Para que serve

Esquizofrenia

Aristab é indicado para o tratamento de esquizofrenia.

Transtorno bipolar

Monoterapia

Aristab é indicado para o tratamento agudo e de manutenção de episódios de mania e mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I.

Terapia Adjuntiva

Aristab é indicado como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato para o tratamento agudo de episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I.

Como o Aristab funciona?

O mecanismo de ação do aripiprazol, como ocorre com outras drogas eficazes no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a eficácia do aripiprazol é mediada por efeitos em receptores no sistema nervoso central.

A atividade de Aristab é principalmente devida à droga inalterada, aripiprazol, e em menor medida ao seu metabólito principal, dehidro-aripiprazol.

Contraindicação

Você não deve usar Aristab se for hipersensível ao aripiprazol (substância ativa de Aristab) ou qualquer um dos seus excipientes. As reações podem variar de prurido/urticária à anafilaxia.

Como usar

Esquizofrenia

A dose de início e a dose-alvo recomendadas para Aristab é de 10mg/dia ou 15mg/dia uma vez ao dia, independente das refeições. Em geral, os aumentos na dosagem não devem ser feitos antes de duas semanas, o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio.

Tratamento de Manutenção:

Seu médico deverá reavaliá-lo periodicamente, para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Troca de outros antipsicóticos

A descontinuação imediata do tratamento antipsicótico anterior pode ser aceitável para alguns pacientes com esquizofrenia, a descontinuação mais gradual pode ser mais adequada para os demais pacientes. Em todos os casos, o período de sobreposição da administração dos antipsicóticos deve ser minimizado.

Transtorno Bipolar

A dose de início e a dose-alvo recomendada é de 15mg uma vez ao dia como monoterapia ou como terapia adjuntiva com lítio ou valproato. A dose pode ser elevada para 30mg/dia com base na resposta clínica. A segurança das doses superiores a 30mg/dia não foi avaliada em estudos clínicos.

Tratamento de Manutenção:

Seu médico deverá reavaliá-lo periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Ajuste da Dosagem

Ajustes da dosagem em adultos não são habitualmente indicados de acordo com a idade, sexo, raça ou estado da insuficiência renal ou hepática.

Seu médico poderá ajustar a dose de Aristab se você estiver utilizando concomitantemente outros medicamentos que alterem a concentração de Aristab no seu organismo.

Atenção: Não há estudos sobre os efeitos dos comprimidos de Aristab administrados por vias não recomendadas. Dessa forma, para a segurança e eficácia da apresentação, a administração deve ser feita apenas por via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Aristab?

Se você esqueceu de tomar Aristab, você deve tomá-lo assim que lembrar, mas não tome duas doses no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação de seu médico.

Precauções

Uso em pacientes idosos com psicose associada à demência

Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose associada à demência

Os pacientes idosos com psicose associada à demência tratados com drogas antipsicóticas correm maior risco de morte. Apesar das causas das mortes serem variadas, a maioria dos óbitos pareceu ser de natureza cardiovascular (como insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (como pneumonia).

Eventos adversos cardiovasculares, incluindo AVC

Nos estudos clínicos, houve uma incidência elevada de eventos adversos cardiovasculares (como AVC, ataque isquêmico transitório), incluindo fatalidades (idade média: 84 anos; faixa: 78-88 anos).

Experiência de segurança em pacientes idosos com psicose associada ao Mal de Alzheimer

Nos estudos, pacientes com idade média de 82,4 anos (faixa: 56-99 anos), os eventos adversos emergentes do tratamento que foram letargia, sonolência (incluindo sedação) e incontinência (principalmente incontinência urinária), salivação excessiva e tontura.

A segurança e a eficácia de aripiprazol no tratamento de pacientes com psicose associada à demência não foram estabelecidas. O médico deverá ter cautela caso decida tratar estes pacientes, especialmente quanto à ocorrência de dificuldade em engolir ou sonolência excessiva, o que poderia levar a ferimentos ou aspiração acidental.

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)

Um complexo de sintomas potencialmente fatal ocasionalmente chamado de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) pode ocorrer com a administração de drogas antipsicóticas, incluindo aripiprazol. Casos raros de SNM ocorreram durante o tratamento com aripiprazol na base de dados clínica mundial. As manifestações clínicas da SNM são hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatinofosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

Se você precisar de tratamento com uma droga antipsicótica após se recuperar da SNM, seu médico deverá considerar com cautela a reintrodução de terapia. Você deverá ser monitorado cuidadosamente, já que recidivas de SNM têm sido relatadas.

Discinesia Tardia

A síndrome de movimentos potencialmente involuntários e irreversíveis pode ser desenvolvida por pacientes tratados com drogas antipsicóticas. Apesar de aparentemente haver maior prevalência dessa síndrome entre idosos, especialmente mulheres idosas, é impossível confiar em estimativas de prevalência para prever, na introdução do tratamento antipsicótico, quais pacientes tem maior chance de desenvolver a síndrome.

Seu médico deve prescrever Aristab de forma que seja mais provável minimizar a ocorrência de discinesia tardia.

Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia, seu médico deverá considerar a descontinuação de Aristab. No entanto, alguns pacientes talvez precisem do tratamento com Aristab, independentemente da presença da síndrome.

Hiperglicemia (aumento de glicose no sangue) e Diabetes Mellitus

Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada à cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte, em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia em pacientes tratados com aripiprazol. A relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à hiperglicemia não é totalmente compreendida.

Estimativas precisas de risco para eventos adversos relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que começaram a receber antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle glicêmico.

Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (como obesidade, histórico familiar de diabetes) que estejam dando início ao tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose sérica em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento.

Todos os pacientes tratados com antipsicóticos atípicos devem ser monitorados quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolverem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose sérica em jejum.

Hipotensão Ortostática

A incidência de eventos relacionados à hipotensão ortostática nos estudos incluiu hipotensão ortostática, tontura postural e síncope (desmaio).

O aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (histórico de infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades da condução), doença cerebrovascular ou condições que poderiam predispor os pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos antihipertensivos).

Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose

Nos estudos, e também após comercialização, têm sido relatados eventos de leucopenia/neutropenia (diminuição das células brancas no sangue) relacionados temporariamente a agentes antipsicóticos, incluindo aripiprazol. Também foi relatada agranulocitose.

Fatores de risco possíveis incluem contagem de leucócitos preexistente baixa e histórico de leucopenia/neutropenia induzidas pela droga. Seu médico deve monitorar seu hemograma completo (CBC) frequentemente durante os primeiros meses de terapia e se houver queda clinicamente significativa de células brancas, poderá interromper a terapia. Pacientes com neutropenia devem ser monitorados quanto à febre ou outros sinais ou sintomas de infecção e tratados imediatamente, se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave devem descontinuar Aristab.

Convulsões

Como ocorre com outras drogas antipsicóticas, o aripiprazol deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de convulsões.

Potencial para comprometimento cognitivo ou motor

Aristab, como outros antipsicóticos, pode comprometer potencialmente as habilidades de julgamento, pensamento ou motoras. Sonolência foi relatada nos estudos.

Não utilize máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que você tenha certeza razoável de que a terapia com Aristab não o prejudica.

Regulação da temperatura corporal

Recomenda-se atenção adequada na prescrição de aripiprazol para pacientes que passarão por situações que possam contribuir para uma elevação na temperatura corporal central como exercício extenuante, exposição a calor extremo, administração concomitante de medicamento com atividade anticolinérgica, ou sujeição à desidratação.

Suicídio

Uma supervisão cuidadosa de pacientes de alto risco deve ser realizada durante a terapia.

Deve-se prescrever Aristab na menor quantidade consistente com o controle eficaz do paciente de modo a reduzir o risco de superdosagem.

Disfagia

A falta de motilidade do esôfago e aspiração tem sido associadas ao uso de drogas antipsicóticas, incluindo Aristab. O aripiprazol e outras drogas psicóticas devem ser utilizados com cuidado em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.

Uso em pacientes com enfermidade concomitantes

A experiência clínica com aripiprazol em pacientes com certas enfermidades sistêmicas concomitantes é limitada. O aripiprazol não foi avaliado ou utilizado em uma extensão considerável em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.

Abuso e dependência

Aripiprazol não foi estudado sistematicamente em humanos com relação ao seu potencial de abuso, tolerância ou dependência física. Em estudos de dependência física em macacos, sintomas de abstinência foram observados mediante a interrupção abrupta da administração.

Interações Medicamentosas

Em virtude dos efeitos principais de aripiprazol sobre o sistema nervoso central, deve-se ter cautela quando Aristab for administrado em combinação com álcool ou outras drogas com ação central.

Aripiprazol possui o potencial de intensificar os efeitos de certos agentes anti-hipertensivos.

Potencial de outras drogas afetarem Aristab

As enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são as moléculas do fígado responsáveis pelo metabolismo de aripiprazol. Os agentes indutores (que aumentam a atividade) de CYP3A4 (como carbamazepina) podem causar uma elevação no clearance (retirada do sangue) de aripiprazol e redução no sangue. Inibidores (diminuem a atividade) de CYP3A4 (como cetoconazol) ou CYP2D6 (como quinidina, fluoxetina ou paroxetina) podem inibir a eliminação de aripiprazol e causar elevação no sangue. Seu médico poderá alterar a dose de Aristab quando houver coadministração com estes medicamentos.

Potencial de Aristab afetar outras drogas

Não foram observados efeitos de aripiprazol sobre a farmacocinética de lítio ou valproato.

Álcool

Como ocorre com a maior parte dos medicamentos psicoativos, os pacientes devem ser alertados para evitar ingerir álcool durante o tratamento com Aristab.

Drogas sem interações clinicamente importantes com Aristab

Famotidina:

Não é necessário ajuste na dosagem de aripiprazol quando administrado concomitantemente a famotidina.

Valproato, lítio, varfarina, omeprazol, lamotrigina e dextrometorfano:

Não é necessário ajuste na dosagem quando administrados concomitantemente ao aripiprazol.

Anormalidades em testes laboratoriais

Nos estudos, não houve diferenças medicamente importantes entre os grupos de aripiprazol e placebo nas proporções de pacientes apresentando alterações potencial e clinicamente significativas nos parâmetros de rotina de bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina. De maneira semelhante, não foram observadas diferenças entre aripiprazol e placebo na incidência de descontinuações em razão de alterações na bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina em pacientes adultos. Não foram observadas diferenças medicamente importantes entre os pacientes recebendo aripiprazol e aqueles recebendo placebo na alteração média a partir da linha basal nos valores de prolactina, glicose em jejum, triglicérides, HDL, LDL ou colesterol total.

Alterações no ECG

Nos estudos não houve alterações potencialmente importantes nos parâmetros do ECG. Aripiprazol foi associado a uma elevação mediana na frequência cardíaca de duas batidas por minuto, em comparação à ausência de elevação entre pacientes recebendo placebo.

Interação com nicotina

A avaliação farmacocinética (metabolismo) na população que recebeu aripiprazol não revelou diferenças significativas entre fumantes e não fumantes.

Interação com alimentos

Aristab pode ser administrado com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas

As reações adversas mais comuns em pacientes adultos em estudos clínicos (? 10%) foram náusea, vômito, constipação, cefaleia, vertigem, acatisia, ansiedade, insônia e inquietação.

Os eventos adversos durante a exposição foram obtidos por meio da coleta voluntária de eventos adversos, bem como resultados de exames físicos, sinais vitais, pesos, análises laboratoriais e ECG.

As frequências declaradas das reações adversas representam a proporção de indivíduos que apresentaram no mínimo uma vez o evento adverso emergente do tratamento do tipo listado. Um evento foi considerado emergente do tratamento se ocorreu pela primeira vez ou piorou enquanto o paciente recebia a terapia após a avaliação da linha basal. Não se procurou utilizar as avaliações de causalidade segundo o investigador, ou seja, todos os eventos que atendiam aos critérios, independentemente da causalidade segundo o investigador, foram incluídos.

As reações adversas são relatadas ao longo desta seção. São eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de Aristab (reações medicamentosas adversas), com base na avaliação abrangente das informações disponíveis sobre o evento adverso. Uma associação causal com Aristab geralmente não pode ser estabelecida com segurança em casos individuais.

Os valores nas tabelas e tabulações não podem ser utilizados para prever a incidência de efeitos colaterais no decorrer da prática médica normal, em que características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram em estudos clínicos. De forma semelhante, as frequências mencionadas não podem ser comparadas aos valores obtidos a partir de outras investigações clínicas envolvendo outros tratamentos, utilizações e investigadores. No entanto, os valores mencionados de fato fornecem ao médico responsável pela prescrição algum fundamento para a estimativa da contribuição relativa de fatores medicamentosos e não medicamentosos à incidência de reações adversas na população estudada.

Experiência de estudos clínicos esquizofrenia

Reações adversas comumente observadas:

A única reação adversa mais frequentemente observada associada ao uso de aripiprazol em pacientes com esquizofrenia foi acatisia (inquietação interna).

Experiência de estudos clínicos mania bipolar

Reações adversas comumente observadas na monoterapia:

As reações adversas mais frequentemente observadas associadas ao uso de aripiprazol em pacientes com mania bipolar foram: acatisia, sedação, inquietação, tremores e distúrbio extrapiramidal.

Reações adversas menos comuns na monoterapia:

Reações adversas menos comuns que ocorreram durante a terapia aguda (até seis semanas em esquizofrenia e até três semanas em mania bipolar) foram:

Distúrbios oculares:

Visão embaçada.

Distúrbios gastrintestinais:

Náusea, constipação, vômito, dispepsia, boca seca, dor de dente,desconforto abdominal e desconforto estomacal.

Distúrbios gerais:

Fadiga e dor.

Distúrbio musculoesquelético e do tecido conjuntivo:

Rigidez musculoesquelética, dor nas extremidades, mialgia e espasmos musculares.

Distúrbios do sistema nervoso:

Cefaléia, vertigem, acatisia, sedação, distúrbio extrapiramidal, tremores e sonolência.

Transtornos psiquiátricos:

Agitação, insônia, ansiedade e inquietação.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Dor faringolaríngea e tosse.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de incidência diferencial de reação adversa com relação à idade, sexo ou raça.

Terapia adjuntiva com mania bipolar

As reações medicamentosas adversas mais comuns associadas à descontinuação em pacientes tratados com aripiprazol em terapia adjuntiva, em comparação a pacientes tratados com placebo em terapia adjuntiva, foram acatisia e tremores.

Reações adversas comumente observadas

As reações adversas mais frequentemente observadas associadas ao aripiprazol em terapia adjuntiva e lítio ou valproato em pacientes com mania bipolar foram: acatisia, insônia e distúrbio extrapiramidal.

Reações adversas menos comuns

As Reações adversas que ocorreram durante a terapia aguda (até seis semanas), incluindo apenas aquelas reações que ocorreram em, no mínimo, 2% dos pacientes tratados com aripiprazol em terapia adjuntiva e lítio ou valproato foram:

Distúrbios gastrintestinais:

Náusea, vômito, hipersecreção salivar e boca seca.

Infecções e infestações:

Nasofaringite.

Investigações:

Aumento de peso.

Distúrbios do sistema nervoso:

Acatisia, tremores, distúrbio extrapiramidal, vertigem e sedação.

Transtornos psiquiátricos:

Insônia, ansiedade e inquietação.

Reações adversas relacionadas à dose

Esquizofrenia

A única reação adversa possivelmente relacionada à dose, e mais notável apenas com 30mg, foi sonolência [incluindo sedação].

Sintomas extrapiramidais na esquizofrenia

Em estudos de esquizofrenia em adultos foram relatados eventos relacionados à síndrome extrapiramidal e eventos relacionados à acatisia para pacientes tratados com aripiprazol.

Sintomas extrapiramidais na mania bipolar

Em estudos de mania bipolar em adultos foram relatados eventos relacionados à síndrome extrapiramidal e eventos relacionados à acatisia para pacientes tratados com aripiprazol, tanto na monoterapia quanto na terapia adjuntiva.

Distonia

Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de conjuntos de músculos, podem ocorrer em indivíduos susceptíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas da
distonia incluem: espasmos nos músculos do pescoço, algumas vezes progredindo para compressão da garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar e/ou protrusão da língua.

Embora estes sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem mais frequentemente e com maior gravidade sobconcentrações maiores e doses mais altas de drogas antipsicóticas de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observado em grupos de homens e indivíduos mais jovens.

Ganho de Peso

Em estudos de quatro a seis semanas em adultos com esquizofrenia, houve uma leve diferença no ganho de peso médio entre pacientes recebendo aripiprazol e placebo (+0,7 kg versus -0,05 kg, respectivamente) e também foi observada diferença na proporção de pacientes que atendiam ao critério de ganho de peso ? 7% do peso corporal [aripiprazol (8%) comparado a placebo (3%)].

Em estudos de três semanas de monoterapia de aripiprazol em adultos com mania, o ganho de peso médio para pacientes recebendo aripiprazol e placebo foi de 0,1 kg versus 0,0 kg, respectivamente. A proporção de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ? 7% do peso corporal foi de 2% com aripiprazol em comparação a 3% com placebo. No estudo de seis semanas em Mania com aripiprazol como terapia adjuntiva com lítio ou valproato, o ganho de peso médio para os pacientes recebendo aripiprazol e placebo foi de 0,6 kg versus 0,2 kg, respectivamente. A proporção de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ? 7% do peso corporal foi de 3% com aripiprazol em comparação a 4% com placebo em terapia adjuntiva.

Achados adicionais observados em estudos clínicos

Reações adversas em estudo de longo prazo

As reações adversas relatadas em um estudo de 26 semanas, comparando aripiprazol e placebo em pacientes com esquizofrenia, foram em geral consistentes com aquelas relatadas em outros estudos de curto prazo e controlados por placebo, exceto por uma incidência maior de tremores.

Neste estudo, a maioria dos casos de tremores teve intensidade leve, ocorreu no início da terapia e apresentou duração limitada. Em casos raros, os tremores levaram à descontinuação (<1%) de aripiprazol. Ademais, em um estudo de longo prazo (52 semanas), ocorreu tremores em 5% dos indivíduos (40/859) para aripiprazol. Um perfil semelhante foi observado em um estudo de longo prazo com transtorno bipolar.

Outras reações adversas observadas durante a avaliação pré-comercialização de aripiprazol

Abaixo pode ser encontrada uma relação das reações adversas relatadas por pacientes tratados com aripiprazol durante qualquer fase de um estudo no banco de dados de 13.543 pacientes adultos. Todos os eventos avaliados como possíveis reações adversas foram incluídos, exceto pelos eventos mais frequentes. Além disso, reações adversas médica ou clinicamente significativas, em especial aquelas provavelmente mais úteis para o médico responsável pela prescrição, ou que apresentam plausibilidade farmacológica, também foram incluídas. Eventos já listados em outras partes da bula foram excluídos. Apesar de as reações relatadas terem ocorrido durante o tratamento com aripiprazol, elas não foram necessariamente causadas pelo medicamento.

Os eventos são, ainda, categorizados pela classe de sistemas de órgãos e listados em frequência decrescente de acordo com as definições abaixo:

Comum (frequente):

Ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento (apenas aqueles ainda não listados nos resultados tabelados de estudos controlados por placebo aparecem nessa relação);

Incomum (infrequente):?

Ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento;

Raro:

Ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento.

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo:

Incomuns:

Leucopenia (diminuição de um tipo de células brancas do sangue), neutropenia (diminuição de um tipo de células brancas do sangue), trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue).

Distúrbios cardíacos:

Incomuns:

Bradicardia (frequência cardíaca baixa), palpitações, insuficiência cardiopulmonar, infarto do miocárdio, parada cardiorrespiratória, bloqueio atrioventricular, extrassístoles, taquicardia sinusal, fibrilação atrial, angina pectoris, isquemia miocárdica.

Raros:

Flutter atrial, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular.

Distúrbios oculares:

Incomuns:

Fotofobia (sensibilidade excessiva à luz), diplopia (visão dupla), edema na pálpebra, fotopsia (visão de traços luminosos não existentes).

Distúrbios gastrintestinais:

Incomuns:

Diarreia, doença do refluxo gastroesofágico, língua inchada, esofagite.

Raro:

Pancreatite.

Distúrbios gerais e condições no local de administração:

Comuns:

Astenia (fraqueza), edema periférico, dor no peito, pirexia (febre), irritabilidade.

Incomuns:

Edema facial, angioedema, sede.

Raro:

Hipotermia (temperatura corpórea abaixo do normal).

Distúrbios hepatobiliares:

Raros:

Hepatite, icterícia (coloração amarelada de pele e mucosas).

Distúrbios do sistema imunológico:

Incomum:

Hipersensibilidade.

Lesões, intoxicação e complicações do procedimento:

Comum:

Queda.

Incomum:

Automutilação.

Raro:

Insolação.

Investigações:

Comuns:

Redução do peso, creatinofosfoquinase elevada.

Incomuns:

Enzima hepática elevada, glicose sérica elevada, prolactina sérica elevada, ureia sérica elevada, prolongamento do QT no eletrocardiograma, creatinina sérica elevada, bilirrubina sérica elevada.

Raros:

Lactato desidrogenase sérico elevado, hemoglobina glicosilada elevada, gama glutamil transferase elevada.

Distúrbios metabólicos e nutricionais:

Comum:

Apetite reduzido.

Incomuns:

Hiperlipidemia, anorexia (disfunção alimentar), diabetes mellitus (incluindo insulina sérica elevada, tolerância a carboidratos reduzida, diabetes mellitus não dependente de insulina, tolerância à glicose prejudicada, glicosúria, glicose na urina, glicose presente na urina, hiperglicemia (aumento da glicose no sangue), hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), hiponatremia (diminuição do sódio no sangue, hipoglicemia (diminuição da glicose no sangue), polidipsia (sede excessiva).

Raro:

Cetoacidose diabética (acúmulo de certos ácidos no organismo).

Distúrbio musculoesquelético e do tecido conjuntivo:

Incomuns:

Rigidez muscular, fraqueza muscular, compressão muscular, mobilidade reduzida.

Raro:

Rabdomiólise (destruição muscular).

Distúrbios do sistema nervoso:

Comuns:

Coordenação anormal, discinesia (dificuldade nos movimentos voluntários).

Incomuns:

Distúrbio na fala, parkinsonismo, comprometimento da memória, rigidez de roda dentada, acidente vascular cerebral, hipocinesia (lentificação de movimentos involuntários), discinesia tardia (movimentos repetitivos involuntários), hipotonia (diminuição do tônus muscular), mioclonia (contração muscular brusca, involuntária e de brevíssima duração), hipertonia (aumento anormal do tônus muscular), acinesia (perda completa dos movimentos involuntários), bradicinesia (movimentos lentos ou retardados);

Raros:

Convulsão de grande mal, coreoatetose (associação de movimentos involuntários).

Transtornos psiquiátricos:

Comum:

Ideação suicida.

Incomuns:

Agressividade, perda da libido, tentativa de suicídio, hostilidade, libido elevada, raiva, anorgasmia, delírios, automutilação intencional, suicídio concluído, tique, ideação homicida.

Raros:

Catatonia, sonambulismo.

Distúrbios renais e urinários:

Incomuns:

Retenção urinária, poliúria (aumento do volume de urina), noctúria (eliminação excessiva de urina durante a noite).

Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas:

Incomuns:

Menstruação irregular, disfunção erétil, amenorreia (ausência de menstruação), dor nas mamas.

Raros:

Ginecomastia (crescimento das mamas nos homens), priapismo (ereção persistente).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Comuns:

Congestão nasal, dispneia (falta de ar), pneumonia por aspiração.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos:

Comuns:

Rash (incluindo rash eritematoso, esfoliativo, generalizado, macular, maculopapular, papular; dermatite acneiforme, alérgica, de contato, esfoliativa, seborréica, neurodermatite e erupção medicamentosa), hiperidrose (transpiração anormalmente aumentada).

Incomuns:

Prurido, reação fotossensível, alopecia (queda dos cabelos), urticária.

Distúrbios vasculares:

Comum:

Hipertensão (aumento da pressão arterial).

Incomum:

Hipotensão (pressão arterial baixa).

Experiência pós-comercialização

As reações adversas abaixo foram identificadas durante o uso após a aprovação de aripiprazol. Em razão de essas reações serem relatadas voluntariamente por uma população de tamanho indeterminado, nem sempre é possível estabelecer uma relação causal com a exposição à droga. Ocorrências raras de reação alérgica (reação anafilática, angioedema, laringoespasmo, prurido/uticária ou espasmo orofaríngeo), oscilação da glicose sérica e comportamentos compulsivos (relacionados à jogos, alimentação, compras e sexo). Estes comportamentos são raros e cessaram com a redução da dose ou interrupção do tratamento com o medicamento.

Pacientes e cuidadores devem comunicar o médico prescritor ao identificar comportamento compulsivo em pacientes em tratamento com aripiprazol. O medicamento não deve ser descontinuado sem a ciência do médico.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial

Capacidade de digirir veículos ou opear máquinas

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. É desconhecido se aripiprazol pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Se a mãe de um recém nascido utilizou medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez, ele apresenta o risco para sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto. Pacientes devem informar ao médico se engravidarem ou se pretendem engravidar durante o tratamento com aripiprazol. Aristab deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais esperados compensarem o possível risco ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Trabalho de parto

O efeito de aripiprazol no trabalho de parto em humanos é desconhecido.

Uso por lactantes

Aripiprazol é excretado no leite materno humano. As pacientes devem ser avisadas para não amamentarem caso estejam em tratamento com aripiprazol.

Uso pediátrico

Não há indicação aprovada para o uso de Aristab em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Não há recomendação de ajuste de dose para pacientes idosos.

Composição

Apresentações

Comprimidos de 10 mg:

Embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Comprimidos de 15 mg:

Embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Comprimidos de 20 mg:

Embalagem com 30 comprimidos.

Comprimidos de 30 mg:

Embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido de Aristab 10mg contém:

10mg Aripiprazol.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido, hiprolose, estearato de magnésio e corante óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido de Aristab 15mg contém:

15mg Aripiprazol.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido, hiprolose, estearato de magnésio e corante óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido de Aristab 20mg contém:

20mg Aripiprazol.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido, hiprolose e estearato de magnésio.

Cada comprimido de Aristab 30mg contém:

30mg Aripiprazol.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido, hiprolose, estearato de magnésio e corante óxido de ferro vermelho.

Superdosagem

As reações adversas comuns (relatadas em, no mínimo, 5% de todos os casos de superdosagem) relatadas na superdosagem de aripiprazol (isolado ou combinado a outras substâncias) incluem vômito, sonolência e tremores. Outros sinais e sintomas incluem acidose, agressividade, aspartato aminotransferase elevado, fibrilação atrial, bradicardia, coma, estado de confusão, convulsão, creatinofosfoquinase sérica elevada, nível de consciência deprimido, hipertensão, hipocalemia, hipotensão, letargia, perda de consciência, prolongamento do complexo QRS, prolongamento do QT, pneumonia por aspiração, parada respiratória, condição epiléptica e taquicardia.

Não há informações específicas sobre o tratamento da superdosagem com aripiprazol. Deve ser realizado um eletrocardiograma em caso de superdosagem. Se houver prolongamento do intervalo QT, deve-se fazer o monitoramento cardíaco. De outra forma, a conduta em caso de superdosagem deve se concentrar em terapia de apoio, mantendo as vias aéreas adequadas, oxigenadas e ventiladas, além de tratar os sintomas. Deve-se manter uma supervisão e um monitoramento médico rigoroso até a recuperação do paciente.

Carvão vegetal

A administração precoce de carvão vegetal pode ser útil para evitar parcialmente a absorção de aripiprazol.

Hemodiálise

É improvável que a hemodiálise seja útil na resolução da superdosagem, já que aripiprazol tem grande afinidade com as proteínas séricas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Em virtude dos efeitos principais de Aripiprazol (substância ativa) sobre o sistema nervoso central, deve-se ter cautela quando Aripiprazol (substância ativa) for administrado em combinação com álcool ou outras drogas com ação central.

Devido ao seu antagonismo do receptor alfa adrenérgico, Aripiprazol (substância ativa) possui o potencial de intensificar os efeitos de certos agentes anti-hipertensivos.

Potencial de outras drogas afetarem Aripiprazol (substância ativa)

Aripiprazol (substância ativa) não é um substrato das enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2E1. Aripiprazol (substância ativa) também não sofre glicuronidação direta. Isto sugere que uma interação de Aripiprazol (substância ativa) com inibidores ou indutores dessas enzimas, ou outros fatores, como tabagismo, seja improvável.

CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pelo metabolismo de Aripiprazol (substância ativa). Os agentes indutores de CYP3A4 (como carbamazepina) podem causar uma elevação no clearance de Aripiprazol (substância ativa) e redução nos níveis séricos. Inibidores de CYP3A4 (como cetoconazol) ou CYP2D6 (como quinidina, fluoxetina ou paroxetina) podem inibir a eliminação de Aripiprazol (substância ativa) e causar elevação nos níveis séricos.

Cetoconazol e outros inibidores de CYP3A4

A coadministração de cetoconazol (200 mg/dia por quatorze dias) com uma dose única de 15 mg de Aripiprazol (substância ativa) elevou a AUC de Aripiprazol (substância ativa) e de seu metabólito ativo em 63% e 77%, respectivamente. O efeito de uma dose mais alta de cetoconazol (400 mg/dia) não foi estudado.

Quando cetoconazol é administrado concomitantemente com Aripiprazol (substância ativa), a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida para a metade de sua dose normal. Espera-se que outros inibidores fortes de CYP3A4 (itraconazol) tenham efeitos similares e necessitem de reduções semelhantes na dose; inibidores moderados (eritromicina, suco de toranja [grapefruit, em inglês]) não foram estudados. Quando um inibidor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser elevada.

Quinidina e outros inibidores de CYP2D6

A coadministração de uma dose única de 10 mg de Aripiprazol (substância ativa) com quinidina (166 mg/dia por treze dias), um potente inibidor de CYP2D6, elevou a AUC de Aripiprazol (substância ativa) em 112%, mas reduziu a AUC de seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa), em 35%. A dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida para a metade de sua dose normal quando quinidina for administrada concomitantemente com Aripiprazol (substância ativa).

Espera-se que outros inibidores significativos de CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina, tenham efeitos similares e levem a reduções semelhantes da dose. Quando um inibidor de CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser elevada.

Carbamazepina e outros indutores de CYP3A4

A coadministração de carbamazepina (200 mg, duas vezes ao dia), um indutor potente de CYP3A4, com Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) resultou em uma redução aproximada de 70% nos valores da C_máx e AUC de Aripiprazol (substância ativa) e seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa). Quando carbamazepina é adicionada à terapia com Aripiprazol (substância ativa), a dose deste deve ser dobrada.

Aumentos adicionais na dose devem ser baseados na avaliação clínica. Quando carbamazepina for retirada da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida.

Potencial de Aripiprazol (substância ativa) afetar outras drogas

Há baixa probabilidade de Aripiprazol (substância ativa) causar interações farmacocinéticas clinicamente importantes com drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450. Em estudos in vivo, doses entre 10 mg/dia e 30 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) não apresentaram efeito significativo no metabolismo por substratos de CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (omeprazol, varfarina) e CYP3A4 (dextrometorfano). Além disso, Aripiprazol (substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa) não apresentaram potencial para alterar o metabolismo mediado por CYP1A2 in vitro.

Não foram observados efeitos de Aripiprazol (substância ativa) sobre a farmacocinética de lítio ou valproato.

Álcool

Não houve diferença significativa entre Aripiprazol (substância ativa) administrado concomitantemente com etanol e placebo coadministrado com etanol sobre o desempenho das habilidades motoras totais ou sobre as respostas a estímulos em indivíduos saudáveis. Como ocorre com a maior parte dos medicamentos psicoativos, os pacientes devem ser alertados para evitar ingerir álcool durante o tratamento com Aripiprazol (substância ativa).

Drogas sem interações clinicamente importantes com Aripiprazol (substância ativa)

Famotidina

A coadministração de Aripiprazol (substância ativa) (em uma dose única de 15 mg) com uma dose única de 40 mg do antagonista de H2, famotidina, um bloqueador potente do ácido gástrico, reduziu a solubilidade de Aripiprazol (substância ativa) e, consequentemente, sua taxa de absorção, reduzindo em 37% e 21% a C_máx de Aripiprazol (substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa), respectivamente, e em 13% e 15% a extensão de absorção (AUC), respectivamente.

Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol (substância ativa) quando administrado concomitantemente a famotidina.

Valproato

Quando valproato (500 mg/dia – 1500 mg/dia) e Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) foram administrados concomitantemente, a C_máx e a AUC de Aripiprazol (substância ativa) no estado de equilíbrio foram reduzidas em 25%. Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol (substância ativa) quando administrado concomitantemente ao valproato. Quando Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) e valproato (1000 mg/dia) foram administrados concomitantemente, no estado de equilíbrio não houve alterações clinicamente significativas na C_máx ou AUC de valproato. Não é necessário ajuste na dosagem de valproato quando administrado concomitantemente ao Aripiprazol (substância ativa).

Lítio

Uma interação farmacocinética entre Aripiprazol (substância ativa) e lítio é improvável em virtude deste último não se ligar a proteínas plasmáticas, não ser metabolizado e ser quase que totalmente excretado inalterado na urina. A coadministração de doses terapêuticas de lítio (1200 mg/dia – 1800 mg/dia) por vinte e um dias com Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) não resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética de Aripiprazol (substância ativa) ou de seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa) (C_máx e AUC tiveram elevação inferior a 20%). Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol (substância ativa) quando administrado concomitantemente a lítio. A coadministração de Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) com lítio (900 mg/dia) não resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética do lítio.

Não é necessário ajuste na dosagem de lítio quando administrado concomitantemente ao Aripiprazol (substância ativa).

Lamotrigina

A coadministração entre 10 mg/dia e 30 mg/dia de doses orais de Aripiprazol (substância ativa) por quatorze dias a pacientes com transtorno bipolar do tipo I não apresentou efeitos sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio entre 100 mg/dia e 400 mg/dia de lamotrigina, um substrato da UDP - glucuronosiltransferase 1A4. Não é necessário ajuste na dosagem de lamotrigina quando Aripiprazol (substância ativa) for incluído na terapia com lamotrigina.

Dextrometorfano

Aripiprazol (substância ativa) a doses entre 10 mg/dia e 30 mg/dia por quatorze dias não apresentou efeito sobre a O-dealquilação de dextrometorfano ao seu metabólito principal, dextrorfano, uma via dependente da atividade de CYP2D6. Aripiprazol (substância ativa) também não apresentou efeito sobre a N-demetilação de dextrometorfano ao seu metabólito 3-metoximorfinano, uma via dependente da atividade de CYP3A4.

Não é necessário ajuste na dosagem de dextrometorfano quando administrado concomitantemente a Aripiprazol (substância ativa).

Varfarina

A dose de 10 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) por quatorze dias não apresentou efeito sobre a farmacocinética de R-varfarina e S-varfarina ou sobre o ponto final da farmacodinâmica da Razão Normalizada Internacional, indicando ausência de efeito clinicamente relevante de Aripiprazol (substância ativa) sobre o metabolismo de CYP2C9 e CYP2C19 ou sobre a ligação de varfarina à proteínas plasmáticas de alta afinidade. Não é necessário ajuste na dosagem de varfarina quando administrada concomitantemente a Aripiprazol (substância ativa).

Omeprazol

A dose de 10 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) por quinze dias não apresentou efeito sobre a farmacocinética de uma dose única de 20 mg de omeprazol, um substrato de CYP2C19, em indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste na dosagem de omeprazol quando administrado concomitantemente a Aripiprazol (substância ativa).

Anormalidades em testes laboratoriais

Uma comparação entre grupos em estudos de três a seis semanas e controlados por placebo em adultos não revelou diferenças medicamente importantes entre os grupos de Aripiprazol (substância ativa) e placebo nas proporções de pacientes apresentando alterações potencial e clinicamente significativas nos parâmetros de rotina de bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina. De maneira semelhante, não foram observadas diferenças entre Aripiprazol (substância ativa) e placebo na incidência de descontinuações em razão de alterações na bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina em pacientes adultos.

Em um estudo de longo prazo (26 semanas) controlado por placebo, não foram observadas diferenças medicamente importantes entre os pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) e aqueles recebendo placebo na alteração média a partir da linha basal nos valores de prolactina, glicose em jejum, triglicérides, HDL, LDL ou colesterol total.

Alterações no ECG

Comparações entre grupos para a análise conjunta de estudos controlados por placebo em pacientes com esquizofrenia e mania bipolar não revelaram diferenças significativas entre Aripiprazol (substância ativa) oral e placebo na proporção de pacientes apresentando alterações potencialmente importantes nos parâmetros do ECG.

Aripiprazol (substância ativa) foi associado a uma elevação mediana na frequência cardíaca de duas batidas por minuto, em comparação à ausência de elevação entre pacientes recebendo placebo.

Interação com nicotina

A avaliação farmacocinética da população não revelou diferenças farmacocinéticas significativas entre fumantes e não fumantes.

Interação Alimentícia

Aripiprazol (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Esquizofrenia

A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) no tratamento de esquizofrenia foi avaliada em cinco estudos de curta duração (4 e 6 semanas), controlados por placebo, em pacientes hospitalizados com recidiva aguda, os quais predominantemente atendiam os critérios do DSM-III/IV para esquizofrenia. Quatro dos cinco estudos foram capazes de distinguir Aripiprazol (substância ativa) do placebo, exceto por um estudo (o menor). Três desses estudos também incluíam um grupo de controle ativo consistindo em risperidona (um estudo) ou haloperidol (dois estudos). No entanto, eles não foram desenhados para permitir uma comparação entre Aripiprazol (substância ativa) e os comparadores ativos.

Nos quatro estudos positivos para Aripiprazol (substância ativa), quatro medidas primárias foram utilizadas para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos. A Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário com múltiplos itens de psicopatologia geral utilizados para avaliar os efeitos do tratamento sobre a esquizofrenia. A subescala positiva da PANSS é um subconjunto de itens na PANSS que classifica sete sintomas positivos de esquizofrenia (delírios, desorganização conceitual, comportamento alucinatório, excitação, grandiosidade, desconfiança/perseguição e hostilidade).

A subescala negativa da PANSS é um subconjunto de itens na PANSS que classifica sete sintomas negativos de esquizofrenia (embotamento afetivo, apatia, relacionamento insatisfatório, afastamento social passivo, dificuldade de pensamento abstrato, falta de espontaneidade/fluência no discurso, pensamento estereotipado). A avaliação da Impressão Clínica Global (CGI) reflete a impressão de um observador qualificado e totalmente familiar com manifestações de esquizofrenia acerca do estado clínico geral do paciente.

Em um estudo de quatro semanas (n= 414) para comparação de duas doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (15 mg/dia ou 30 mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol (substância ativa) foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e classificação de gravidade da CGI. Além disso, a dose de 15 mg foi superior ao placebo na subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de quatro semanas (n= 404) para comparação de duas doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (20 mg/dia ou 30 mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol (substância ativa) foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS, subescala negativa da PANSS e classificação de gravidade da CGI.

Em um estudo de seis semanas (n= 420) para comparação de três doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (10 mg/dia, 15 mg/dia ou 20 mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol (substância ativa) foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de seis semanas (n= 367) para comparação de três doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (2 mg/dia, 5 mg/dia ou 10 mg/dia) ao placebo, a dose de 10 mg de Aripiprazol (substância ativa) foi superior ao placebo na classificação total da PANSS, a medição primária do resultado do estudo. As doses de 2 mg e 5 mg não demonstraram superioridade ao placebo na medição primária do resultado.

Em um quinto estudo, um estudo de quatro semanas (n= 103) para comparação de Aripiprazol (substância ativa) na faixa entre 5 mg/dia e 30 mg/dia ao placebo, o Aripiprazol (substância ativa) foi diferente do placebo de forma significativa apenas em uma análise de pacientes responsivos com base na classificação de gravidade da CGI, um resultado primário para aquele estudo.

Desta maneira, a eficácia das doses diárias de 10 mg, 15 mg, 20 mg e 30 mg foi estabelecida em dois estudos para cada dose. Entre essas doses, não houve evidência de que os grupos de doses mais altas ofereceram qualquer vantagem sobre o grupo de dose mais baixa desses estudos.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferenciada com relação à idade, sexo ou raça.

Um estudo de longo prazo incluiu 310 pacientes hospitalizados ou ambulatoriais que atendiam os critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que eram estáveis com relação ao histórico e aos sintomas com o uso de outros medicamentos antipsicóticos pelo período de 3 meses ou mais. Esses pacientes tiveram seus medicamentos antipsicóticos descontinuados e foram randomizados para 15 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) ou placebo por até 26 semanas de observação para recidiva. A recidiva durante a fase duplo-cega foi definida como uma pontuação de melhora da CGI ? 5 (piora mínima), pontuações ? 5 (moderadamente grave) nos itens de hostilidade ou atitude não cooperativa da PANSS, ou aumento ? 20% na pontuação total da PANSS. Os pacientes que receberam 15 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) apresentaram um tempo significativamente maior até a recidiva nas 26 semanas subsequentes, em comparação àqueles que receberam placebo.

Transtorno Bipolar

Monoterapia:

A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) no tratamento agudo de episódios maníacos foi estabelecida em quatro estudos de três semanas controlados por placebo em pacientes hospitalizados que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com episódios de mania ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem traços psicóticos, e dois dos estudos incluíram também pacientes cicladores rápidos ou não.

O instrumento primário utilizado na avaliação de sintomas maníacos foi a escala de classificação de sintomas maníacos Y-MRS (Young Mania Rating Scale), uma escala com 11 itens para classificação clínica utilizada tradicionalmente na avaliação do grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, euforia, fala, atividade aumentada, interesse sexual, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e discernimento) em uma variação entre 0 (sem traços maníacos) e 60 (pontuação máxima). Um instrumento secundário fundamental foi a classificação da Impressão Clínica Global - Bipolar (CGI-BP).

Em quatro estudos positivos de três semanas, controlados por placebo (n= 268; n= 248; n= 480; n= 485), os quais avaliaram Aripiprazol (substância ativa) na faixa entre 15 mg e 30 mg uma vez ao dia (com uma dose inicial de 15 mg/dia em dois estudos e 30 mg/dia nos outros dois estudos), Aripiprazol (substância ativa) foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y- RS e da pontuação da Escala de Gravidade da Doença pela CGI-BP (mania). Em dois estudos com uma dose inicial de 15 mg/dia, 48% e 44% dos pacientes recebiam 15 mg/dia no endpoint. Em dois estudos com uma dose inicial de 30 mg/dia, 86% e 85% dos pacientes recebiam 30 mg/dia no endpoint.

Foi conduzido um estudo em pacientes que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com um episódio maníaco ou misto recente, que haviam sido estabilizados no Aripiprazol (substância ativa) aberto e que mantiveram uma resposta clínica por, no mínimo, seis semanas. A primeira fase desse estudo foi um período de estabilização aberta no qual pacientes hospitalizados e ambulatoriais foram estabilizados clinicamente e então mantidos em Aripiprazol (substância ativa) aberto (15 mg/dia ou 30 mg/dia, com uma dose inicial de 30 mg/dia) por, no mínimo, seis semanas consecutivas. 161 pacientes ambulatoriais foram randomizados a seguir de maneira duplo-cega para a mesma dose de Aripiprazol (substância ativa) recebida enquanto estavam no final do período de estabilização e manutenção, ou para placebo.

Eles foram então monitorados quanto a recidivas maníacas ou depressivas. Durante a fase de randomização, o Aripiprazol (substância ativa) foi superior ao placebo no tempo até o número de recidivas afetivas combinadas (maníacas e depressivas), desfechos primários para esse estudo. A maioria dessas recidivas foi decorrente mais de sintomas maníacos do que de depressivos. Não há dados suficientes para saber se Aripiprazol (substância ativa) é eficaz em retardar o tempo até a ocorrência de depressão em pacientes com transtorno bipolar do tipo I.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferencial com relação à idade e sexo; no entanto, houve quantidade insuficiente de pacientes de cada um dos grupos étnicos para avaliar de forma adequada as diferenças intergrupais.

Terapia Adjuntiva:

A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) adjuntiva com lítio ou valproato concomitantes no tratamento de episódios maníacos ou mistos foi estabelecida em um estudo de seis semanas, controlado por placebo (n= 384), com uma fase de duas semanas de monoterapia com introdução de estabilizador de humor em pacientes adultos que atendem os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I. Esse estudo incluiu pacientes com episódios maníacos ou mistos, e com ou sem traços psicóticos.

Os pacientes foram introduzidos no lítio (0,6 mEq/L a 1,0 mEq/L) ou valproato (50 ?g/mL a 125 ?g/mL) abertos a níveis séricos terapêuticos e permaneceram em doses estáveis por duas semanas. No final de duas semanas, os pacientes que demonstravam resposta inadequada (melhora na pontuação total da YMRS ?16 e ?25%) a lítio ou valproato foram randomizados para receber Aripiprazol (substância ativa) (15 mg/dia ou elevação para 30 mg/dia logo no dia 7) ou placebo como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato abertos.

Na fase controlada por placebo de seis semanas, o Aripiprazol (substância ativa) adjuntivo iniciado a 15 mg/dia com lítio ou valproato concomitante (em uma faixa terapêutica de 0,6 mEq/L a 1,0 mEq/L ou 50 ?g/mL a 125 ?g/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato com placebo adjuntivo na redução da pontuação total da Y-MRS e na pontuação da Gravidade da Enfermidade pela CGI-BP (mania). 71% dos pacientes que receberam valproato concomitantemente e 62% pacientes que receberam lítio da mesma forma estavam na dose de 15 mg/dia no endpoint de seis semanas.

Características farmacológicas

Descrição

O Aripiprazol (substância ativa) é o 7-[4-4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril. A fórmula empírica é C23H27Cl2N3O2 e seu peso molecular é 448,38. Sua estrutura química é:

Bula Aristab

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação do Aripiprazol (substância ativa), como ocorre com outras drogas eficazes no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a eficácia do Aripiprazol (substância ativa) é mediada por uma combinação da atividade agonista parcial nos receptores D2 e 5-HT1A e da atividade antagonista nos receptores 5-HT2A. Interações com outros receptores fora D2, 5-HT1A e 5-HT 2A podem explicar alguns dos outros efeitos clínicos de Aripiprazol (substância ativa) (por ex., hipotensão ortostática observada com o Aripiprazol (substância ativa) pode ser explicada por sua atividade antagonista nos receptores adrenérgicos alfa-1).

Farmacodinâmica

O Aripiprazol (substância ativa) apresenta grande afinidade com os receptores D2 e D3 de dopamina, e 5-HT1A e 5-HT2A de serotonina (valores Ki de 0,34 nM, 0,8 nM, 1,7 nM e 3,4 nM, respectivamente), afinidade moderada com os receptores D4 de dopamina, 5-HT2C e 5-HT7 de serotonina, alfa-1 adrenérgico e H1 de histamina (valores Ki de 44 nM, 15 nM, 39 nM, 57 nM e 61 nM, respectivamente) e afinidade moderada com os sítios de recaptação da serotonina (Ki=98 nM). O Aripiprazol (substância ativa) não apresenta afinidade relevante com os receptores muscarínicos colinérgicos (CI50 > 1000 nM). Aripiprazol (substância ativa) age como agonista parcial dos receptores D2 de dopamina e 5-HT1A de serotonina e como antagonista do receptor 5-HT2A de serotonina.

Farmacocinética

A atividade de Aripiprazol (substância ativa) é principalmente devida à droga inalterada, Aripiprazol (substância ativa), e em menor medida ao seu metabólito principal, dehidro-Aripiprazol (substância ativa), que demonstrou afinidade com os receptores D2 similar à da droga inalterada, representando 40% da exposição da droga inalterada no plasma. As meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e 94 horas para o Aripiprazol (substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa), respectivamente. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas em até 14 dias da dosagem das duas porções ativas. O acúmulo de Aripiprazol (substância ativa) é previsível a partir da farmacocinética de dose única. No estado de equilíbrio, a farmacocinética do Aripiprazol (substância ativa) é proporcional à dose. A eliminação de Aripiprazol (substância ativa) é feita predominantemente por meio do metabolismo hepático envolvendo duas isoenzimas P450, CYP2D6 e CYP3A4.

Absorção

O Aripiprazol (substância ativa) é bem absorvido após a administração do comprimido, com concentrações de pico no plasma ocorrendo entre 3 e 5 horas; a biodisponibilidade oral absoluta da formulação do comprimido é de 87%. Aripiprazol (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração do comprimido de Aripiprazol (substância ativa) 15 mg com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou de modo significativo a C_máx ou AUC (Área Sob a Curva) de Aripiprazol (substância ativa) ou seu metabólito ativo dehidro-Aripiprazol (substância ativa), mas retardou o T_máx em 3 horas para o Aripiprazol (substância ativa) e 12 horas para o dehidro-Aripiprazol (substância ativa).

Distribuição

O volume da distribuição no estado de equilíbrio de Aripiprazol (substância ativa) após a administração intravenosa é alto (404 L ou 4,9 L/kg), indicando distribuição extravascular extensiva. Em concentrações terapêuticas, a ligação do Aripiprazol (substância ativa) e seu metabólito principal a proteínas séricas, principalmente albumina, é superior a 99%. Em voluntários humanos adultos que receberam entre 0,5 mg/dia e 30 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) por 14 dias, houve uma ocupação do receptor D2 dependente da dose, indicando penetração cerebral do Aripiprazol (substância ativa) em humanos.

Metabolismo e Eliminação

O Aripiprazol (substância ativa) é metabolizado principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-dealquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação de Aripiprazol (substância ativa), e a N-dealquilação é catalisada pela CYP3A4.

O Aripiprazol (substância ativa) é a porção ativa predominante da droga na circulação sistêmica. No estado de equilíbrio, o dehidro-Aripiprazol (substância ativa), o qual é o metabólito ativo, representa cerca de 40% da AUC de Aripiprazol (substância ativa) no plasma.

Aproximadamente 8% dos caucasianos não apresentam capacidade para metabolizar os substratos de CYP2D6 e são classificados como metabolizadores “pobres” (MP), enquanto que os demais são metabolizadores extensivos (ME). Os MPs apresentam um aumento de aproximadamente 80% na exposição do Aripiprazol (substância ativa) e redução de cerca de 30% na exposição ao metabólito ativo em comparação aos MEs, resultando em uma exposição aproximadamente 60% superior às porções ativas totais de uma dose determinada de Aripiprazol (substância ativa) em comparação aos MEs. A coadministração de Aripiprazol (substância ativa) com inibidores conhecidos de CYP2D6 nos MEs, como quinidina ou fluoxetina, praticamente dobra a exposição plasmática do Aripiprazol (substância ativa), e é necessário um ajuste da dose. As meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e 146 horas para Aripiprazol (substância ativa) nos MEs e MPs, respectivamente. O Aripiprazol (substância ativa) não inibe ou induz a via da CYP2D6.

Após uma dose oral única de Aripiprazol (substância ativa) marcado com [14C], aproximadamente 25% e 55% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. Menos de 1% de Aripiprazol (substância ativa) inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18% da dose oral foi recuperada inalterada nas fezes.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina <30 mL/min), a C_máx de Aripiprazol (substância ativa) (administrado em uma dose única de 15 mg) e de dehidro-Aripiprazol (substância ativa) aumentou em 36% e 53%, respectivamente, mas a AUC foi 15% menor para o Aripiprazol (substância ativa) e 7% maior para o dehidro-Aripiprazol (substância ativa). A excreção renal de Aripiprazol (substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa) inalterados é inferior a 1% da dose. Não é necessário ajuste da dose em indivíduos com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Em um estudo de dose única (15 mg de Aripiprazol (substância ativa)) em indivíduos com graus variáveis de cirrose hepática (Classes Child-Pugh A, B e C), a AUC de Aripiprazol (substância ativa), em comparação a indivíduos saudáveis, aumentou em 31% na insuficiência hepática leve, 8% na insuficiência hepática moderada e diminuiu 20% na insuficiência hepática grave. Não foi necessário ajuste da dose em nenhuma dessas diferenças.

Sexo

A C_máx e a AUC de Aripiprazol (substância ativa) e seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa), são de 30% a 40% maiores em mulheres do que em homens e, equivalentemente, o clearance oral aparente de Aripiprazol (substância ativa) é menor nas mulheres. No entanto, essas diferenças são explicadas basicamente pelas diferenças no peso corporal (25%) entre homens e mulheres. Não há recomendação de ajuste de dose com base no sexo.

Raça

Apesar de não ter sido conduzido um estudo farmacocinético específico para investigar os efeitos da raça sobre a disposição de Aripiprazol (substância ativa), a avaliação farmacocinética da população não revelou evidência de diferenças relacionadas à raça clinicamente significativas na farmacocinética de Aripiprazol (substância ativa). Não há recomendação de ajuste de dose com base na raça.

Tabagismo

Com base em estudos com enzimas hepáticas humanas in vitro, o Aripiprazol (substância ativa) não é um substrato para CYP1A2 e também não sofre glicuronidação direta. Por isso, o tabagismo não deve apresentar efeito sobre a farmacocinética de Aripiprazol (substância ativa).

De forma consistente com esses resultados in vitro, a avaliação farmacocinética da população não revelou diferenças significativas na farmacocinética entre fumantes e não fumantes. Não há recomendação de ajuste de dose com base no tabagismo.

Cuidados de Armazenamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

10mg:

Comprimido rosa, redondo, biconvexo, com vinco em uma das faces e liso na outra face.

15mg:

Comprimido amarelo, redondo, biconvexo, com vinco em uma das faces e liso na outra face.

20mg:

Comprimido branco, redondo, biconvexo, liso em ambas as faces.

30mg:

Comprimido vermelho, redondo, biconvexo, liso em ambas as faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

MS - 1.0573.0425

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP n° 30.138

Fabricado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos - SP

Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 – 20º andar
São Paulo – SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com a retenção de receita.

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