente** q s p 1 com rev **celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem

Em estudos realizados com voluntários sadios utilizando doses únicas de até 800mg, os eventos adversos foram semelhantes àqueles observados com doses inferiores; no entanto, a taxa de incidência e gravidade foram maiores. Em casos de superdosagem, medidas gerais de suporte devem ser adotadas conforme a necessidade.
Uma vez que a sildenafila se encontra fortemente ligada às proteínas plasmáticas e não é eliminada pela urina, não se espera que a diálise renal possa acelerar o clearance da sildenafila.

Interação Medicamentosa

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila

Estudos in vitro

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.

Estudos in vivo

Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma diminuição do clearance da sildenafila quando coadministrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o cetoconazol, eritromicina ou cimetidina).

A cimetidina (800mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor CYP3A4 não-específico, causou um aumento de 56% na concentração plasmática da sildenafila, quando coadministrada com citrato de sildenafila 50mg a voluntários sadios.

Quando uma dose única de 100mg de citrato de sildenafila foi administrada com eritromicina, um inibidor moderado do CYP3A4, no estado de equilíbrio (500mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposição sistêmica à sildenafila (AUC).

Além disso, a coadministração de sildenafila (100mg em dose única) e saquinavir (um inibidor da protease HIV), que também é um inibidor do CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na C_máx e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila não afetou a farmacocinética do saquinavir.

Espera-se que inibidores mais potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, apresentem efeitos maiores.

A coadministração de sildenafila (100mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease HIV), que também é um potente inibidor do citocromo P450, no estado de equilíbrio (500mg, 2 vezes por dia), resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na C_máx na sildenafila e de 1000% (11 vezes) na AUC plasmática da sildenafila.

Após 24 horas, os níveis de sildenafila no plasma ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, comparados a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado é consistente com os efeitos marcantes do ritonavir em um espectro variado de substratos do citocromo P450. A sildenafila não apresentou qualquer efeito sobre a farmacocinética do ritonavir.

Quando a dose de sildenafila foi administrada, conforme recomendação, em pacientes recebendo inibidores potentes do citocromo CYP3A4, a concentração plasmática máxima de sildenafila livre não foi superior a 200 nM em todos os indivíduos avaliados, e foram consistentemente bem toleradas.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a biodisponibilidade de citrato de sildenafila.

Em um estudo com voluntários saudáveis do sexo masculino, a coadministração do antagonista de endotelina bosentana (um indutor do CYP3A4 [moderado], CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19) no estado de equilíbrio (125mg, duas vezes por dia) com sildenafila no estado de equilíbrio (80mg, três vezes por dia) resultou em uma redução de 62,6% e 55,4% na AUC e na C_máx da sildenafila, respectivamente.

A sildenafila aumentou a AUC e a C_máx do bosentana em 49,8% e 42%, respectivamente. Espera-se que a administração concomitante de indutores potentes do CYP3A4, como a rifampicina, cause reduções ainda maiores nas concentrações plasmáticas da sildenafila.

Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram qualquer efeito da medicação concomitante sobre a farmacocinética da sildenafila, quando essas medicações foram agrupadas da seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e diuréticos relacionados, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores de canais de cálcio.

A AUC do metabólito ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em 62% por diuréticos de alça e poupadores de potássio e 102% pelos beta-bloqueadores não específicos. Não se espera que estes efeitos sobre o metabólito tenham consequências clínicas.

Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da azitromicina (500mg diários, por 3 dias) na AUC, C_máx, T_máx, constante da taxa de eliminação ou na meia-vida da sildenafila ou de seu principal metabólito circulante.

Efeitos do citrato de sildenafila sobre outros medicamentos

Estudos in vitro

A sildenafila é um fraco inibidor isoformas do citocromo P450, isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 ?M). Uma vez que o pico de concentração plasmática da sildenafila é de aproximadamente 1 ?M após as doses recomendadas, é improvável que o citrato de sildenafila altere o clearance dos substratos dessas isoenzimas.

Estudos in vivo

Foi demonstrado que o citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica com nitratos, tanto de uso agudo quanto crônico. Portanto, o uso de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos ou nitritos orgânicos, de uso regular ou intermitente com citrato de sildenafila, é contraindicado.

Em 3 estudos específicos de interação fármaco-fármaco, o ?-bloqueador doxazosina (4mg e 8mg) e sildenafila (25mg, 50mg ou 100mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) estável em tratamento com doxazosina.

Foi observado, nesta população de estudo, que as reduções adicionais médias da pressão sanguínea na posição supina foi de 7/7mmHg, 9/5mmHg e 8/4mmHg, e as reduções adicionais médias da pressão sanguínea em pé foi de 6/6mmHg, 11/4mmHg e 4/5mmHg, respectivamente.

Quando a sildenafila é coadministrada com doxazosina em pacientes estáveis em terapia com doxazosina, houve relatos infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensão postural sintomática.

Estes relatos incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, mas sem desmaio. A coadministração  de sildenafila a pacientes em terapia com ?-bloqueadores pode levar à hipotensão sintomática em alguns poucos indivíduos suscetíveis.

Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50mg) foi coadministrada com a tolbutamida (250mg) ou varfarina (40mg), sendo que ambas são metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.

O citrato de sildenafila (100mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores da protease HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4. 

O citrato de sildenafila em estado de equilíbrio (80mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8% na AUC do bosentana e um aumento de 42% na C_máx do bosentana (125mg, duas vezes ao dia).

O citrato de sildenafila (50mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo ácido acetilsalicílico (150mg).

O citrato de sildenafila (50mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis médios máximos de álcool no sangue de 0,08% (80mg/dL).

Não foi observada interação quando a sildenafila (100mg) foi coadministrada com anlodipino em pacientes hipertensos. A média da redução adicional da pressão arterial na posição supina foi de 8mmHg (sistólica) e 7mmHg (diastólica).

A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos colaterais em pacientes tratados com citrato de sildenafila, na presença e ausência de medicação anti-hipertensiva.

Interação Alimentícia

Não foram relatadas interações entre o citrato de sildenafila com alimentos.

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

Em estudos clínicos, este medicamento foi avaliado em relação a seu efeito, em homens com disfunção erétil (ED), na capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao efeito na capacidade de obter e manter uma ereção suficiente para uma atividade sexual satisfatória. este medicamento foi avaliado primariamente em doses de 25mg, 50mg e 100mg em 21 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados por até 6 meses de duração, usando vários desenhos de estudo (dose fixa, titulação, paralelo, cruzado).

Este medicamento foi administrado para mais de 3000 pacientes com idade de 19 a 87 anos, com ED de várias etiologias (orgânica, psicogênica, mista) com uma duração média de 5 anos.

Este medicamento demonstrou melhora estatisticamente significativa comparada com placebo em todos os 21 estudos.

Os estudos que estabeleceram benefício demonstraram melhoras na taxa de sucesso para relações sexuais comparado com placebo.

A eficácia de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma ereção suficiente para a relação sexual, foi demonstrada nos estudos e foi mantida nas extensões de estudos (um ano). Nos estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que o tratamento melhorou a ereção foi de 62% (25mg), 74% (50mg) e 82% (100mg), em comparação a 25% para o placebo. Em adição à melhora da DE (disfunção erétil), a análise do IIFE demonstrou que o tratamento com sildenafila também melhorou os aspectos relacionados ao orgasmo, a satisfação sexual e a satisfação no geral.

Ao longo dos estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização de sildenafila foi de 59% dos pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e 83% dos pacientes com lesões na medula espinhal (versus 16%, 15% e 12% com placebo, respectivamente).

Desfechos de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados

A efetividade deste medicamento foi avaliada na maioria dos estudos usando vários instrumentos de avaliação. A medida primária nos principais estudos foi um questionário (o Índice Internacional de Função Erétil – IIEF) aplicado durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas, no período basal (baseline), em consultas de acompanhamento e no final do tratamento domiciliar duplo-cego, placebo-controlado.

Duas das questões do IIEF serviram de endpoints primários do estudo; respostas categorizadas foram obtidas para questões sobre a capacidade de obter ereções suficientes para relações sexuais e a manutenção da ereção após a penetração.

O paciente respondeu a ambas as questões na consulta final das últimas 4 semanas do estudo. As possíveis respostas categorizadas a estas questões foram sem tentativa de relação sexual, nunca ou quase nunca, umas poucas vezes, às vezes, na maioria das vezes e quase sempre ou sempre.

Também coletada como parte do IIEF foi a informação sobre outros aspectos da função sexual, incluindo informações sobre a função erétil, orgasmo, desejo, satisfação com a relação sexual e satisfação sexual geral. Os dados de função sexual também foram registrados em um diário pelos pacientes. Além disto, os pacientes foram perguntados sobre uma questão de eficácia global e foi administrado um questionário opcional à parceira.

Resultados de eficácia em estudos controlados

O efeito em um dos principais endpoints, manutenção de ereções após a penetração, é mostrado na Figura 1, para os resultados combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mês de duração, mostrando a resposta de acordo com a função no período basal (baseline). Os resultados com todas as doses foram combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as doses de 50 e 100mg do que com 25mg.

O padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a capacidade de obter ereção suficiente para a relação sexual.

Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes recebeu 100mg, mostraram resultados semelhantes.

A Figura 1 mostra que, independente dos níveis da função no período basal (baseline), a função subsequente em pacientes tratados com este medicamento foi melhor do que a vista em pacientes tratados com placebo.

Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em pacientes tratados e que apresentavam função menos prejudicada no período basal (baseline).

Efeito deste medicamento na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global em quatro dos estudos de dose fixa, randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a 24 semanas de duração é mostrada na Figura 2.

Estes pacientes tiveram disfunção erétil no período basal (baseline) que foi caracterizada por escores médios de 2 (umas poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A disfunção erétil foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas incluindo diabetes e excluindo lesões da medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82% dos pacientes com 25mg, 50mg ou 100mg deste medicamento, respectivamente, relataram uma melhora das suas ereções comparado a 24% com placebo.

Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo 100mg) os resultados foram semelhantes.

Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora de ereções

Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de ED. De um terço a metade dos pacientes nestes estudos relatou relações sexuais bem sucedidas pelo menos uma vez durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas.

Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulação, foram mantidos diários pelos pacientes. Nestes estudos, envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos diários dos pacientes não mostraram nenhum efeito deste medicamento nas taxas de tentativas de relações sexuais (cerca de 2 por semana), mas houve uma clara melhora relacionada ao tratamento na função sexual: as taxas de sucesso semanais por paciente foram em média de 1,3 com 50-100mg deste medicamento vs. 0,4 com placebo; de modo semelhante, as taxas médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido pelo total de tentativas) foram de cerca de 66% com este medicamento vs. cerca de 20% com placebo.

Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano) alguns pacientes saíram do tratamento ativo por algum motivo, incluindo falta de efetividade. No final do estudo de longo prazo, 88% dos pacientes relataram que este medicamento tinha melhorado as suas ereções.

Homens com ED não tratada tiveram escores do período basal (baseline) relativamente baixos para todos os aspectos da função sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF. este medicamento melhorou estes aspectos da função sexual: frequência, rigidez e manutenção de ereções, frequência de orgasmos; frequência e nível de desejo; frequência, satisfação e prazer na relação sexual; e satisfação geral no relacionamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis, placebo-controlado incluiu somente pacientes com disfunção erétil atribuída a complicações do diabetes mellitus (n=268). Como nos outros estudos de titulação, os pacientes eram iniciados com 50mg e podiam ajustar a sua dose para cima para 100mg ou para baixo para 25mg deste medicamento. Todos os pacientes, entretanto, estavam recebendo 50mg ou 100mg no final do estudo.

Houve uma melhora altamente estatisticamente significativa nas duas principais questões do IIEF (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) com este medicamento comparado com placebo. Numa questão de melhora global, 57% dos pacientes deste medicamento relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes de placebo. Os dados dos diários indicaram que com este medicamento, 48% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas versus 12% com placebo.

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexíveis (até 100mg) de pacientes com disfunção erétil resultante de lesão da medula espinal (n=178). As alterações do período basal (baseline) nos escores de duas questões de endpoint (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) foram altamente estatisticamente significativas em favor deste medicamento.

Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes relataram ereções melhores com este medicamento versus 12% com placebo. Os dados dos diários indicaram que com este medicamento, 59% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas em comparação com 13% com placebo.

Em todos os ensaios, este medicamento melhorou as ereções de 43% de pacientes de prostatectomia radical comparado a 15% com placebo.

As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com etiologia psicogênica em dois estudos de dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação (n total = 149) mostraram que 84% dos pacientes deste medicamento relataram melhoras nas ereções comparado com 26% dos pacientes de placebo.

A alteração do período basal (baseline) nos escores nas duas questões de endpoint (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a penetração) foi altamente estatisticamente significativa em favor deste medicamento. Os dados de diários em dois dos estudos (n=178) mostraram taxas de relações sexuais bem-sucedidas por tentativa de 70% para este medicamento e 29% para placebo.

Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade, etiologia, raça e idade no período basal (baseline). este medicamento foi efetivo numa ampla faixa de pacientes de ED, incluindo aqueles com uma história de doença arterial coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas, doença vascular periférica, diabetes mellitus, depressão, revascularização miocárdica, prostatectomia radical, ressecção transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes em tratamento com antidepressivos/antipsicóticos e anti-hipertensivos/diuréticos.

A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de efeitos colaterais em pacientes tomando este medicamento com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi realizada retrospectivamente e não tinha poder para detectar qualquer diferença pré-especificada em reações adversas.

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor seletivo da fosfodiesterase-5 (PDE-5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

Mecanismo de Ação

O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima guanilato ciclase, que por sua vez induz um aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue.

A sildenafila não exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas aumenta o efeito relaxante do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase-5 (PDE-5), a qual é responsável pela degradação do GMPc no corpo cavernoso. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE-5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando no relaxamento da musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos.

A sildenafila, nas doses recomendadas, não exerce qualquer efeito sobre a ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é seletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais potente para a PDE-5 quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes para a PDE-6, > 80 vezes para a PDE-1 e > 700 vezes para a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7 e PDE-11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE-5 versus a PDE-3, é importante, uma vez que a PDE-3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

Estudos Clínicos Cardíacos

Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo masculino que receberam doses únicas orais deste medicamento de até 100mg. O valor médio da redução máxima da pressão arterial sistólica na posição supina, após uma dose oral de 100mg, foi de 8,3mmHg.

O valor correspondente da pressão arterial diastólica foi de 5,3mmHg. Um efeito mais significativo, porém igualmente transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e este medicamento concomitantemente.

Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria coronária com estenose > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente, comparada à linha de base.

A pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco, não prejudicou o fluxo de sangue através das artérias coronárias com estenose e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias com estenose como nas artérias de referência).

Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção erétil e angina estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos) foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina.

O tempo de exercício de esteira foi significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9–38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100mg de sildenafila, em comparação aos pacientes que ingeriram placebo em dose única.

O período médio de exercício (ajustado para a linha de base) para o início da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose flexível (sildenafila até 100mg) em homens (n = 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos.

A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparada a 18% no grupo que recebeu placebo. Houve 62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparadas a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.

Visual 

Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/verde) uma hora após a administração de uma dose de 100mg; 2 horas após a administração, não foram observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6 (PDE-6), que está envolvida na cascata de fototransdução da retina.

Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes menos potente para a PDE-6 do que para a PDE-5.

A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Um estudo clínico cruzado, placebo-controlado, com pacientes com degeneração macular precoce comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose única de 100mg) foi bem tolerada e não resultou em alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler, discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).

Propriedades Farmacocinéticas

A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo hepático (principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um metabólito ativo com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.

Absorção 

A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade absoluta média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibe em 50% a atividade da enzima humana PDE-5, in vitro.

Em homens, a média da concentração plasmática máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100mg, é de aproximadamente 18 ng/mL ou 38 nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos (em média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum.

Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no T_máx e uma redução média de 29% na C_máx, contudo, a extensão de absorção não foi significativamente afetada (ASC reduzida em 11%).

Distribuição 

O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (steady-state) é de 105 litros, indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%.

A ligação proteica é independente da concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90 minutos após a administração do fármaco.

Metabolismo

A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila. Esse metabólito apresenta perfil de seletividade para as fosfodiesterases semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE-5 de aproximadamente 50% da verificada para o fármaco inalterado.

As concentrações plasmáticas desse metabólito são de aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é amplamente metabolizado, apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação 

O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais

Idosos

Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila, resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito ativo N-desmetil comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos).

Devido a diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal

Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80mL/min) e moderada (clearance de creatinina = 30-49mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50mg) não foi alterada.

Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ? 30mL/min), o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (100%) e da C_máx (88%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal.

Além disso, os valores da ASC e C_máx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (85%) e da C_máx (47%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência hepática. A farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade relacionada com a droga foi revelado em um estudo de 24 meses em ratos com doses até 42 vezes a dose máxima recomendada para humanos (DMRH) em uma base demg/kg e cerca de cinco vezes a DMRH em uma basemg/m² e em um estudo de 18-21 meses em camundongos com doses até 21 vezes a DMRH em uma base demg/kg (aproximadamente duas vezes a DMRH com base em mg/m²).

Testes bacterianos e de mutagenicidade in vivo foram negativos.

Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose única oral de 100mg de citrato de sildenafila em voluntários sadios.

Cuidados de Armazenamento

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Adriano Pinheiro Coelho CRF-SPn° 22.883