Para que serve

É indicado no tratamento da hipertensão arterial

Contraindicação

É contra-indicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao anlodipino ou outros antagonistas do canal de cálcio , enalapril ou outros antihipertensivos inibidores da enzima de conversão da angiotensina, ou aos demais componentes da fórmula. É contra-indicado em gravidez.

Como usar

Como a absorção não é afetada pela ingestão de alimentos, pode ser administrado antes, durante ou após as refeições. Deve-se iniciar a terapêutica sempre com a menor dose e reajustar, se necessário.Seu efeito máximo é observado em cerca de 20 dias. Dependendo da resposta e do objetivo terapêutico, a dose pode ser alterada para 1 cápsula/dia 5mg/10mg ou 1 cápsula/

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Pode ocorrer hipotensão (queda da pressão arterial) no início do tratamento Você deve usar este medicamento com cautela se tiver angina (dor no peito); insuficiência cardíaca congestiva; estenose aórtica (doença de uma das válvulas do coração, provocando redução de sua abertura); e se for submetido à cirurgia/anestesia, pois pode ocorrer hipotensão Você deve informar a seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento Uso em crianças: a segurança e eficácia de Sinergen em crianças não foram estabelecidas Uso em idosos: o tratamento deve ser iniciado com a menor dose e se necessário, o médico irá ajustá-la Risco de uso por via não recomendada: o medicamento somente deve ser utilizado por via oral

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR As reações desagradáveis que podem ocorrer com a medicação são segundo sua frequência: A incidência de eventos adversos com a combinação fixa de anlodipino e enalapril no estudo EMBATES foi baixa Os mais frequentes foram a cefaleia (13,5%), a tosse (13,5%), o edema de membros inferiores (11,5%), tontura (3,3%), náuseas (2%) e taquicardia/palpitação (2%), que em geral foram de intensidade leve à moderada, sendo dessa forma bem tolerados Apenas 4,6% dos pacientes tiveram que interromper o tratamento anti-hipertensivo por eventos adversos Os parâmetros bioquímicos de segurança farmacológica não sofreram alterações significativas durante todo o período de seguimento Para os 101 pacientes que completaram a fase de extensão do estudo EMBATES, com exceção do evento adverso tosse, houve redução da incidência dos demais no tratamento em longo prazo com a combinação fixa de anlodipino e enalapril Assim, a incidência de edema de tornozelo que era de 15,3% na 16a semana, reduziu-se para 10,8% ao final do estudo Do mesmo modo, a incidência de cefaleia diminuiu de 10,8% para 2,7% na semana 48 A incidência de tosse foi de 9% e 10,8% nas semanas 16 e 48, respectivamente Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rubor facial (vermelhidão na face), inchaço dos membros inferiores, cefaleia (dor de cabeça), tosse Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): palpitação, hipotensão (pressão arterial baixa), taquicardia (aceleração das pulsações do coração), rash cutâneo (erupção na pele), dor na boca do estômago, vômito, dor em membros inferiores, formigamento em membros inferiores, varizes, tontura, náusea (enjôo), cansaço, mal estar geral Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): precordialgia (dor no peito), angina instável (dor no peito instável), eritema (mancha vermelha na pele) SINERGEN_BU 01_VP dos membros inferiores, edema facial (inchaço na face), aumento da glicemia (aumento de açúcar no sangue), dispepsia (desconforto digestivo), diarreia, azia, gastrite (inflamação do estômago), sonolência, vertigem, insônia, depressão, acidente vascular cerebral, turvação visual, disfunção erétil, retenção urinária, diminuição da libido, fraqueza, boca seca, edema de Quincke (tipo de inchaço que atinge especialmente lábios, pálpebras, genitália, língua e laringe, embora qualquer parte do corpo possa ser atingida) Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado

corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas Nesse caso, informe seu médico 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Você não deve tomar qualquer tipo de substância para aliviar os sintomas sem procurar socorro médico Em caso de superdose você deve procurar socorro médico o mais rápido possível e levar a embalagem com a bula do medicamento Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder

Composição

COMPOSIÇÃO Cada cápsula de 2,5 mg + 10 mg contém: besilato de anlodipino (equivalente a 2,5mg de anlodipino) 3,472 mg maleato de enalapril 10 mg Excipientes: lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido, hipromelose, macrogol, etilcelulose, corante amarelo FDC n º 5 laca de alumínio e dióxido de titânio Cada cápsula de 5 mg + 10 mg contém: besilato de anlodipino (equivalente a 5,0mg de anlodipino) 6,944 mg maleato de enalapril 10 mg Excipientes: lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido, hipromelose, macrogol, etilcelulose, corante amarelo FDC n º 5 laca de alumínio e dióxido de titânio Cada cápsula de 5 mg + 20 mg contém: besilato de anlodipino (equivalente a 5,0mg de anlodipino ) 6,944 mg maleato de enalapril 20 mg Excipientes: lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio, bicarbonato de sódio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido, hipromelose, macrogol, etilcelulose, corante vermelho FDC n º 40 laca de alumínio e dióxido de titânio II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Este medicamento é destinado ao tratamento da hipertensão arterial (pressão alta) 2

Interação Medicamentosa

Pacientes em uso de diuréticos podem apresentar uma redução excessiva da pressão arterial após início da terapia com Besilato de Anlodipino + Maleato de Enalapril (substância ativa).

Devido à Besilato de Anlodipino + Maleato de Enalapril (substância ativa) ser uma combinação de dois medicamentos, pode ocorrer interações de qualquer de seus componentes com diversos outros medicamentos.

Na lista a seguir, são relacionadas as principais interações para cada um de seus componentes

Maleato de Enalapril

Gravidade maior:

Efeito da interação	Medicamento
Hipercalemia, aumento de risco de comprometimento renal, hipotensão	Alisquireno (uso contraindicado em conjunto)
Aumento de risco de angioedema	Alteplase
Reações de hipersensibilidade (síndrome de Steven-johnson, erupção cutânea, espasmo coronariano anafilático)	Alopurinol
Hipercalemia	Amilorida, espironolactona, eplerenona, triantereno
Mielossupressão	Azatioprina
Anormalidades hematológicas (granulocitopenia, trombocitopenia)	Interferon alfa 2a

Gravidade moderada:

Efeito da interação	Medicamento
Diminui o efeito anti-hipertensivo e natriurético	Aceclofenaco, , celecoxibe, dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, dipirona, etodolaco, etofenamato, fentiazaco, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, meclofenamato, meloxicam, naproxeno, nimesulida, piroxicam, rofecoxibe, sulindaco, valdecoxibe, zomepiraco
Hipercalemia	Trimetropina
Diminui a efetividade do enalapril	Aspirina, rifampicina
Hipotensão postural (primeira dose)	Bumetanida, clortalidona, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, piretanida
Bradicardia e hipotensão com perda da consciência	Bupivacaína
Toxicidade da clomipramina (confusão, insônia, irritabilidade)	Clomipramina
Disfunção renal aguda	Ciclosporina
Reações nitritoides (rubor facial, náusea, vômito e hipotensão)	Aurotiomalato de sódio
Acidose hipercalêmica	Metformina
Aumento na hipotensão sintomática	Nesiritida
Toxicidade por lítio (fraqueza, tremor, sede excessiva, confusão) e/ou	Lítio

Gravidade menor:

Efeito da interação	Substância Química
Doses elevadas da manutenção de eritropoetina para manter os valores de referência do hematocrito	Epoetina alfa, epoetina beta

Besilato de Anlodipino

Gravidade maior:

Efeito da interação	Medicamento
Redução de efeito antiagregante plaquetário	Clopidogrel
Aumento da concentração plasmática de anlodipino	Telaprevir
Aumento de exposição ao anlodipino	Claritromicina, conivaptano
Aumernto de risco de toxicidade pelo fentanil	Fentanil
Aumento de risco de toxicidade e prolongamento de intervalo QT	Domperidona
Interação com substrato CYP3A4	Aitotano, carbamazepina, primidona, piperacina
Bradicardia, bloqueio AV e/ou parada sinusal	Dantroleno
Hipercalemia e depressão cardíaca	Amiodarona, atazanavir
Aumenta o risco de cardiotoxicidade. (prolongamento QT, torsades de pointes, parada cardíaca)	Droperidol

Gravidade moderada:

Efeito da interação	Medicamento	Mecanismo de ação provável
Hipotensão e/ou bradicardia	Acebutolol, alprenolol, amprenavir, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bucindolol, buflomedil, carvedilol, conivaptana, ciclosporina, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol	Potencializa os efeitos cardiovasculares
Aumenta o risco de toxicidade do anlodipino (tontura, hipotensão, rubor, cefaleia, edema periférico)	Alfopristina, quinupristina	-
Aumenta a concentração sérica do anlodipino e toxicidade (tontura, hipotensão, rubor, cefaleia, edema periférico)	Fluconazol, cetoconazol, itraconazol	-
Aumenta a concentração sérica do anlodipino	Indinavir, delavirdina, fosamprenavir	-
Reduz a eficácia dos bloqueadores de canais de cálcio	Rifapentina	-
Aumenta a concentração sérica do anlodipino e toxicidade potencial (tontura, cefaleia, rubor, edema periférico, hipotensão, arritmia cardíaca)	Ritonavir	-
Aumenta o risco de toxicidade do anlodipino (tontura, cefaleia, rubor, edema periférico, hipotensão, arritmia cardíaca)	Saquinavir	-
Aumenta a concentração sérica dos bloqueadores dos canais de cálcio do diidropiridona	Voriconazol	-
Aumenta o risco de insuficiência cardíaca	Epirubicina	-
Aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal e/ou efeito hipotensivo antagônico	Aceclofenaco, dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, dipirona, etodolaco, etofenamato, fenoprofeno, fentiazac, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, meclofenamato, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxaprozin, oxifenbutazona, fenilbutazona, pirazolaco, piroxicam, propifenazona, sulindaco, tenoxicam	-

Interação medicamento-substância química

Maleato de Enalapril

Gravidade maior:

Efeito da interação	Substância Química
Hipercalemia	Potássio

Gravidade moderada:

Efeito da interação	Substância Química	Mecanismo de ação provável
Diminui o efeito anti-hipertensivo e natriurético	Ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, ácido tiaprofênico	Interferência com a produção de agentes vasodilatadores e prostaglandinas natriuréticas
Hipotensão postural (primeira dose)	Ácido etacrínico	-

Besilato de Anlodipino

Gravidade menor:

Efeito da interação	Substância Química
Aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal e/ou efeito hipotensivo antagônico	Ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico, ácido tiaprofênico

Interação medicamento-planta medicinal

Maleato de Enalapril

Gravidade moderada:

Efeito da interação

Planta Medicinal

Reduz a efetividade dos inibidores da enzima conversora de angiotensina

Ephedra (Ma Huang, tipo de planta originária da china), yoimbina

Aumenta o risco de tosse

Capsaicina

Besilato de Anlodipino

Efeito da interação	Planta Medicinal
Reduz a biodisponibilidade dos bloqueadores de canais de cálcio	Erva de São João (Hypericum perforatum)
Reduz o efeito hipotensivo dos bloqueadores de canais de cálcio	Ephedra (Ma Huang, tipo de planta originária da china), yoimbina
Reduz a eficácia dos bloqueadores de canais de cálcio	Óleo de menta, yoimbina

Interações com exames laboratorias

Não se conhece a interferência de besilato de anlodipino ou maleato de enalapril em exames laboratoriais.

Interação Alimentícia

Besilato de Anlodipino

Gravidade moderada:

Alimento	Efeito de interação
Suco de grapefruit (toranja)	Aumenta a concentração sérica do anlodipino

Ação da Substância

Resultados de eficácia

O estudo EMBATES (Estudo Multicêntrico Brasileiro de Avaliação de Tolerabilidade e Eficácia de Sinergen) foi um estudo aberto, multicêntrico, realizado em 17 centros de pesquisa brasileiros com a combinação fixa de besilato de anlodipino e maleato de enalapril, em única formulação galênica, empregada no tratamento de pacientes hipertensos estágio 1 e 2. O estudo foi constituído de oito subestudos que tiveram o objetivo de avaliar a eficácia anti-hipertensiva, a tolerabilidade, os efeitos no metabolismo da glicose e perfil lipídico, os efeitos em parâmetros da estrutura cardíaca de pacientes com HVE e os efeitos sobre a excreção urinária de albumina e controle glicêmico de pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2 tratados com esta combinação fixa de anti-hipertensivos. A eficácia anti-hipertensiva e tolerabilidade da combinação fixa foram avaliadas de forma comparativa ao atenolol e a clortalidona em hipertensos primários e ao besilato de anlodipino e maleato de enalapril isolados em hipertensos diabéticos.

Em estudo aberto, multicêntrico de avaliação em médio prazo da eficácia anti-hipertensiva e tolerabilidade da combinação fixa de anlodipino e enalapril no tratamento de pacientes hipertensos primários estágios 1 e 2 (estudo EMBATES), foram avaliados 220 pacientes. A duração total do estudo foi de 18 a 20 semanas e, a dose inicial da combinação fixa de anlodipino e enalapril era de 2,5 mg e 10 mg, respectivamente administrada em tomada diária única e caso a pressão arterial diastólica registrada na visita clínica mostrasse valores ? 90 mmHg a dosagem da combinação fixa era reajustada progressivamente para 5+10 mg/ ao dia e 5+20 mg ao dia, sendo respeitado um período mínimo de quatro semanas entre cada reajuste de dose. Ao final do período de tratamento dos 220 pacientes tratados com a combinação fixa de anlodipino e enalapril, 76 (34,5%) estavam recebendo a menor dose da combinação (2,5 +10 mg), 87 pacientes (39,6%) a dose intermediária (5 +10 mg) e os restantes 57 pacientes (25,9%) a dose mais elevada (5 + 20 mg), resultando na média das doses de 4,1 + 12,6 mg de anlodipino e enalapril diários, respectivamente.

A pressão arterial no período basal (semana 0) era 161 ± 13,9 x 100,8 ± 4,1 mmHg, reduziu-se nas primeiras quatro semanas para 142,7 ± 17,7 x 90,5 ± 9,5 mmHg (p < 0,05 versus basal), atingindo ao final das 16 semanas de tratamento valores de 134,7 ± 14,5 x 85,8 ± 8 mmHg (p <0,05 versus basal). Resultados semelhantes foram observados com a medida da pressão arterial na posição ortostática: no período basal a pressão arterial era de 159,2 ± 14,7 x 101,3 ± 4,5 mmHg e reduziu-se para 133,2 ± 14,4 x 86,8 ± 8,7 mmHg após 16 semanas de tratamento (p < 0,05 versus basal).

Ao se considerar o limite superior da normalidade da pressão arterial diastólica em 90 mmHg, observouse ao final da 16a semana de tratamento, com a combinação fixa de anlodipino e enalapril, que 173 dos 220 pacientes (78,7%) tiveram a pressão arterial normalizada. Outros 11 pacientes (5%) que não atingiram os níveis de normalidade foram considerados respondedores, uma vez que apresentaram redução da PAD superior a 10 mmHg, perfazendo desse modo a taxa de eficácia anti-hipertensiva de 83,7%.

Os valores da pressão arterial sistólica e diastólica obtidas durante a MAPA demonstraram que as pressões arteriais sistólica e diastólica reduziram-se significativamente, tanto no período de vigília, quanto durante o período de sono, com relação vale/pico de 91,3%.

Estudo aberto não-comparativo de avaliação de eficácia e tolerabilidade da combinação fixa de anlodipino e enalapril em uma única formulação galênica no tratamento da hipertensão arterial primária estágios 1 e 2 em pacientes idosos – subestudo do estudo EMBATES,foram avaliados 29 pacientes com idade superior a 60 anos, de ambos os sexos, apresentando pressão arterial diastólica > 95 mmHg. Os pacientes receberam a combinação fixa de anlodipino e enalapril, na dose de 2,5 x 10 mg, administrados em uma única tomada diária. Pacientes com níveis de pressão arterial diastólica igual ou inferior a 90 mmHg eram mantidos nesta dose ao longo do estudo ou tinham suas doses de anlodipino e enalapril em combinação aumentadas para 5 x 10 mg ao dia ou 5 x 20 mg ao dia, a cada quatro semanas sempre que fosse detectado um valor para a pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg. A duração total do tratamento ativo foi de 16 semanas. Os pacientes foram submetidos à avaliação adicional, através da monitorização residencial de pressão arterial (MRPA).

24 pacientes (82,8%) atingiram a meta de normalidade da pressão arterial pelo critério (PAD ? 90 mmHg) e 16 (55,2%) pelo critério (PAD ?85 mmHg). As reduções pressóricas observadas foram de 168,7 ± 17,3 x 98,9 ± 3,1 mmHg (final do wash-out) para 138,5 ± 17,0 x 84,9 ± 7,6 mmHg (16 semanas de tratamento ativo), p < 0,00001. À MRPA, tanto a PAS, quanto a PAD sofreram reduções estatisticamente significativas (p < 0,0005).

Estudo aberto, randomizado, comparativo da combinação fixa de anlodipino e enalapril em uma única formulação galênica versus anlodipino e enalapril isoladamente em pacientes hipertensos primários estágio 1 e 2 e diabéticos do tipo 2 – subestudo do estudo EMBATES, foram avaliados 58 pacientes de ambos os sexos, com idade entre 20 a 70 anos, portadores de diabetes melito do tipo 2, tratados com dieta restrita em açúcar de absorção rápida, hipoglicemiante oral ou insulinoterapia e hipertensão arterial essencial estagios 1 e 2 (95 mmHg < pressão arterial diastólica < 115 mmHg). Outros critérios de inclusão no estudo foram: presença de microalbuminúria ou proteinúria, nível de creatinina plasmática até 2 mg/dl. Destes 58 pacientes, 19 foram alocados no grupo anlodipino (A), 19 no grupo enalapril (E) e 20 no grupo de combinação galênica de anlodipino e enalapril (AE). O tempo de observação dos pacientes, neste estudo, foi de 28 semanas, sendo as quatro primeiras utilizadas como período de retirada (wash-out) da terapia anti-hipertensiva prévia.

Os medicamentos usados, neste estudo, foram como se segue: combinação fixa de anlodipino e enalapril em formulação galênica, administrado uma vez ao dia nas doses de 2,5 e 10mg; 5 e 10 mg; e 5 e 20 mg; anlodipino nas doses de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg; enalapril nas doses de 10 mg, 20 mg e 40 mg, e clortalidona 12,5 e 25 mg. Todas as drogas foram administradas em uma única tomada diária.

Foram incluídos 19 pacientes no grupo AE, 19 pacientes no grupo E e 18 pacientes no grupo A. Os grupos mostraram uma distribuição homogênea para todas as variáveis demográficas. A dose média de cada um dos medicamentos usados no estudo para o grupo AE foi 5 mg ao dia para a anlodipino e 17,9 mg ao dia para o enalapril, no grupo E a média foi de 37,9 mg ao dia e no grupo A 9,6mg ao dia.

A PAD supina foi mantida em níveis ?85 mmHg em 10 (52,6%), 9 (47,4%) e 9 (61,1%) dos pacientes dos grupos AE, E e A, respectivamente. A média das reduções para a PAS e PAD na posição supina, estratificado para PAD ?85 mmHg foi de -31,1 x -21,1 mmHg para o AE, -26,3 x -18,6 mmHg para o grupo E, e -36,7 x -16,4 mmHg para o grupo A.

Na análise da MAPA, verificou-se que a média da PAS nas 24 horas, vigília e sono, apresentou o mesmo comportamento nos três grupos e houve redução significativa na 12a semana em todos os grupos. Já a PAD não apresentou homogeneidade e o emprego de testes não-paramétricos mostrou diferença do grupo AE e grupo A comparado ao grupo E, que apresentou níveis mais elevados da PAD na semana 12. De modo geral, todos os grupos reduziram a PAD de forma significativa. No grupo AE, as cargas pressóricas para a sistólica no período da vigília foram reduzidas de 86% para 36,8% (p < 0,0001) e no período de sono de 100 a 71,4% (p < 0,005).

Para os valores da PAD, no grupo AE as cargas na vigília foram reduzidas de 50,4% para 16,8% e no período do sono de 56,6% para 26,7%, p < 0,005 para ambos os períodos.

A análise da EUA (Excreção Urinária de Albumina) no grupo AE mostrou tendência de melhora deste parâmetro, pois a EUA expressa em ln variou de 4,52 ±1,18 no final da fase de wash-out para 4,01 ± 1,73 (p = 0,052). No grupo E, os valores no basal foram de 4,50 ± 1,21 para 4,12 ± 1,91 (p < 0,03), e para o grupo A, os valores foram de 4,24 ± 1,23 no final do wash-out para 4,54 ± 1,60 (ns).

Estudo aberto, randomizado de avaliação de eficácia e tolerabilidade da combinação fixa de anlodipino e enalapril em uma única formulação galênica comparado a clortalidona e atenolol, no tratamento da hipertensão arterial primária estágios 1 e 2 – subestudo do estudo EMBATES: o objetivo deste estudo aberto, comparativo, multicêntrico, de 20 semanas foi avaliar a eficácia e tolerabilidade da combinação fixa de anlodipino e enalapril em uma única formulação galênica, uma vez ao dia, comparada ao atenolol e clortalidona, em pacientes com hipertensão arterial primária estágios 1e 2. A eficácia anti-hipertensiva da combinação fixa foi avaliada considerando-se dois critérios diferentes de normalidade da pressão arterial: PAD ?90 mmHg (critério clássico) e PAD ?85 mmHg (novo critério). Trinta e seis pacientes foram avaliados no grupo anlodipino + enalapril (Grupo AE), 18 pacientes no grupo clortalidona (Grupo C) e 19 no grupo atenolol (Grupo A).

Após quatro semanas de wash-out, os pacientes receberam a combinação fixa de AE, A ou C em doses iniciais de 2,5 e 10 mg, 50 mg e 12,5 mg, respectivamente, administrados em uma única tomada diária. Pacientes com níveis de pressão arterial diastólica igual ou inferior a 90 mmHg eram mantidos nesta dose ao longo do estudo ou tinham as doses dos medicamentos do estudo aumentadas para 5 e 10 mg ao dia. ou 5 e 20 mg ao dia, 100 mg ao dia, e 25 mg ao dia, a cada quatro semanas, quando fosse detectado valor para a pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg. A duração total do tratamento ativo foi de 16 semanas.

80,6% dos pacientes no grupo AE, 52,6% no grupo A e 72,2% no grupo C atingiram a meta de normalidade da pressão arterial pelo critério clássico (PAD ?90 mmHg) e 44,5%, 26,3% e 38,9%, respectivamente, AE, A e C pelo novo critério (PAD ?85mmHg). As reduções pressóricas foram de 23,2 x 15,2 mmHg no grupo AE (p < 0,000001), 13,3 x 10,1 no grupo A (p < 0,001), e 15,1 x 11,4 mmHg no grupo C (p <0,00001). As reduções na PAS foram estatisticamente diferentes no grupo A versus C e AE. Na avaliação da eficácia anti-hipertensiva e tolerabilidade em longo prazo da combinação fixa de anlodipino e enalapril no tratamento de pacientes com hipertensão primária estágios 1 e 2,: dos 220 pacientes hipertensos primários estágios 1 e 2 que completaram as 16 semanas de tratamento, com a combinação fixa de anlodipino e enalapril, 111 entraram na fase de extensão do estudo, com seguimento adicional de32 semanas, perfazendo o total de 48 semanas de tratamento.

A dose da combinação fixa de anlodipino e enalapril, que os pacientes estavam recebendo no final da primeira fase do estudo, foi mantida no período de extensão, sendo que para os pacientes que não estavam utilizando a dose máxima da combinação era permitido o reajuste da dose, se necessário, para a obtenção e ou manutenção do controle pressórico.

O tratamento em longo prazo com esta combinação fixa, não só manteve a pressão arterial reduzida, como se acompanhou de reduções adicionais tanto da PA sistólica, quanto da diastólica. Assim, os valores da pressão arterial na posição supina eram no período basal 163,6± 13,0 x 100,9 ± 3,8 mmHg, reduziram-se para 134,7 ± 13,5x 85,3 ± 7,8 mmHg após 16 semanas de tratamento, atingindo níveis de 131,8 ± 13,6 x 84,2 ± 7,0 mmHg, na 48a semana do estudo. Comportamento semelhante foi observado na posição ortostática, sendo os valores da pressão arterial no período basal, 16ª e 48ª semanas de tratamento, respectivamente, 162,0 ± 14,0 x 101,6 ± 4,2 mmHg, 133,8 ± 13,8 x 86,6 ± 8,6 mmHg e 131,1 ± 13,5 x 85,1 ± 8,2 mmHg .

Além disso, ao final da 48a semana um maior número de pacientes havia atingido a meta de redução da pressão arterial diastólica para valores ?85 mmHg: 60,4% versus 54,4% na 16ª semana.

Estudo aberto, não comparativo de avaliação dos efeitos da combinação fixa de anlodipino e enalapril sobre metabolismos da glicose e lípides e parâmetros ecocardiográficos de pacientes com hipertensão arterial primária estágios 1 e 2. Subestudos do Estudo EMBATES: um estudo aberto, não comparativo, foi realizado com o objetivo de avaliar os efeitos da combinação fixa de anlodipino e enalapril sobre o metabolismo da glicose e dos lípides. Esse estudo foi realizado com 20 pacientes, tratados com a combinação fixa de anti-hipertensivos por 16 semanas consecutivas. Já outro subestudo, avaliou em 16 pacientes hipertensos, com hipertrofia de ventrículo esquerdo (HVE), os efeitos do tratamento com a combinação fixa de anlodipino e enalapril sobre parâmetros morfométricos e funcionais cardíacos, através de ecocardiografia bidimensional com Doppler.

Observou-se que o tratamento de combinação fixa de anlodipino e enalapril não induziu alterações significativas dos parâmetros do metabolismo da glicose avaliados. Assim, os valores da glicemia, insulinemia de jejum e durante a sobrecarga oral de glicose não houve alterações significativas com o tratamento anti-hipertensivo empregado. Do mesmo modo, as áreas sob a curva de glicose e insulina e o índice de sensibilidade à insulina não se modificaram de forma significativa com o uso da combinação fixa de anlodipino e enalapril.

Os valores séricos de todos os parâmetros avaliados, isto é, colesterol total, LDL-colesterol, HDLcolesterol e triglicérides eram respectivamente de 223,2 ± 53,3 mg/dl, 144,5 ± 46,2 mg/dl, 53,2 ± 12,1mg/dl e 129,6 ± 87,9 mg/dl, no período basal e não se modificaram significativamente. O tratamento com a combinação fixa de anlodipino e enalapril, durante seis meses consecutivos, propiciou relação E/A (relação entre as velocidades máximas das ondas de fluxo mitral), do tempo de relaxamento interventricular e diminuição do tempo de desaceleração atrial que, apesar disso, não atingiram significância estatística.

Concluiu-se então, que a combinação fixa de anlodipino e enalapril apresenta perfil metabólico neutro, podendo ser utilizada com segurança em pacientes com síndrome metabólica, dislipidemia e diabetes melitus. Além de proporcionar regressão da hipertrofia de VE, diminuindo assim o risco cardiovascular do paciente hipertenso.

Combinação de anlodipino e enalapril em pacientes hipertensos com doença coronariana

Com o objetivo de avaliar a eficácia e a tolerabilidade da combinação fixa anlodipino + enalaprila, comparada a anlodipino na normalização da PA diastólica (PAD) (< 85 mmHg), em pacientes com Doença Arterial Coronariana (DAC) e Hipertensão Arterial, foi conduzido um estudo duplo-cego, randomizado, com dois grupos de pacientes com PAD > 90 e 110 mmHg durante o wash-out de quatro semanas, em uso só de atenolol. Após wash-out os pacientes foram randomizamos para combinação (A) ou anlodipino (B) e seguidos de quatro em quatro semanas até 98 dias. As doses (mg) iniciais foram, respectivamente: A- 2,5/10 e B- 2,5, sendo incrementadas se PAD> 85mmHg, nas visitas.

De 110 pacientes selecionados, foram randomizados 72 (A= 32, B= 40). As reduções da PAD e da PA sistólica (PAS) foram intensas (p< 0,01), mas sem diferenças entre os grupos em mmHg: PAS, A (127,7 ± 13,4) e B (125,3 ± 12,6) (p= 0,45) e PAD, A (74,5 ± 6,7 mmHg) e B (75,5 ± 6,7 mmHg) (p= 0,32). Houve menos edema de membros inferiores no A (7,1% vs 30,6%, p=0,02) no 98º dia. A combinação fixa de enalaprila com anlodipino, tal qual anlodipino isolado, em pacientes com DAC e HAS estágios I e II foi eficaz na normalização da pressão, adicionando bloqueio ao sistema renina-angiotensina.

Características farmacológicas

Este medicamento tem como princípios ativos a combinação de dois agentes: maleato de enalapril e besilato de anlodipino.

Farmacodinâmica

O maleato de enalapril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina I, que impede a produção de angiotensina II (potente vasoconstritor). O complexo formado, enzima-inibidor, apresenta um baixo índice de dissociação e, portanto, alta potência e prolongado tempo de ação. Promove uma diminuição da resistência vascular sistêmica com consequente redução da pressão sanguínea, da pré e pós-carga, sem alteração da frequência cardíaca. Além disso, ocorre inibição da via de degradação da bradicinina com consequente vasodilatação.

O besilato de anlodipino é um antagonista dos canais de cálcio, quimicamente diferente de sua classe (diidropiridínicos), caracterizado por sua capacidade de associação e dissociação com o sítio de ligação do receptor e consequente início gradual de ação. Atua diretamente na musculatura lisa vascular, causando redução da resistência vascular periférica e diminuição da pressão arterial. Como outros antagonistas dos canais de cálcio, em pacientes com função ventricular normal ocorrem um discreto aumento na frequência cardíaca, sem influência significativa na pressão diastólica final de ventrículo esquerdo. Estudos demonstraram que o anlodipino não está associado a um efeito inotrópico negativo quando administrado na dose terapêutica, mesmo coadministrado com betabloqueadores. Não produz alteração na função nodal sinoatrial ou atrioventricular.

Farmacocinética

O maleato de enalapril é bem absorvido por via oral, com uma biodisponibilidade de 53 a 73%. Não é alterado com a alimentação. Picos séricos de enalapril ocorrem após 30 minutos a 1,5 hora de sua administração, sendo que a sua forma ativa (enalaprilato) apresenta pico sérico em 3 a 4 horas. Sua meiavida plasmática pode durar até 35 horas. A principal via de eliminação é renal (61%) e fecal (33%).

O besilato de anlodipino é bem absorvido por via oral, atingindo picos plasmáticos entre 6 e 9 horas. Liga-se cerca de 93% às proteínas plasmáticas. Sua biodisponibilidade absoluta é estimada entre 64 e 90%, não sendo alterada pela alimentação. Aproximadamente 90% do anlodipino é convertido em metabólitos inativos, via metabolismo hepático. Sua eliminação do plasma é bifásica, apresentando meiavida de eliminação de 35 a 50 horas. Os níveis plasmáticos estabilizados são atingidos após o sétimo ou oitavo dia de tratamento. Com administração oral diária crônica, a efetividade anti-hipertensiva é mantida por pelo menos 24 horas.

Besilato de Anlodipino + Maleato de Enalapril (substância ativa) é a combinação dos dois anti-hipertensivos, os quais apresentam ações complementares e sinérgicas. Assim, se obtém o mesmo efeito anti-hipertensivo com doses menores, quando comparados com os componentes isolados, e com menor incidência de efeitos adversos (dose-dependentes).

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Você deve conservar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30 oC), protegido da luz e umidade Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Aspecto físico As cápsula gelatinosa dura de Sinergen 2,5 mg + 10 mg possuem tampa de coloração laranja e corpo de coloração branca contendo pó branco e um comprimido revestido amarelo As cápsula gelatinosa dura de Sinergen 5 mg + 10 mg possuem tampa de coloração azul e corpo de coloração branca contendo pó branco e um comprimido revestido amarelo As cápsula gelatinosa dura de Sinergen 5,0 mg + 20 mg possuem tampa de coloração amarelo crepúsculo (caramelo) e corpo de coloração branca contendo pó branco e um comprimido revestido vermelho Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

III- DIZERES LEGAIS MS - 1 1213 0218 Farmacêutico Responsável: Alberto Jorge Garcia Guimarães - CRF-SP nº 12 449 Biosintética Farmacêutica Ltda Av das Nações Unidas, 22 428 São Paulo - SP CNPJ 53 162 095/0001-06 Indústria Brasileira VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 26/06/2014 Histórico de Alterações da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)

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