Bula - Elamax - 21 Drágeas
Para que serve
Tratamento de reposição hormonal na sintomatologia climatérica, manifestações de involução da pele e do trato urogenital, estados depressivos do climatério, manifestações carenciais pósovariectomia em doenças não-carcinomatosas e prevenção de osteoporose pós-menopausa.
Contraindicação
O produto não deve ser usado por pacientes com hipersensibilidade aos componentes da fórmula; gravidez comprovada ou suspeita; durante o período de aleitamento; pacientes com tromboflebite; doenças vasculares (cárdio e cerebral); alterações graves da função hepática (fígado); icterícia (pele amarelada); tumor de fígado, de mama ou ginecológico; sangramento vaginal de causa desconhecida; diabetes; herpes da gravidez; anemia falciforme; perda auditiva ou piora durante a gravidez; coceira acentuada durante a gravidez anterior; alterações do metabolismo das gorduras.
Como usar
Para se obter maior eficácia, Elamax deve ser administrado conforme as instruções, em intervalos diários que não ultrapassem 24 horas. As pacientes devem ser orientadas para tomar Elamax juntamente com pequenas quantidades de líquido, sem mastigar e sempre à mesma hora escolhida do dia, de preferência após o café da manhã ou jantar.
Elamax traz impresso em seu estojo-calendário os dias de uma semana completa (dom., seg., ter., qua., qui., sex., sáb.). Ao iniciar o tratamento perfure no dia da semana correspondente e comece pelo comprimido revestido identificado (Início) no 5º dia do ciclo menstrual (5o dia de sangramento). Tome um comprimido revestido diariamente, seguindo o sentido das setas impressas no estojo-calendário, até o término do mesmo (21 dias).
Após o término dos 21 comprimidos revestidos de Elamax, devese fazer uma pausa de 7 dias, durante a qual deverá ocorrer sangramento semelhante à menstruação. Após este intervalo, salvo outra prescrição médica, reiniciar o tratamento com Elamax com o primeiro comprimido revestido do estojo seguinte, identificado como Início, no mesmo dia da semana que o estojo anterior, independente do sangramento ter cessado ou não.
Caso de esquecimento:
Desde que não tenha passado 12 horas do horário escolhido para o tratamento, a paciente deve tomar o comprimido revestido de Elamax na mesma hora que perceber o esquecimento, e o próximo comprimido revestido no horário habitual.
Precauções
Gerais:
Deve-se realizar história e exames clínico e ginecológico completos antes de prescrever o tratamento com Elamax. Atenção especial deve ser dedicada à pressão arterial, mamas, abdômen e órgãos pélvicos, assim como totalmente afastada a possibilidade de gravidez.
Hemorragias:
A ocorrência de hemorragias vaginais durante as três semanas de uso do produto não é motivo para interromper o tratamento. Uma hemorragia leve pode desaparecer por si só. Se o sangramento tiver intensidade semelhante a da menstruação normal, o médico deve ser informado.
Ausência de hemorragia:
O tratamento prolongado com Elamax aumenta a ausência de sangramento durante os sete dias de descanso. Se houver suspeita de gravidez, devese interromper a tomada e excluir tal possibilidade.
Durante tratamentos prolongados, a paciente deve submeterse a completos exames de controle a cada 6 meses.
Deve-se estabelecer rigorosa vigilância caso a paciente apresente:
Antecedentes ou mesmo diabetes, hipertensão, varizes, otosclerose, esclerose múltipla, epilepsia, porfiria, tetania, coréia menor e antecedentes de flebite.
A medicação deve ser suspensa nos casos de ocorrência de cefaléia semelhante à enxaqueca, ou de cefaléias com freqüência e intensidade não habituais, perturbações repentinas da visão, audição ou de outros sentidos, sinais precursores de tromboflebites ou tromboembolias (edemas ou dores não habituais nas pernas, dor ao respirar, tosse de origem desconhecida), sensação de dor e constrição do tórax, cirurgias programadas (6 semanas de antecedência), imobilidade forçada, aparecimento de icterícia, hepatite, prurido generalizado, aumento de crises epilépticas, acentuada elevação da pressão arterial.
Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.
Reações Adversas
Foram relatados casos de cefaléia, náuseas, vômitos, tensão mamária, alterações do peso, da libido e do humor.
O tratamento prolongado pode aumentar a ausência de sangramento durante os sete dias de descanso.
População Especial
Gravidez:
Durante o tratamento com Elamax a paciente não deve engravidar. Para tanto deverá utilizar métodos não-hormonais de contracepção, com exceção dos métodos de ritmo (Ogino-Knaus) e da temperatura.
Lactação:
O estrogênio é excretado no leite materno, portanto o uso de Elamax durante a lactação não é indicado.
Pediatria:
O estrogênio atua na interrupção do crescimento ósseo, portanto deve-se ter cuidado quando administrado em crianças ou adolescentes que estão em fase de crescimento.
Geriatria (idosos):
Estudos realizados não demonstraram reações ou problemas específicos relacionados a idade.
Insuficiência renal/hepática:
Raramente foram observadas alterações hepáticas em pacientes sob uso prolongado de hormônios, que obriguem sua suspensão. Caso a paciente apresente dores abdominais intensas e constantes, deve-se considerar a existência de hepatopatia.
Composição
Cada comprimido revestido branco contém:
Valerato de estradiol: 2 mg.
Excipientes: lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, silicato de magnésio, estearato de magnésio, copolímeros do ácido metacrílico, dióxido de titânio, trietilcitrato e macrogol.
Cada comprimido revestido rosado contém:
| Acetato de ciproterona | 1 mg |
| Valerato de estradiol | 2 mg |
Excipientes: lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, silicato de magnésio, estearato de magnésio, copolímeros do ácido metacrílico, dióxido de titânio, trietilcitrato, macrogol e corante vermelho FD&C.
Superdosagem
Sintomas:
Incluem náuseas, vômitos e sangramento vaginal por supressão.
Tratamento:
Não é específico e, caso necessário, proceder a lavagem gástrica e tratamento geral de suporte.
Interação Medicamentosa
Efeitos de outros medicamentos em Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas)
Podem ocorrer interações com fármacos indutores das enzimas microssomais o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e causar sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.
Pacientes sob tratamento com qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente durante o período de administração concomitante da substância, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação.
Se o período de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), a cartela seguinte deverá ser iniciada imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.
Substâncias que aumentam a depuração de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) (diminuição da eficácia de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) por indução enzimática), por exemplo
Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente, também com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.
Substâncias com efeitos variáveis na depuração de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), por exemplo:
Quando coadministrados com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), muitos inibidores de protease do HIV/HCV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos.
Estas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.
Efeitos de medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno em outros medicamentos
Medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno, como a contida em Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos.
Consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por exemplo, lamotrigina).
Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.
Ação da Substância
Resultados da eficácia
Dados de eficácia de 3 estudos pivotais com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) (2mg de acetato de ciproterona + 0,035mg de etinilestradiol) incluíram resultados de 1462 mulheres com sintomas de androgenização (como acne, seborreia e hirsutismo) durante um período de 23.549 ciclos de tratamento. Casos de acne facial apresentaram uma taxa de melhora/cura de 38% ou mais com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) após 3 meses de tratamento.
Ocorreu uma melhora contínua durante o período de tratamento, resultando em melhoria ou normalização dos sinais e sintomas, na maioria das pacientes após 9 meses. A avaliação após 12 ciclos de terapia demonstrou uma taxa de melhora/cura de 91% de melhora/cura com uma taxa de cura completa de 68%. Durante o ciclo 36, todos os casos de acne facial foram completamente curados.
Um perfil de eficácia similar foi observado nos casos de acne localizada na área das costas e do tórax. Novamente, 35% a 55% das pacientes apresentaram melhora ou cura dos sinais e sintomas após 3 meses de tratamento com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas).
A melhoria das condições foi notada mesmo antes do término do tratamento, quando 83% a 100% dos pacientes apresentaram melhora/cura após 9 a 12 meses de terapia.
Os sintomas associados à androgenização (seborreia e hirsutismo) também apresentaram melhora ao longo dos 3 estudos clínicos. No ciclo 9, a melhora na oleosidade da pele foi notada em 61% a 87% das mulheres que usaram Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas).
Uma melhora significativa no hirsutismo ocorreu mais lentamente, entretanto a tendência de melhoria foi observada consistentemente durante o período de tratamento, sem sinais de estabilização. Após 36 ciclos de tratamento com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), o hirsutismo na face, tórax e abdômen regrediram em 60%, 95% e 82% dos pacientes, respectivamente.
Uma dose diária de 1 mg de acetato de ciproterona foi considerada a dose para a inibição da ovulação. A supressão ovariana com 2 mg de acetato de ciproterona combinado com 0,035 mg de etinilestradiol (Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas)) foi demostrada em dois estudos clínicos.
Um grande estudo internacional de fase 3 com uso estendido de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) até 36 meses em 1.165 pacientes com sinais clínicos de hiperandrogenização (resultando em 21.196 ciclos) revelou um índice de Pearl de 0,1. O índice de Pearl de um grande estudo clínico observacional foi de 0,37 com limite de confiança superior 95% de 0,65.
Características farmocológicas
Farmacodinâmica
A unidade pilossebácea, constituída pela glândula sebácea e pelo folículo piloso, é um componente da pele sensível à ação de andrógenos. Acne, seborreia e hirsutismo são condições clínicas resultantes de alterações neste órgão alvo que podem ser causadas pelo aumento da sensibilidade ou níveis elevados de andrógeno no plasma.
Ambas as substâncias contidas em Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) influenciam, beneficamente, o estado hiperandrogênico: o acetato de ciproterona, um antagonista competitivo do receptor de andrógeno, apresenta efeito inibitório nas células alvo e produz diminuição da concentração de andrógeno no sangue através de um efeito antigonadotrópico. Este efeito antigonadotrópico é ampliado pelo etinilestradiol que regula o aumento e a síntese de globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) no plasma. Desse modo, reduz o andrógeno livre biologicamente presente na circulação sanguínea.
Um grande estudo de coorte prospectivo, de 3 braços demonstrou que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 8 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4,4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.
O tratamento com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) leva, geralmente após 3 a 4 meses de terapia, à resolução das erupções da acne preexistente. A oleosidade excessiva da pele geralmente desaparece mais cedo. Em mulheres que exibem formas leves de hirsutismo e, em particular, nos casos de leve aumento de pelos faciais, os resultados apenas tornam-se aparentes após vários meses de tratamento.
O efeito contraceptivo de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical. Além da ação contraceptiva, as combinações estrogênio/progestágeno apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.
Farmacocinética
Acetato de Ciproterona
Absorção
O acetato de ciproterona, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido.
Os níveis séricos máximos de 15 ng/mL são alcançados em cerca de 1,6 h após administração de dose única. A biodisponibilidade é de cerca de 88%.
Distribuição
O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina sérica. Cerca de 3,5 a 4,0% das concentrações séricas totais do acetato de ciproterona apresentam-se sob a forma livre. O aumento nos níveis de SHBG (globulinas de ligação aos hormônios sexuais) induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação do acetato de ciproterona à proteína sérica. O volume aparente de distribuição do acetato de ciproterona é de cerca de 986 ± 437 L.
Metabolismo
O acetato de ciproterona é quase que completamente metabolizado. O metabólito principal no plasma foi identificado como 15-beta-OHCPA, o qual é formado via enzima CYP3A4 do citocromo P450. A taxa de depuração a partir do soro é de cerca de 3,6 mL/min/kg.
Eliminação
Os níveis séricos do acetato de ciproterona diminuem em duas fases, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 0,8 horas e 2,3 – 3,3 dias.
O acetato de ciproterona é parcialmente excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de 1:2. A meia-vida de excreção dos metabólitos é de cerca de 1,8 dias.
Condições no estado de equilíbrio
A farmacocinética do acetato de ciproterona não é influenciada pelos níveis de SHBG. Após ingestão diária, os níveis séricos do acetato de ciproterona aumentam cerca de 2,5 vezes, atingindo as condições do estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de tratamento.
Etinilestradiol
Absorção
O etinilestradiol, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido. Níveis séricos máximos de cerca de 71 pg/mL são alcançados em 1,6 horas. Durante a absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla variação interindividual de cerca de 20 a 65%.
Distribuição
O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 L/kg.
Metabolismo
O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. É metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, mas com formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados que estão presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 mL/min/kg.
Eliminação
Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6 (bile).
Condições no estado de equilíbrio
As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de tratamento, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 60%, comparada com dose única.
Dados de segurança pré-clínica
Etinilestradiol
O perfil de toxicidade do etinilestradiol é bem conhecido. Não há dados de relevância pré-clínica, que forneçam informações adicionais de segurança, além daquelas mencionadas em outros itens desta bula.
Acetato de ciproterona
Toxicidade sistêmica
Dados pré-clínicos não demonstram risco específico para humanos, baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida.
Embriotoxicidade/teratogenicidade
Investigações sobre a embriotoxicidade, utilizando a associação das duas substâncias ativas, não mostraram sinais indicativos de efeitos teratogênicos, seguindo o tratamento durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos genitais externos.
A administração de doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação sexual, que é dependente de hormônios, promoveu sinais de feminilização em fetos masculinos. A observação do recém-nascido do sexo masculino, exposto ao acetato de ciproterona no útero, não mostrou quaisquer sinais de feminilização. Entretanto, a gravidez é uma contraindicação ao uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas).
Genotoxicidade e carcinogenicidade
Reconhecidos testes de primeira linha para genotoxicidade apresentaram resultados negativos, quando conduzidos com acetato de ciproterona. No entanto, testes posteriores mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com DNA (e um aumento da atividade reparadora do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos recém-isolados; o nível de aducto-DNA em células hepáticas de cães foi extremamente baixo.
Esta formação de aducto-DNA ocorreu em exposições sistêmicas que poderiam ser esperadas de ocorrer em regimes de dose recomendada de acetato de ciproterona. As consequências in vivo, do tratamento com acetato de ciproterona, foram o aumento da incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, nas quais as enzimas celulares foram alteradas em ratas e um aumento da frequência de mutação em ratas transgênicas, portadoras de um gene bacteriano como alvo para mutações.
A experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos até o momento não apoiariam uma incidência aumentada de tumores hepáticos no homem. Investigações sobre a tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores não revelaram qualquer sinal indicativo de potencial tumorigênico específico.
Entretanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônio.
Em geral, os achados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) em humanos, se utilizado de acordo com as instruções para a indicação e na dose recomendada.
Cuidados de Armazenamento
Mantenha Elamax em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e protegido da luz e da umidade.
Dizeres Legais
Registro MS - 1.0974.0095
Farm. Resp.:
Dr. Dante Alario Junior - CRF-SP no 5.143
Biolab Sanus
Farmacêutica Ltda. Av. Paulo Ayres, 280 - Taboão da Serra - SP
CEP 06767-220
SAC 0800 724 6522
CNPJ 49.475.833/0001-06
Indústria Brasileira
