Bula de Tofranil 10Mg Com 20 Drágeas

Para que serve

Tofranil pertence ao grupo de medicamentos conhecidos como antidepressivos tricíclicos, que são usados para tratar depressão e distúrbios do humor. Estados de pânico, dores crônicas e incontinência urinária noturna em crianças acima de 5 anos de idade são outras condições psicológicas que podem ser tratadas com Tofranil.

Como Tofranil funciona?

Mecanismo de ação:

Acredita-se que Tofranil trabalha aumentando a quantidade de mensageiros químicos (noradrenalina e serotonina) no cérebro ou fazendo seus efeitos durarem mais tempo. A imipramina tem várias propriedades farmacológicas, incluindo-se as propriedades alfaadrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueadora do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo, acredita-se que a principal atividade terapêutica da imipramina seja a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT).

A imipramina é chamada de bloqueador “misto” de recaptação, isto é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina aproximadamente na mesma proporção.

Contraindicação

Não tome Tofranil se você for alérgico (tiver hipersensibilidade) a cloridrato de imipramina, a qualquer outro antidepressivo tricíclico ou a qualquer outro ingrediente de Tofranil (descrito no início desta bula); já estiver tomando um tipo de antidepressivo conhecido como inibidor de monoaminoxidase (MAO); teve um ataque cardíaco recentemente ou se você tem alguma doença cardíaca séria.

Se você não tem certeza se é ou não alérgico, consulte o seu médico.

Se qualquer uma das afirmativas se aplicar a você, provavelmente Tofranil não é adequado para o seu tratamento.

Como usar

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.?

A dose diária habitual no inicio do tratamento é de 25 mg 1-3 vezes ao dia. O seu médico pode aumentar a dosagem diária gradualmente para 150-200 mg. Esta dosagem deverá ser alcançada até o final da primeira semana e mantida até que uma clara melhora seja observada. A dose de manutenção, que deve ser determinada de forma individual e cautelosamente, é geralmente 50-100 mg por dia.

Seu médico irá decidir pela dose mais adequada para o seu caso em particular. Para depressão e distúrbio do humor, a dose diária é normalmente entre 50 mg e 100 mg. Para ataques de pânico, o tratamento é, geralmente, iniciado com 10 mg por dia, e depois de alguns dias, a dose é aumentada gradualmente para 75 mg-150 mg. Para dores crônicas, a dose diária é usualmente entre 25 mg e 75 mg. Para incontinência urinária noturna em crianças (com 5 anos ou mais), a dose diária é normalmente entre 20 mg e 80 mg, dependendo da idade da criança.

Dose máxima diária:

Adultos

Depressão e síndromes depressivas:

A dose máxima diária não deve ultrapassar 200 mg para adultos não internados e 300 mg para adultos internados.

Pânico:

A dose máxima diária não deve ultrapassar 200 mg.

Condições dolorosas crônicas:

A dose máxima diária não deve ultrapassar 300 mg

Pacientes idosos

A dose máxima diária não deve ultrapassar 50 mg. Se necessário, doses superiores às recomendadas devem ser usadas com precaução em pacientes idosos.

Crianças e adolescentes

Enurese noturna

(apenas em crianças com 5 anos ou mais, onde terapias alternativas não são consideradas adequadas).

A dose máxima não deve exceder 30 mg para pacientes com idade entre 5-8 anos, 50 mg para pacientes com idade entre 9-12 anos e 80 mg para pacientes acima de 12 anos

Tome Tofranil de acordo com a recomendação do seu médico. Não tome mais do que o indicado e nem com maior frequência ou por mais tempo que o indicado.

Estados de depressão e ansiedade crônica requerem tratamento de longa duração com Tofranil. Não altere ou interrompa o tratamento sem antes consultar o seu médico.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Tofranil?

Tome a dose esquecida assim que se lembrar, e depois volte ao esquema habitual. Caso o horário da próxima dose esteja muito próximo, não tome a dose esquecida; tome a próxima dose do esquema habitual. Não tome o dobro da dose para compensar a dose esquecida. Se você tiver dúvidas, pergunte ao seu médico.

Interrupção do tratamento

O tratamento com Tofranil não deve ser interrompido repentinamente sem o conhecimento ou a orientação do médico.

O seu médico pode querer reduzir a dose gradualmente antes de parar o tratamento completamente. Isso serve para prevenir qualquer piora da sua condição e reduzir o risco de sintomas causados pela descontinuação do medicamento, tais como dor de cabeça, náusea e desconfortos em geral.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Tome cuidado especial com Tofranil se você:

• Pensa em suicídio;
• Tem ataques epilépticos;
• Tem batimentos cardíacos irregulares;
• Tem esquizofrenia;
• Tem glaucoma (aumento da pressão intraocular);
• Se você tem doença do fígado ou do rim;
• Tem distúrbio sanguíneo;
• Tem dificuldades em urinar ou próstata aumentada;
• Tem a glândula tireoide hiperativa;
• Toma muita bebida alcoólica;
• Tem prisão de ventre frequente.

Informações para familiares e cuidadores:

Você deve monitorar o seu paciente com depressão quanto a sinais de mudanças de comportamento, tais como, ansiedade incomum, inquietação, problemas do sono, irritabilidade, agressividade, excitação exagerada ou outra mudança de comportamento anormal, piora da depressão ou pensamento em suicídio. Se você perceber algum desses sintomas no paciente, relate-os ao médico dele, especialmente se eles forem graves, com início repentino ou se forem sintomas novos (não ocorridos antes). Você deve avaliar a emergência de tais sintomas, com base no dia a dia do paciente, especialmente durante o início do tratamento com antidepressivos e quando a dose for aumentada ou diminuída, uma vez que essas alterações podem ser abruptas.

Sintomas como esses podem estar associados a um aumento do risco de pensamento suicida ou comportamento suicida e indicam a necessidade de monitoramento próximo do paciente e possivelmente, alterações na medicação.

Outras medidas de segurança:

É importante que o seu médico verifique o seu progresso regularmente para permitir o ajuste de doses e contribuir para a redução de efeitos indesejáveis. Seu médico pode requerer exames de sangue, medir a sua pressão arterial e monitorar o funcionamento do seu coração.

Tofranil pode causar a sensação de boca seca, a qual pode aumentar o risco de deterioração dos dentes. Portanto, durante o tratamento de longa duração, você deve ir ao dentista regularmente.

Caso você use lentes de contato e apresente irritação dos olhos, fale com seu médico. Antes de se submeter a uma cirurgia ou tratamento dentário, informe ao médico ou dentista que você está tomando Tofranil.

Tofranil pode tornar a sua pele mais sensível à luz do sol. Evite expor-se diretamente ao sol e use roupas que cubram bem o corpo e óculos de sol.

Tofranil drágeas contém lactose e sacarose, Se você tiver intolerância para alguns açúcares (ex. lactose, sacarose), informe ao seu médico antes de tomar Tofranil.

Atenção diabéticos: contém açúcar.?

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

Informe ao seu médico sobre o aparecimento de qualquer reação desagradável. Tofranil pode causar alguns efeitos indesejáveis em algumas pessoas. Estes efeitos geralmente não requerem atenção médica, e podem desaparecer no decorrer do tratamento, à medida que o seu organismo se acostuma com a medicação. Consulte o seu médico se os efeitos persistirem ou se estiverem incomodando muito.

Os efeitos adversos mais comuns são:

Sonolência, cansaço, boca seca, visão borrada, dor de cabeça, tremor, palpitações, constipação, náusea, vômito, tontura, rubores, transpiração, queda da pressão sanguínea acompanhada de tontura, ao levantar-se repentinamente, e ganho de peso.

No inicio do tratamento com Tofranil, pode ocorrer aumento da ansiedade, mas esta sensação geralmente desaparece dentro de duas semanas.

Outros efeitos indesejáveis podem ocorrer, tais como:

Cáries dentárias, confusão, desorientação, agitação, distúrbio do sono, excitação exagerada, irritabilidade, agressividade, dificuldade sexual, dormência ou formigamento das extremidades, movimentos involuntários, diminuição da produção de lágrimas, pupilas dilatadas, zumbidos, aumento da pressão sanguínea, distúrbios abdominais, feridas na boca, ulceração na língua, sensibilidade da pele ao sol, erupções na pele, perda de cabelo, inchaço do peito e derramamento de leite, edema (inchaço do tornozelo e/ou das mãos e/ou de qualquer outra parte do corpo) e febre. Pacientes com 50 anos ou mais que tomam um medicamento deste grupo são mais propensos a sofrer fraturas ósseas.

Procure o seu médico imediatamente se qualquer uma das seguintes reações ocorrerem, pois elas requerem maior atenção médica: ver coisas ou ouvir sons que não existem, icterícia, reações cutâneas (coceira ou vermelhidão), infecções frequentes com febre e dor de garganta (causada pela diminuição de células brancas no sangue), reações alérgicas com ou sem tosse e dificuldade de respirar, inabilidade para coordenar os movimentos, perda do equilíbrio, dor no olho, dor abdominal grave com constipação, perda de apetite severa, contração muscular repentina, rigidez muscular, espasmos musculares, dificuldade em urinar, batimento cardíaco rápido ou irregular, dificuldade em falar, confusão severa ou delírio, alucinações, convulsões. Um efeito também reportado, de frequência desconhecida, é a alteração no paladar. Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula, informe ao seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento ao cliente.

População Especial

Gravidez:

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez, na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está amamentando.

Tofranil não deve ser usado durante a gravidez a não ser que seja especificamente prescrito pelo seu médico. Ele irá avaliar o risco potencial de tomar o medicamento durante a gestação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação:

O ingrediente ativo de Tofranil passa para o leite materno. Portanto, não se recomenda que as mães amamentem seus filhos durante o tratamento.

Crianças e adolescentes (com menos de 18 anos de idade):

Tofranil não deve ser administrado a crianças ou adolescentes a menos que seja especificamente prescrito pelo médico para o tratamento de incontinência urinária noturna.

Pacientes idosos (com 60 anos de idade ou mais):

Os pacientes idosos geralmente precisam de doses mais baixas do que os pacientes mais jovens. Os efeitos adversos são mais prováveis de ocorrer em pacientes idosos.

Seu médico irá informá-lo sobre qualquer recomendação especial em relação à dosagem cuidadosa ou uma observação mais atenciosa.

Dirigir veículos ou operar máquinas:

Tofranil pode deixar o paciente sonolento ou menos alerta, ou causar a sensação de visão borrada. Se isso ocorrer com você, não dirija, não opere máquinas e não faça qualquer outra atividade que requeira atenção integral. A ingestão de bebidas alcoólicas pode aumentar a sonolência.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Composição

Cada drágea contém 10 ou 25 mg de cloridrato de imipramina.

Excipientes: lactose monoidratada, talco, amido, dióxido de silício, ácido esteárico, glicerol, estearato de magnésio, sacarose, dióxido de titânio, povidona, macrogol, celulose microcristalina, copovidona, hipromelose, óxido férrico vermelho e palmitato de cetila.

Superdosagem

Se você tomar uma grande quantidade de Tofranil acidentalmente, procure orientação médica imediatamente.

Os seguintes sintomas da superdosagem geralmente aparecem dentro e algumas horas: sonolência profunda; falta de concentração; aumento, redução ou irregularidades nos batimentos cardíacos; inquietude e agitação, perda de massa muscular, coordenação e rigidez muscular; falta de ar; pode ocorrer também, vômito e febre.

Crianças apresentam uma maior sensibilidade a uma superdose aguda.

Qualquer superdose deve ser considerada grave e pode ser fatal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Interações resultando em contraindicação

Inibidores da MAO

Não administrar este medicamento por ao menos 2 semanas após a interrupção de tratamento com inibidores da MAO (há risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva, hiperpirexia, e aqueles consistentes com a síndrome serotoninérgica, como por exemplo mioclonia, agitação, crises convulsivas, delírio e coma).

O mesmo se aplica quando da administração de um inibidor da MAO, após tratamento prévio com este medicamento. Em ambos os casos, o tratamento com este medicamento ou com um inibidor da MAO, deverá ser inicialmente administrado em pequenas doses, sendo gradualmente aumentado, e seus efeitos monitorizados.

Evidências sugerem que os antidepressivos tricíclicos podem ser administrados 24 horas após um inibidor reversível da MAO-A, tal como a moclobemida, mas que o intervalo de duas semanas (período de “washout”) deve ser observado, se um inibidor da MAO-A for administrado após a utilização de um antidepressivo tricíclico.

Interações resultando em uso concomitante não recomendado

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS)

ISRS como a fluoxetina, paroxetina, sertralina ou citalopram são potentes inibidores da CYP2D6. A fluvoxamina é um potente inibidor da CYP1A2 e um inibidor moderado da CYP2D6. Assim, a coadministração de ISRS e este medicamento pode resultar em exposição e acúmulo aumentados de imipramina e desipramina. Ajustes de dose deste medicamento podem ser necessários.

Agentes antiarrítmicos

Agentes antiarrítmicos, tais como quinidina, que são inibidores potentes da CYP2D6 não devem ser administrados em combinação com antidepressivos tricíclicos.

Agentes serotoninérgicos

A coadministração pode levar a efeitos cumulativos no sistema serotoninérgico. A síndrome serotoninérgica pode ocorrer possivelmente quando a imipramina é coadministrada com medicações como ISRSs, IRSN, antidepressivos tricíclicos ou lítio.

Agentes anticolinérgicos

O antidepressivos tricíclicos podem potencializar os efeitos desses fármacos nos olhos, no sistema nervoso central, no intestino e na bexiga (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, anti-histamínicos, atropina, biperideno).

Depressores do SNC

Os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito do álcool e de outras substâncias depressoras centrais (ex.: barbitúricos, benzodiazepínicos ou anestésicos gerais).

Interações que resultam em aumento do efeito deste medicamento

Antipsicóticos

A coadministração com estes pode resultar em aumento da concentração plasmática dos antidepressivos tricíclicos, em redução no limiar de convulsão e em crises convulsivas. A combinação com a tioridazina pode produzir arritmias cardíacas graves.

Antifúngicos orais, terbinafina

A coadministração deste medicamento com terbinafina, um potente inibidor da CYP2D6, pode resultar em acúmulo e exposição aumentados de imipramina e desipramina. Portanto, ajustes de dose deste medicamento podem ser necessários quando coadministrado com terbinafina.

Cimetidina, metilfenidato

O metilfenidato pode aumentar a concentração plasmática dos antidepressivos tricíclicos. A coadministração com histamina 2 (H2), antagonista do receptor, cimetidina (inibidor de diversas enzimas P450, incluindo a CYP2D6 e CYP3A4), pode aumentar as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos. A posologia da imipramina deve ser reduzida quando coadministrado com cimetidina e metilfenidato.

Bloqueadores do canal de cálcio

Verapamil, diltiazem podem aumentar a concentração plasmática de imipramina, interferindo em seu metabolismo.

Estrógenos

Há evidências de que algumas vezes os estrógenos podem paradoxalmente reduzir os efeitos deste medicamento e ainda, ao mesmo tempo, induzir a toxicidade deste medicamento.

Contraceptivos orais podem inibir o metabolismo da imipramina e aumentar sua concentração plasmática.

Interações que resultam na diminuição do efeito deste medicamento Indutores de enzimas hepáticas

A administração concomitante de drogas conhecidas por induzir as enzimas do CYP450 particularmente CYP3A4, CYP2C19, e / ou CYP1A2 pode acelerar o metabolismo e diminuir as concentrações de imipramina.

Indutores de enzimas como os antiepiléticos (ex.: barbitúricos, carbamazepina, fenitoína) e nicotina podem acelerar o metabolismo e diminuir a concentração plasmática da imipramina, resultando em eficácia reduzida. Os níveis plasmáticos de fenitoína e carbamazepina podem aumentar, com os efeitos adversos correspondentes. Pode ser necessário ajustar-se a dose desses fármacos.

Interações que afetam outras drogas

Anticoagulantes

Os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de fármacos cumarínicos, graças à inibição de seu metabolismo hepático. A monitorização cuidadosa da protrombina plasmática é, portanto, recomendada.

Bloqueadores adrenérgicos neuronais

Este medicamento pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo de guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfa-metildopa. Os pacientes que necessitem de comedicação para hipertensão deverão, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ação diferente (ex.: diuréticos, vasodilatadores, betabloqueadores).

Fármacos simpatomiméticos

Este medicamento pode potencializar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina (ex.: anestésicos locais).

Ação da Substância

Resultados de eficácia

A eficácia da imipramina em aliviar a depressão está bem estabelecida e também têm-se revelado útil em uma série de outros transtornos psiquiátricos. As altas taxas cumulativas de remissão sugerem que os antidepressivos são eficazes, e que os pacientes com depressão diagnosticada corretamente que recebem o tratamento adequado tem cerca de 90% de chance de alcançar um estado de remissão.

Estudos clínicos randomizados, duplo-cego, para tratamento da depressão maior, demonstraram a eficácia da imipramina comparável a outros antidepressivos (outros TCAs, SSRIs e outros antidepressivos) em doses de pelo menos 100 mg. Quando as doses terapêuticas foram utilizadas, TCAs e os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) tiveram uma taxa de resposta semelhante (cerca de 70%) e um atraso semelhante para o início (2 ou mais semanas) de seus efeitos antidepressivos.

Em ensaios comparativos entre comprimidos de imipramina, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipram e moclobemida. O intervalo de dose de imipramina foi de 50 a 300 mg/dia (dose média de 150-220 mg/dia), 50-200 mg/dia de sertralina, 20-60 mg/dia de fluoxetina, 200 mg/dia para a fluvoxamina, 50 mg/dia para a moclobemida e 50 mg/dia para milnacipram. As taxas de resposta nestes ensaios variaram de 40 a 70% e os resultados para imipramina foram semelhantes aos medicamentos comparados.

Uma meta-análise realizada por Bollini et al, com trinta e três estudos revelaram que a dose de 100-200 mg equivalentes mostraram uma média de melhoria de 53% pela "intenção de tratar". Eles concluíram que os antidepressivos são prescritos frequentemente na prática clínica abaixo de 100 mg para imipramina e que nesta dose a taxa de melhora é apenas moderadamente menor do que no intervalo terapêutico, e os eventos adversos ocorrem significativamente com menor frequência.

A eficácia dos comprimidos de imipramina na prevenção de recaídas em pacientes deprimidos responsivos a eletroconvulsoterapia (RCT), com tratamento prévio falho, foi analisada em um estudo randomizado, controlado por placebo. Houve apenas 18% de recidiva no grupo tratado em comparação com os 80% no grupo placebo, concluindo que estes pacientes podem se beneficiar do efeito profilático da mesma classe de medicamentos durante a terapia de manutenção após a resposta a RCT.

Por último, um estudo duplo-cego controlado e outro estudo randomizado aberto abordou a questão da diferença de gênero na resposta ao tratamento com sertralina e imipramina. Homens e mulheres com depressão crônica demostraram responsividade diferente e tolerabilidade aos SSRI e antidepressivos tricíclicos. Ambos ensaios clínicos tornam evidente que as mulheres são mais propensas a responder a sertralina (72,2% vs 52,1% com imipramina), enquanto os homens responderam similarmente a sertralina e a imipramina.

Os hormônios sexuais femininos podem aumentar a resposta aos SSRI ou inibir a resposta a antidepressivos tricíclicos. O ciclo normal de ovulação, e a liberação de estrogênio podem ter uma interação farmacodinâmica clinicamente relevante com os antidepressivos serotoninérgicos.

As conclusões da revisão da literatura são consistentes com o uso contínuo de cloridrato de imipramina (substância ativa) para o tratamento da depressão.

O ciclo normal de ovulação e a liberação de estrogênio podem ter uma interação farmacodinâmica clinicamente relevante com os antidepressivos serotoninérgicos.

Em 2000, Barlow e colaboradores realizaram estudo clínico a fim de avaliar se o medicamento e as terapias psicossociais para o transtorno do pânico (TP) são, separadamente, mais eficazes do que o placebo, se um tratamento é mais eficaz do que o outro, e se a terapia cognitiva combinada (TCC) (ambos os tratamentos) é mais eficaz do que a terapia sozinha.

Tanto o grupo tratado com imipramina quanto o tratado com TCC foram significativamente superiores ao placebo na fase aguda de tratamento, conforme acessado pela Escala de Gravidade de Transtorno do Pânico (EGTP) (taxas de resposta para a análise de “intenção de tratar” [ITT], 45,8%, 48,7%, e 21,7%). Após 6 meses de manutenção, imipramina e TCC foram significativamente mais eficientes do que o placebo em duas escalas – EGTP (taxas de repostas, 37,8%, 39,5%, e 13,0%, respectivamente) e Impressão Clínica Global (ICG) (37,8%, 42,1%, e 13,0%, respectivamente).

Entre os que responderam ao tratamento, a imipramina produziu uma resposta de maior qualidade. A taxa de resposta aguda para o tratamento combinado foi de 60,3% para EGTP e de 64,1% para ICG. A taxa de reposta da manutenção de 6 meses foi 57,1% para a EGTP (P=0,04 vs. TCC sozinha e P=0,03 vs. imipramina sozinha) e 56,3% para a ICG (P=0,03 vs. Imipramina
sozinha), mas não foi significativamente melhor do que TCC com placebo, em ambas análises.

Seis meses após descontinuação do tratamento, na análise ITT, as taxas de respostas de ICG foram de 41,0% para TCC mais placebo, 31,9% para TCC sozinha, 19,7% para imipramina sozinha, 13% para placebo, e 26,3% para TCC combinado com imipramina. Com estes resultados, os autores concluíram que a combinação entre imipramina e TCC parece conferir vantagem aguda limitada, mas uma vantagem mais substancial até o fim da manutenção.

Em 1998, Mavissakalian avaliou a eficácia do tratamento sistemático com 2,25 mg/kg/dia de imipramina em uma amostra homogênea de pacientes com transtorno de pânico com agorafobia.

No total, 53% dos pacientes tiveram uma resposta significativa e estável. Foram avaliados diversos parâmetros clínicos neste estudo e a maioria deles revelou que uma melhora substancial continuou para além da oitava semana de tratamento. O êxito do tratamento foi acompanhado de melhora significativa na sensibilidade de ansiedade, humor disfórico e bem-estar funcional.

Em 2003, Mavissakalian realizou outro estudo com o intuito de comparar o perfil de reações adversas dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (sertralina) e os antidepressivos tricíclicos (imipramina). Os resultados sugerem que as diferenças nas reações adversas entre imipramina e sertralina são transitórios e que, com exceção de taquicardia associada à imipramina, as reações adversas não sobrecarregam indevidamente os pacientes ao final de 6 meses de cada um dos tratamentos.

Mais timidamente, os resultados também sugerem uma melhora mais rápida com imipramina do que com a sertralina.

Em 2009 foi elaborado um Guia Prático para Tratamento de Pacientes com Transtorno do Pânico desenvolvido por psiquiatras que estão em atividade clínica. O Guia recomenda o uso da imipramina no Transtorno do Pânico.

Em revisão realizada em 2007, publicada pela The Cochrane Collaboration, determinou a eficácia analgésica e segurança de medicamentos antidepressivos na dor neuropática. Esta revisão foi feita através da avaliação de ensaios clínicos randomizados com antidepressivos em dor neuropática identificados em diversos bancos de dados. Nesta atualização, sessenta e um ensaios de 20 antidepressivos foram considerados elegíveis (3.293 participantes) para a inclusão (incluindo 11 estudos adicionais (778 participantes)). Os antidepressivos tricíclicos (ATC) foram considerados eficazes pelos autores. 

O Guia publicado pela Federação Europeia de Sociedades Neurológicas, em 2010, atualizou as evidências existentes acerca do tratamento farmacológico da dor neuropática desde 2005.

Estudos foram identificados usando o Cochrane Database e o Medline. Os resultados mostraram que a eficácia dos antidepressivos tricíclicos é estabelecida em polineuropatia dolorosa, neuralgia pós-herpética e algumas condições de dor neuropática central.

Em 1968, foi publicado por Kardash e colaboradores o resultado de um estudo clínico com objetivo de determinar a eficácia de imipramina em enurese primária em crianças.

Os participantes foram divididos em quatro grupos:

• - Grupo 1: Placebo oito semanas (11 pacientes);
• - Grupo 2: Placebo quatro semanas e, depois, imipramina quatro semanas (11 pacientes);
• - Grupo 3: Imipramina quatro semanas e, depois, placebo quatro semanas (11 pacientes) e;
• - Grupo 4: Imipramina oito semanas (12 pacientes).

Na comparação entre o grupo tratado e não tratado, houve diferença significativa no número de episódios de enurese, onde a média do número de noites secas por semana, durante 4 semanas, foi de 4,87 no grupo não tratado e 2,71 no grupo tratado com imipramina. De 43 crianças que foram acompanhadas, 20 (46,5%) usando medicação ficaram completamente secas por um período de oito semanas e 13 (30,2%) destas foram consideradas curadas.

Fritz e colaboradores realizaram este estudo a fim de determinar a relação entre o nível da droga sérica e a eficácia do tratamento em crianças enuréticas tratadas com imipramina. Como resultado, eles encontraram que a secura média aumentou de 27,8% no grupo placebo para 73%, com 2,5 mg/kg de imipramina. Ficou, então, confirmada a eficácia da imipramina sobre o placebo na redução da frequência de enurese noturna em crianças. A eficácia foi moderadamente, mas significativamente relacionada com o aumento da dose.

Monda e Douglas realizaram, em 1995, um estudo prospectivo para avaliar as três modalidades mais comuns utilizadas no tratamento de enurese noturna: imipramina, acetato de desmopressina e sistemas de alarme de enurese. Entre 1987 e 1994, foram avaliados 345 pacientes com enurese noturna primária monossintomática. A terapia com imipramina foi iniciada com uma dose de 1 mg/kg. Se depois de 2 semanas o paciente permanecesse incontinente, aumentava-se a dosagem para 1,5 mg/kg.

Neste estudo, 36% dos doentes tratados com imipramina se tornam seco enquanto sob medicação, documentando a eficácia da imipramina quando comparado ao grupo apenas de observação (controle) (p <0,01).

Um estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado foi realizado com a finalidade de comparar a imipramina, a mianserina e placebo, para identificar um medicamento alternativo eficaz e elucidar a ação da imipramina em crianças com enurese. Oitenta crianças (65 meninos e 15 meninas) com idade entre 5-13 anos foram estudadas.

Durante o tratamento, a imipramina foi superior ao placebo e mianserina (p<0,001) em alcançar noites secas e reduzir contagens de eventos de enurese. Ela levou a uma melhoria definitiva em 72% das crianças. A mianserina produz um efeito benéfico leve que não foi superior ao placebo. Houve uma melhoria significativa no número de noites secas durante o tratamento com imipramina comparado com mianserina e com placebo (p<0,001), mas não houve diferença significativa entre os resultados de mianserina e placebo (p=0,92).

Nevéus e colaboradores realizaram um estudo que visava avaliar a eficácia da imipramina e da tolteridina em crianças enuréticas resistentes ao tratamento com alarme e com desmopressina.

Para isto, 27 crianças enuréticas resistentes receberam ou placebo, ou tolterodina 1-2 mg ou imipramina 25-50 mg ao deitar, durante 5 semanas de maneira randomizada, duplo-cego e cruzada. O número de noites molhadas durante as últimas 2 semanas de cada período de tratamento foi comparado.

Para avaliar os efeitos de medicamentos em função da bexiga, um novo gráfico de frequência-volume foi completado durante cada período. Somente a imipramina apresentou diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo (p = 0,001), e também foi superior ao grupo tratado com tolterodina (p = 0,006).

As conclusões de revisão da literatura são consistentes com o uso continuo de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) para o tratamento da depressão, transtorno do pânico e condições dolorosas crônicas (para adultos); e enurese noturna (pediátrico).

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico

Antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina e, com potência significativamente menor, bloqueador da recaptação de dopamina (inibidor não seletivo da recaptação de monoamina), cuja ação leva ao aumento da concentração de neurotransmissores na fenda sináptica.

Mecanismo de ação

A imipramina tem várias propriedades farmacológicas, incluindo-se as propriedades alfadrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueadora do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo, acredita-se que a principal atividade terapêutica da imipramina seja a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT).

A imipramina é chamada de bloqueador "misto" da recaptação, isto é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina aproximadamente na mesma proporção.

Farmacocinética

Absorção

O cloridrato de imipramina (substância ativa) é absorvido rápido e quase que completamente a partir do trato gastrintestinal atingindo concentração plasmática máxima média (C_máx) 34-137 ng / mL após a dose, dentro de 1,75-5 horas. A ingestão de alimentos não afeta a absorção e a biodisponibilidade. Durante sua primeira passagem pelo fígado, a imipramina, administrada por via oral, é parcialmente convertida em desipramina, um metabólito que também exibe atividade antidepressiva.

Após administração oral de 50 mg, 3 vezes ao dia durante 10 dias, as concentrações plasmáticas médias de steady-state (estado de equilíbrio) de imipramina e de desipramina foram de 33-85 ng/mL e 43-109 ng/ml, respectivamente.

Distribuição

Ligação às proteínas plasmáticas de imipramina e desipramina são 60-96% e 73-92%, respectivamente. As concentrações de imipramina no fluido cerebroespinal e no plasma são altamente correlacionadas.

O volume aparente de distribuição para imipramina e desipramina são de 10-20L/kg e de 10-50 L/kg, respectivamente. Tanto a imipramina como seu metabólito desipramina passam para o leite materno em concentrações análogas às encontradas no plasma.

Biotransformação

A imipramina é extensivamente metabolizada no fígado. A imipramina é primariamente N-desmetilada para formar N-desmetil imipramina (desipramina) pela CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A imipramina e a desipramina sofrem hidroxilação catalisada pela CYP2D6 para formar 2-hidróxi imipramina e 2-hidroxi desipramina. CYP2D6 exibe polimorfismo genético e a exposição de imipramina é duas vezes maior em metabolizadores extensivos em relação aos metabolizadores pobres.

Eliminação

A imipramina é eliminada do organismo com meia-vida média de 19 horas.

Aproximadamente 80% do fármaco são excretados através da urina e cerca de 20% nas fezes, principalmente na forma de metabólitos inativos.

As quantidades de imipramina inalterada e de seu metabólito ativo desipramina excretados através da urina são de 5% e 6%, respectivamente.

Apenas pequenas quantidades são excretadas através das fezes.

Populações especiais

Efeitos da idade

Em crianças, o clearance (depuração) médio e a meia-vida de eliminação não diferem significativamente dos controles em adultos, mas a variabilidade entre pacientes é grande.

Em função do clearance (depuração) metabólico reduzido, as concentrações de imipramina são maiores em pacientes idosos do que em pacientes mais jovens. A imipramina deve ser administrado com cautela em pacientes idosos.

Insuficiência renal

Em pacientes portadores de distúrbios renais graves, não ocorrem alterações na excreção renal da imipramina e de seus metabólitos não-conjugados, biologicamente ativos. Entretanto, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) dos metabólitos conjugados, que são considerados biologicamente inativos, são elevadas. O acúmulo de metabólitos inativos pode posteriormente resultar no acúmulo do fármaco e seu metabólito ativo. Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento.

Insuficiência hepática

A imipramina é extensivamente metabolizada no fígado pela CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2 e o comprometimento hepático pode afetar a sua farmacocinética. Na insuficiência hepática, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento.

Sensibilidade étnica

Embora o impacto da sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da imipramina não tenha sido estudado extensivamente, o metabolismo da imipramina e seu metabólito ativo são governados por fatores genéticos que levam ao metabolismo pobre e extensivo do fármaco e seu metabólito em diferentes populações.

Estudos clínicos

Não há estudos clínicos recentes realizados com este medicamento para as indicações reivindicadas.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Testes de mutagenicidade em camundongos forneceram resultados contraditórios. Um estudo de carcinogenicidade em ratos em dieta não resultou em nenhuma evidência de um potencial carcinogênico da imipramina.

Estudos experimentais, realizados com quatro espécies (camundongo, rato, coelho e macaco), levaram à conclusão de que a administração oral de cloridrato de imipramina (substância ativa) não possui potencial teratogênico.

Estudos com altas doses de imipramina, administradas parenteralmente, resultaram principalmente em toxicidade materna grave e efeitos embriotóxicos, sendo portanto não conclusivos quanto a efeitos teratogênicos.

Cuidados de Armazenamento

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 a 30°C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Apresentação

• - Tofranil 10 mg: Características físicas: drágea castanho-avermelhada, de forma triangular.
• - Tofranil 25 mg: Características físicas: drágea castanho-avermelhada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Mensagens de Alerta

Tofranil drágeas contém lactose e sacarose, Se você tiver intolerância para alguns açúcares (ex. lactose, sacarose), informe ao seu médico antes de tomar Tofranil.

Atenção diabéticos: contém açúcar.?

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica 

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Dizeres Legais

MS: 1.3764.0143

Farm. Resp.: Dra. Viviane L. Santiago Ferreira
CRF-ES n° 5139

Fabricado por:
Anovis Industrial Farmacêutica Ltda
Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 - Taboão da Serra - SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62
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Registrado por:
Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra – ES.
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