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para o que é indicado e para que serve?
Para que serve Kombiglyze XR é indicado junto à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle de açúcar no sangue em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com as duas substâncias ativas deste medicamento é apropriado.Continue lendo...
ofertas de Kombiglyze - Xr 5Mg E 1000Mg Com 30 Comprimidos
ATENÇÃO: O texto abaixo deve ser utilizado apenas como uma referência secundária. É um registro histórico da bula, rótulo ou manual do produto. Este texto não pode substituir a leitura das informações que acompanha o produto, cujo fabricante podem mudar a formulação, recomendação, modo de uso e alertas legais sem que sejamos previamente comunicados. Apenas as informações contidas na própria bula, rótulo ou manual que acompanha o produto é que devem estar atualizadas de acordo com a versão comercializada porém, no caso de qualquer dúvida, consulte o serviço de atendimento ao consumidor do produto ou nossa equipe.
Para que serve
Kombiglyze XR é indicado junto à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle de açúcar no sangue em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com as duas substâncias ativas deste medicamento é apropriado.
Limitações de uso:
Kombiglyze XR não deve ser utilizado para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética (condição grave, em que há nível elevado de cetonas no sangue e diminuição do pH do sangue).
Kombiglyze XR não foi estudado em pacientes com histórico de pancreatite (inflamação do pâncreas). Não é conhecido se os pacientes com histórico de pancreatite têm maior risco para o desenvolvimento de pancreatite durante o uso de Kombiglyze XR.
Kombiglyze XR pode ser utilizado em combinação com uma sulfonilureia apenas quando este regime isolado, aliado à dieta e exercício físico, não resultar em controle glicêmico adequado.
Kombiglyze XR pode ser utilizado em combinação com insulina apenas quando este regime isolado, aliado à dieta e exercício físico, não resultar em um controle glicêmico adequado.
Como Kombiglyze XR funciona?
Kombiglyze XR possui duas substâncias ativas, a saxagliptina e o cloridrato de metformina de liberação prolongada. Estas duas substâncias atuam em conjunto no controle do nível de glicose (açúcar) no sangue, resultando no aumento do nível de insulina após a alimentação, permitindo melhor resposta do organismo à insulina e diminuindo a quantidade de glicose produzida pelo organismo.
O tratamento com saxagliptina em combinação com metformina de liberação prolongada reduz a glicose plasmática de jejum média em 2 semanas. Em estudos com pacientes diabéticos, uma dose oral única de saxagliptina 2,5 mg ou mais, diminuiu a atividade da enzima sob a qual a saxagliptina atua [dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4)] 15 minutos após a dose, e o efeito permaneceu durante as 24 horas até a próxima dose.
Contraindicação
Kombiglyze XR não deve ser utilizado por pacientes com:
- Doença renal ou insuficiência renal (funcionamento alterado dos rins);
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética com ou sem coma;
- Histórico de alguma reação de hipersensibilidade (reação alérgica) grave, como anafilaxia ou angioedema a qualquer inibidor de DPP-4 (classe de medicamento da saxagliptina, presente no Kombiglyze XR) ou uma conhecida hipersensibilidade (reação alérgica) ao cloridrato de metformina.
O tratamento com Kombiglyze XR deve ser interrompido temporariamente em pacientes submetidos a estudos radiológicos que envolvem a administração intravascular de contraste iodado (que possuem iodo em sua composição).
Como usar
A dosagem de Kombiglyze XR deve ser individualizada com base no tratamento atual, eficácia e tolerabilidade do paciente, não excedendo a dose máxima recomendada de 5 mg de saxagliptina e 2000 mg de metformina de liberação prolongada.
Kombiglyze XR pode ser administrado uma vez ao dia com o jantar, com titulação gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais associados com a metformina.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Posologia
As seguintes concentrações estão disponíveis:
- Kombiglyze XR 5 mg/500 mg;
- Kombiglyze XR 5 mg/1000 mg e;
- Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg.
A dose inicial recomendada de Kombiglyze XR em pacientes que precisam de saxagliptina 5 mg e que não estão sendo tratados com metformina é 5 mg/ 500 mg uma vez ao dia com titulação gradual para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais da metformina.
Em pacientes tratados com metformina, a dose de Kombiglyze XR deve fornecer a dose de metformina já administrada, ou a dose terapêutica apropriada mais próxima. Após a troca de metformina de liberação imediata para metformina de liberação prolongada, o controle glicêmico deve ser monitorado cuidadosamente e ajustes de doses feitos adequadamente.
Pacientes que precisam de saxagliptina 2,5 mg em combinação com metformina de liberação prolongada devem ser tratados com Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg. Pacientes que precisam de saxagliptina 2,5 mg e que são virgens de tratamento com metformina ou que requeiram uma dose de metformina maior devem utilizar os comprimidos separados de saxagliptina e metformina.
Não foram realizados estudos para avaliar especificamente a substituição de outros medicamentos utilizados para reduzir o nível de glicose no sangue por Kombiglyze XR. Qualquer alteração na terapia de diabetes do tipo 2 deve ser realizada com precaução e monitorada pelo seu médico, pois alterações no controle da glicose no sangue podem ocorrer.
Kombiglyze XR deve ser ingerido inteiro e não esmagado ou mastigado.
Ocasionalmente, os ingredientes inativos de Kombiglyze XR podem ser eliminados nas fezes como uma massa macia e hidratada parecida com o comprimido original. Não há estudos sobre os efeitos de Kombiglyze XR comprimidos administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via oral.
Uso concomitante com um secretagogo de insulina ou com insulina
Quando Kombiglyze XR é usado em combinação com uma medicação que aumenta os níveis de insulina no sangue (por exemplo, sulfoniluréias) ou com a insulina, uma dose mais baixa do secretagogo de insulina ou insulina pode ser necessária para minimizar o risco de hipoglicemia.
Interações com outros medicamentos
A dose recomendada de saxagliptina é de 2,5 mg uma vez ao dia quando coadministrada com medicamentos que interagem fortemente com Kombiglyze XR, por exemplo, cetoconazol,atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina.
Dose liberada por unidade de tempo e tempo total de liberação do princípio ativo
A porção contendo metformina de liberação prolongada de Kombiglyze XR libera a metformina de forma contínua ao longo do tempo para permitir a absorção sustentada após a administração. Quando testado in vitro, cerca de 30% da metformina contida é liberada após uma hora e cerca de 50% é liberada por três horas. A liberação de metformina é completada por um período de aproximadamente 12 horas com cerca de 90% da metformina liberada em 10 horas. Sob condições in vitro, mudanças na agitação e no pH do meio de liberação não alteraram significativamente os valores de metformina liberada no prazo especificado.
Deficiência dos rins
O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica aumentam com o grau de comprometimento da função dos rins. Deste modo, pacientes que não tenham função dos rins normal para sua idade não devem receber Kombiglyze XR.
Deficiência do fígado
Como problemas no fígado podem causar acidose láctica, Kombiglyze XR deve ser evitado em pacientes com evidência de doença hepática.
Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de Kombiglyze XR em pacientes pediátricos não foram estabelecida.
Pacientes idosos
Pacientes idosos, normalmente, apresentam diminuição na função dos rins, portanto deve-se ter cuidado na seleção da dose em pacientes idosos baseado na função dos rins.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Kombiglyze XR?
Caso você se esqueça de tomar Kombiglyze XR, tome assim que se lembrar. Se já estiver próximo ao horário da próxima dose, tome apenas a dose seguinte, no horário habitual. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.
Precauções
Acidose Láctica
A acidose láctica é uma complicação grave rara do metabolismo que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina durante o tratamento com Kombiglyzer.
A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em ambiente hospitalar. Em um paciente com acidose láctica, que esteja sob tratamento com metformina, a droga deve ser interrompida imediatamente.
Avaliação da função renal (funcionamento dos rins)
Antes do início da terapia com Kombiglyze XR, e pelo menos uma vez por ano, a função renal deve ser avaliada e verificada sua normalidade.
Insuficiência hepática (funcionamento do fígado alterado)
O uso de metformina em pacientes com função hepática alterada tem sido associado com alguns casos de acidose láctica. Assim, Kombiglyze XR não é recomendado em pacientes com evidência de doença hepática.
Níveis de vitamina B12
Foi observada em estudos clínicos uma diminuição do nível de vitamina B12 no sangue, sem manifestações clínicas. Medida anual do nível de vitamina B12 é aconselhada.
Consumo de álcool
Você deve evitar o consumo de álcool durante o tratamento com Kombiglyze XR.
Procedimentos cirúrgicos
O uso de Kombiglyze XR deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico.
Alteração da situação clínica de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado
Pacientes com diabetes tipo 2 previamente bem controlado com Kombiglyze XR que desenvolverem alterações em exames de laboratório ou doença clínica (especialmente se indefinida) devem ser imediatamente avaliados para evidência de cetoacidose ou acidose láctica.
Uso com medicamentos que podem causar hipoglicemia
Medicamentos que afetam o funcionamento dos rins ou a concentração de metformina
Medicamentos concomitantes que podem afetar a função renal ou resultar em alteração hemodinâmica significativa (alteração no sistema circulatório)ou podem interferir na concentração de metformina, como drogas catiônicas que são eliminadas pelos rins, devem ser usados com cautela.
Estudos radiológicos com materiais de contraste iodado intravascular
Estudos de contraste intravascular com materiais iodados podem alterar o funcionamento dos rins e têm sido associados com acidose láctica em pacientes recebendo metformina. KOMBIGLYZE XR deve ser temporariamente interrompido antes ou no momento do procedimento.
Estados de hipóxia (baixa concentração de oxigênio)
Colapso cardiovascular (choque), insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio (complicações referentes ao sistema circulatório e do coração) e outras condições caracterizadas por hipoxemia foram associados com acidose láctica e podem também causar azotemia pré-renal (aumento do nível de uréia no sangue).
Quando estes eventos ocorrerem durante a terapia com Kombiglyze XR, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente.
Descontrole da glicose sanguínea
Quando um paciente estabilizado em qualquer regime diabético é exposto a estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, um pequeno descontrole da glicose sanguínea pode ocorrer. Nesse tipo de situação pode ser necessário interromper Kombiglyze XR e administrar temporariamente insulina.
Reações de hipersensibilidade (reação alérgica)
Durante a experiência pós-comercialização, reação de hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia e angioedema foi relatada com o uso de saxagliptina. Em caso de suspeita de uma reação de hipersensibilidade grave à saxagliptina, seu médico deve ser informado e o uso de Kombiglyze XR deve ser interrompido. Outras possíveis causas para a reação devem ser avaliadas, e seu médico deve instituir um tratamento alternativo para o diabetes.
Pancreatite
Gravidez e amamentação
Kombiglyze XR deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário, assim como outros medicamentos para tratamento da diabetes e conforme orientação do seu médico.
Não se sabe se a saxagliptina é secretada no leite humano. Recomenda-se precaução quando Kombiglyze XR for administrado em mulheres que estejam amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe ao seu médico caso esteja amamentando.
Uso pediátrico
A segurança e a eficácia de Kombiglyze XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso em idosos
Pacientes idosos podem apresentar diminuição na função dos rins. Pelo fato da metformina ser contraindicada a pacientes com insuficiência renal, a função renal deve ser cuidadosamente monitorada nos idosos e Kombiglyze XR deve ser usado com precaução com o aumento da idade.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Interações medicamentosas
Alguns medicamentos como cetoconazol (usado no tratamento de doenças causadas por fungos) aumentam a concentração de saxagliptina no sangue devido interação com as enzimas do fígado.
Fármacos catiônicos
Os fármacos catiônicos que são eliminados do corpo pelos rins (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim ou vancomicina) podem competir com a eliminação da metformina. Essa interação entre a metformina e a cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis. Seu médico deverá acompanhá-lo cuidadosamente e ajustar a dose de Kombiglyze XR e/ou do medicamento interferente que é eliminado pelo rim.
Uso com outros fármacos
Interação com alimentos
Kombigkyze XR pode ser administrado com ou sem alimentos.
Achados Laboratoriais
Foi observada uma diminuição na contagem de linfócitos (células ligadas ao sistema de defesa do corpo humano), que não foi associada com outros problemas importantes.
Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Reações Adversas
A Tabela 1 mostra as reações adversas relatadas nos estudos clínicos de saxagliptina em monoterapia (utilizada sozinha) ou no tratamento combinado com outros medicamentos para diabetes, como metformina, tiazolidinediona ou glibenclamida. Também estão incluídas as reações a partir da combinação inicial de saxagliptina e metformina.
As frequências são definidas como:
- Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
Tabela 1: Reações adversas relatadas nos estudos de saxagliptina em monoterapia (utilizada sozinha) ou no tratamento combinado com outros medicamentos
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Estudo Clínico |
Frequência |
Reações Adversas |
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Análise de todos os estudos clínicos | Comum |
Infecção do trato respiratório superior, infecção do trato urinário, cefaléia (dor de cabeça), sinusite, dor abdominal, gastroenterite, vomito, hipoglicemia* |
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Combinação de saxagliptina com metformina em pacientes que nunca foram tratados para o diabetes tipo 2 | Comum |
Cefaleia, nasofaringite, diarreia* |
*Diarreia também foi relatada como uma reação comum no estudo de terapia de combinação de saxagliptina e metformina.
A hipoglicemia (diminuição de açúcar no sangue) pode agravar-se em pessoas que estejam fazendo outro tratamento para diabetes, como uso de sulfonilureias. Informe ao seu médico se estiver tomando outros medicamentos para diabetes. Se você tiver sintomas de hipoglicemia, você deve verificar o seu nível de glicose no sangue e se estiver baixo, entrar em contato com o seu médico. Os sintomas de hipoglicemia incluem: agitação, sudorese, batimento cardíaco rápido, mudança na visão, fome, dor de cabeça e mudança no humor.
Os eventos adversos, na análise dos 5 estudos, incluem eventos de hipersensibilidade (reação alérgica), como urticária e edema facial.
Na tabela a seguir são apresentadas as reações adversas por frequência que ocorreram mais comumente em pacientes tratados com metformina liberação prolongada:
Tabela 2: Reações adversas de metformina de liberação prolongada em monoterapia
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Estudo Clínico | Frequencia |
Reações Adversas |
|
Estudos clínicos placebo-controlados de cloridrato de metformina liberação prolongada em monoterapia | Muito comum |
Diarreia, nausea, vomito |
A tabela 3 mostra uma anormalidade laboratorial da análise em conjunto de cinco estudos da saxagliptina e uma anormalidade laboratorial relatada nos estudos de metformina em monoterapia (sozinha):
Tabela 3: Alterações em exames laboratoriais
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Estudo Clínico | Frequencia |
Reações Adversas |
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Análise dos cinco estudos de saxagliptina combinados | Comum |
Diminuição na contagem absoluta de linfócitos (células de defesa do sangue) |
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Estudos clínicos de metformina em monoterapia | Comum |
Diminuição do nível de vitamina B12 |
Uso em combinação com insulina
A incidência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves e interrupção do tratamento devido aos eventos adversos foi similar entre saxagliptina e placebo, exceto para hipoglicemia confirmada.
Hipoglecemia
Infecções
Experiência pós-comercialização
Composição
Cada comprimido revestido de Kombiglyze XR 5 mg/500 mg contém:
| Cloridrato de saxagliptina (anidro) | 5,58 mg, equivalente a 5 mg saxagliptina |
| Cloridrato de metformina de liberação prolongada | 500 mg, equivalente a 390 mg de metformina base |
Excipientes: Carmelose sódica, hipromelose 2208, hipromelose 2910, celulose microcristalina, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol 3350, dióxido de titânio, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.
Cada comprimido revestido de Kombiglyze 5 mg/1000 mg contém:
| Cloridrato de saxagliptina (anidro) | 5,58 mg, equivalente a 5 mg saxagliptina |
| Cloridrato de metformina de liberação prolongada | 1000 mg, equivalente a 780 mg de metformina base |
Excipientes: Carmelose sódica, hipromelose 2208, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol 3350, dióxido de titânio, talco e óxido férrico vermelho.
Cada comprimido revestido de Kombiglyze 2,5 mg/1000 mg contém:
| Cloridrato de saxagliptina (anidro) | 2,79 mg equivalente a 2,5 mg saxagliptina |
| Cloridrato de metformina de liberação prolongada | 1000 mg equivalente a 780 mg de metformina base |
Excipientes: Carmelose sódica, hipromelose 2208, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol 3350, dióxido de titânio, talco e óxido férrico amarelo.
Superdosagem
Existem relatos de acidose láctica com superdose de metformina. A acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada em um hospital.
Se você ingeriu uma quantidade muito grande de Kombiglyze XR entre em contato com seu médico ou com o Centro de Toxicologia mais próximo.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa
Não foram executados estudos específicos de interação medicamentosa com Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) , embora tais estudos tenham sido realizados com os componentes individuais Saxagliptina e metformina.
Avaliação in vitro de interações medicamentosas
Em estudos in vitro, nem a Saxagliptina nem seu metabólito ativo inibiram as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram as enzimas CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Sendo assim, não se espera que a Saxagliptina altere o clearance metabólico de fármacos coadministrados que sejam metabolizados por essas enzimas. A Saxagliptina é substrato da glicoproteína-P (Pgp), mas não é um inibidor, nem um indutor significativo da glicoproteína-P (Pgp).
A ligação de proteínas in vitro de Saxagliptina e do seu metabolito principal no soro humano é inferior a níveis mensuráveis. Assim, a ligação às proteínas não teria uma influência significativa na farmacocinética da Saxagliptina ou outros fármacos.
Avaliação in vivo de interações medicamentosas
Tabela 6: Efeito do medicamento coadministrado na exposição sistêmica de Saxagliptina e 5- hidroxi-Saxagliptina
* Dose única a não ser que especificado.
† AUC = AUC(INF) para medicamentos administrados como dose única e AUC = AUC(TAU) para medicamentos administrados como dose múltipla.
‡ Resultados excluem um sujeito.
§ A inibição de atividade de dipeptidil peptidase-4 (DPP4) plasmática sobre um intervalo de dose de 24 horas não foi afetada por rifampicina.
ND = não determinado; LA= ação prolongada.
Tabela 7: Efeito da Saxagliptina na exposição sistêmica do medicamento coadministrado
* Dose única a não ser que especificado.
† AUC = AUC(INF) para medicamentos administrados como dose única e AUC = AUC(TAU) para medicamentos administrados como dose múltipla.
‡Resultados excluem um sujeito.
ND= não determinado; LA= ação prolongada.
Tabela 8: Efeito do medicamento coadministrado na exposição sistêmica da metformina plasmática
* Toda metformina e medicamentos coadministrados foram dados como dose única.
† AUC = AUC(INF).
‡Razão de médias aritméticas.
Tabela 9: Efeito da metformina na exposição sistêmica do medicamento coadministrado
* Toda metformina e medicamentos coadministrados foram dados como dose única.
† AUC = AUC(INF) a não ser que especificado.
‡ Razão de médias aritméticas, valor de p da diferença <0,05.
§ AUC(0-24 hr) relatada.
¶ Razão de médias aritméticas.
Potentes inibidores da CYP3A4/5
Drogas catiônicas
Uso com outros fármacos
Interação Alimentícia
Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.
Ação da Substância
Resultado de Eficácia
Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia e segurança realizados com Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) para caracterizar seu efeito sobre a redução da hemoglobina A1c (HbA1c). Bioequivalência de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa)com Saxagliptina e comprimidos de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada coadministrados foi demonstrada, no entanto, estudos de biodisponibilidade relativa entre Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) e comprimidos de Saxagliptina e Cloridrato de Metformina de liberação imediata coadministrados não foram realizados.
Os comprimidos de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada e liberação imediata têm um nível semelhante de absorção (conforme medido pela AUC), enquanto os níveis plasmáticos máximos de comprimidos de liberação prolongada são aproximadamente 20% inferiores aos de comprimidos de liberação imediata, na mesma dose.
Melhora no controle da glicemia
A coadministração de Saxagliptina e metformina de liberação imediata foi estudada em pacientes adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com metformina em monoterapia e em pacientes virgens de tratamento inadequadamente controlados apenas com dieta e exercício. Nestes dois estudos, o tratamento com Saxagliptina administrada pela manhã mais metformina de liberação imediata em todas as doses proporcionou melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na hemoglobina A1c (HbA1c), glicemia de jejum (GJ) e glicemia pós-prandial de 2 horas (GPP) após um teste oral de tolerância de glicose padrão (TOTG), em comparação ao controle. As reduções em HbA1c foram observadas em todos os subgrupos, incluindo sexo, idade, raça e índice de massa corporal (IMC) basal.
Nestes dois estudos clínicos, a redução do peso corporal nos grupos de tratamento dado Saxagliptina em combinação com metformina de liberação imediata foi semelhante ao observado nos grupos que receberam apenas metformina de liberação imediata. O tratamento com Saxagliptina mais metformina de liberação imediata não foi associado a mudanças significativas do basal de lipídios séricos em jejum, em comparação com metformina apenas.
A coadministração de Saxagliptina e metformina de liberação imediata também foi avaliada em um estudo de controle ativo comparando a terapia de adição com Saxagliptina à glipizida em 858 pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada e um estudo placebo-controlado, em que um subgrupo de 314 pacientes inadequadamente controlados com insulina mais metformina receberam terapia de adição com Saxagliptina ou placebo.
Em um estudo de 24 semanas, duplo-cego, randomizado, os pacientes tratados com metformina 500 mg de liberação imediata duas vezes ao dia por pelo menos 8 semanas foram randomizados para a continuação do tratamento com metformina de liberação imediata de 500 mg duas vezes por dia ou metformina de liberação prolongada ou 1000 mg uma vez por dia ou 1500 mg por dia. A mudança média em A1c do basal até a semana 24 foi de 0,1% (intervalo de confiança 95% de 0%, 0,3%) para o braço de metformina de liberação imediata, 0,3% (intervalo de confiança 95% de 0,1%, 0,4%) para o braço de metformina 1000 mg de liberação prolongada e 0,1% (intervalo de confiança 95% de 0%, 0,3%) para o braço de metformina 1500 mg de liberação prolongada.
Os resultados deste estudo sugerem que pacientes recebendo tratamento com metformina de liberação imediata podem ser transferidos para metformina de liberação prolongada uma vez por dia na mesma dose diária total, até 2000 mg por dia. Depois da troca de metformina de liberação imediata para metformina de liberação prolongada, o controle glicêmico deve ser cuidadosamente monitorado e os ajustes de dose realizados de acordo.
Administração de Saxagliptina pela manhã e à noite
Um estudo de monoterapia de 24 semanas foi realizado para avaliar uma série de regimes de dose para Saxagliptina. Pacientes virgens de tratamento com o diabetes inadequadamente controlado (A1c ? 7% a ? 10%) foram submetidos a um período inicial de duas semanas simples-cego, com dieta, exercício e placebo. Um total de 365 pacientes foram randomizados para 2,5 mg a cada manhã, 5 mg a cada manhã, 2,5 mg com titulação possível para 5 mg a cada manhã, 5 mg a cada noite de Saxagliptina, ou placebo.
Os pacientes que não conseguiram cumprir objetivos específicos da glicemia durante o estudo foram tratados com terapia de resgate de metformina adicionada ao placebo ou Saxagliptina, o número de pacientes randomizados por grupo de tratamento variou de 71 a 74.
Tratamento tanto com Saxagliptina 5 mg a cada manhã quanto com 5 mg a cada noite, proporcionou melhora significativa em A1c versus placebo (reduções placebo-corrigidas média de -0,4% e -0,3%, respectivamente).
Coadministração de Saxagliptina e metformina de liberação imediata em pacientes virgens de tratamento
Um total de 1.306 pacientes virgens de tratamento com diabetes mellitus tipo 2 participaram do estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança da Saxagliptina co-administrada com metformina de liberação imediata em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c ?8% a ?12%) com apenas dieta e exercício.
Os pacientes obrigatoriamente deveriam ser virgens de tratamento para serem incluídos neste estudo.
Os pacientes que preencheram os critérios de inclusão foram recrutados em um período introdutório com placebo simples-cego, de 1 semana, associado a dieta e exercício. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro braços de tratamento: Saxagliptina 5 mg + metformina de liberação imediata 500 mg, Saxagliptina 10 mg + metformina de liberação imediata 500 mg, Saxagliptina 10 mg + placebo, ou metformina de liberação imediata 500 mg + placebo (a dose máxima recomendada aprovada de Saxagliptina é 5 mg ao dia; a dose diária de 10 mg de Saxagliptina não fornece eficácia maior do que a dose diária de 5 mg).
A Saxagliptina foi administrada uma vez ao dia. Nos 3 grupos de tratamento utilizando metformina de liberação imediata, a dose de metformina foi titulada semanalmente em incrementos de 500 mg por dia, conforme tolerado, até um máximo de 2000 mg por dia, com base na GJ. Pacientes que não cumpriram as metas glicêmicas específicas durante o estudo foram tratados com pioglitazona de resgate como terapia adjuvante.
A coadministração de Saxagliptina 5 mg e metformina de liberação imediata proporcionou melhoria significativa na HbA1c, GJ, e GPP em comparação com placebo mais metformina de liberação imediata (Tabela 1).
Tabela 1: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina em combinação com metformina de liberação imediata em pacientes virgens de tratamento*
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Parâmetros de eficácia | Saxagliptina 5 mg + Metformina N=320 |
Placebo + metformina |
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Hemoglobina A1c (%) | N=306 |
N=313 |
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Valor basal (média) | 9,4 |
9,4 |
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Alteração no valor basal (média ajustada†) | ?2,5 |
?2,0 |
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Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada†) | ?0,5‡ | - |
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Intervalo de Confiança de 95% | (?0,7, ?0,4) | - |
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Porcentagem de pacientes que atingiram A1c <7% | 60%§ (185/307) |
41% (129/314) |
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Glicemia de jejum (mg/dL) | N=315 |
N=320 |
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Valor basal (média) | 199 |
199 |
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Alteração no valor basal (média ajustada†) | ?60 |
?47 |
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Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada†) | ?13§ | - |
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Intervalo de Confiança de 95% | (?19, ?6) | - |
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Glicemia pós-prandial de 2 horas (mg/dL) | N=146 |
N=141 |
|
Valor basal (média) | 340 |
355 |
|
Alteração no valor basal (média ajustada†) | ?138 |
?97 |
|
Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada†) ?41§ - Intervalo de Confiança de 95% | (?57, ?25) | - |
* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação antes do tratamento de resgate com pioglitazona para pacientes que precisaram de resgate.
† Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
‡ p <0,0001 comparado ao placebo + metformina.
§ p <0,05 comparado ao placebo + metformina.
Adição da Saxagliptina ao tratamento com metformina de liberação imediata
Um total de 743 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina em combinação com metformina de liberação imediata em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1c ?7% e ?10%) apenas com metformina. Foi exigido que os pacientes estivessem utilizando uma dose estável de metformina (1500 mg a 2550 mg diariamente) durante, pelo menos, 8 semanas, para então serem adicionados ao estudo.
Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período simplescego, de duas semanas, com dieta e exercício, e início com placebo durante o qual os pacientes receberam metformina de liberação imediata na dose de pré-estudo deles, até 2500 mg diariamente, durante o período do estudo. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados para receber de forma aberta 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg de Saxagliptina ou placebo, em adição à dose atual de metformina de liberação imediata (a dose máxima recomendada aprovada de Saxagliptina é 5 mg ao dia; a dose diária de 10 mg de Saxagliptina não fornece eficácia maior do que a dose diária de 5 mg).
Os pacientes que não obtiveram a glicemia desejada durante o estudo foram tratados com pioglitazona como terapia de resgate, adicionada às medicações do estudo. Titulações de dose de Saxagliptina e de metformina não foram permitidas neste estudo.
Em combinação com a metformina de liberação imediata, a Saxagliptina 2,5 mg e 5 mg promoveu melhora significativa em HbA1c, GJ, e GPP comparadas com o grupo placebo mais metformina de liberação imediata (Tabela 2). Alterações médias do valor basal de HbA1c ao longo do tempo e no desfecho são mostrados na Figura 1.
A proporção de pacientes que interromperam o tratamento por falta de controle glicêmico, ou que foram tratados com terapia de resgate para atender os critérios glicêmicos pré-especificados foi de 15% para a dose de Saxagliptina 2,5 mg adicionada à metformina de liberação imediata, 13% para o grupo de Saxagliptina 5 mg adicionada à metformina de liberação imediata, e 27% no grupo placebo adicionada à metformina de liberação imediata.
Tabela 2: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina adicionada ao tratamento com metformina de liberação imediata*
* População com intenção de tratar usando última observação antes da interrupção do tratamento.
† Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
‡ p <0,0001 comparado ao placebo + metfomina mais sulfonilureia.
§ Significância não testada.
¶ Não estatisticamente significante.
# Valor de p < 0,05 comparado ao placebo + metfomina mais sulfonilureia.
Segurança cardiovascular
No estudo para avaliação da Saxagliptina em desfechos cardiovasculares, do ingles: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 , o efeito da Saxagliptina na ocorrência de eventos de doença cardiovascular (DCV) grave foi avaliado em 16492 pacientes adultos com diabetes tipo 2 que tinham DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco para doença vascular, incluindo pacientes com insuficiência renal moderada ou grave. Os pacientes com > 40 anos de idade, diagnosticados com diabetes tipo 2, com A1c > 6,5% e ainda com DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco cardiovasculares foram selecionados.
Os pacientes foram randomizados para placebo (n=8212) ou Saxagliptina (5mg ou 2,5mg para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave) uma vez ao dia (n=8280). A randomização para o grupo Saxagliptina e placebo foi estratificada por risco CV com 3533 pacientes (21,4%) com fatores de risco CV somente e 12959 pacientes (78,6%) com DCV estabelecida e por insuficiência renal, incluindo 13.916 indivíduos (84,4%) com função renal normal ou insuficiência renal leve, 2240 indivíduos (13,6%) com insuficiência renal moderada e 336 indivíduos (2,0%) com insuficiência renal grave.
Os pacientes com DCV estabelecida foram definidos pelo histórico de doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral isquêmico. Os pacientes com fatores de risco CV somente tinham a idade como fator de risco CV (homens ? 55 anos e mulheres ? 60 anos) adicionado de pelo menos um dos fatores de risco adicional, dislipidemia, hipertensão ou tabagismo.
As características demográficas e basais dos indivíduos foram balanceadas entre os grupos Saxagliptina e placebo. A população do estudo era 67% masculina e 33% feminina com idade média randomizada de 65 anos de idade. De 16492 pacientes randomizados, 8561 (52%) tinham 65 anos de idade ou mais e 2330 (14%) tinham 75 anos de idade ou mais.
Todos os indivíduos do estudo tinham DM2 em média por 12 anos (mediana = 10,3) e o nível médio da A1c de 8,0 % (mediana = 7,6%). Do total, 25% dos indivíduos tinham níveis basais de A1c < 7%.
Os indivíduos foram acompanhados por um período médio de 2 anos (mediana = 2.0).
O uso concomitante de medicação foi similar para os dois grupos de tratamento. Em geral, o uso de medicamentos para diabetes foi consistente com a prática de tratamento local e o programa clínico da Saxagliptina (metformina 69%, insulina 41%, sulfonilureia 40% e TZDs 6%).
O uso de medicamentos para DCV também foi consistente com a prática de tratamento local (inibidor ECA ou BRAs 79%, estatinas 78%, ácido acetilsalicílico 75%, betabloqueador 62% e medicamentos
antiplaquetários sem ácido acetilsalicílico 24%).
Aproximadamente 6% dos indivíduos foram tratados somente com dieta e exercício como tratamento basal. A administração de medicação concomitante foi gerenciada ao longo do estudo pelas diretrizes de controle glicêmico alvo e redução do risco cardiovascular para minimizar as diferenças entre os dois grupos de tratamento, particularmente para o controle da glicemia.
O desfecho primário de segurança e eficácia foi um desfecho composto, consistindo do tempo para primeira ocorrência de qualquer um dos eventos adversos CV graves (MACE, sigla em inglês): morte CV, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico não fatal. O objetivo primário de segurança do estudo foi estabelecer que o limite superior do IC bi-caudal de 95% para a razão do risco estimado, comparando a incidência do desfecho composto por morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal, observado no grupo Saxagliptina daquele observado no grupo placebo foi < 1,3.
O objetivo primário de eficácia foi determinar, como avaliação de superioridade, se o tratamento com a Saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual, resultou em redução significativa no desfecho de eficácia primário MACE.
O primeiro desfecho secundário de eficácia foi um desfecho composto que consistia do tempo para primeira ocorrência de MACE adicionado de hospitalização por insuficiência cardíaca, angina pectoris instável ou revascularização coronária (MACE adicional), O próximo desfecho secundário de eficácia foi determinar se o tratamento com Saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal, em indivíduos com DM2 deveria resultar em redução da mortalidade por todas as causas.
A segurança cardiovascular da Saxagliptina foi avaliada no estudo SAVOR, o qual estabeleceu que a Saxagliptina não aumentou o risco cardiovascular (morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal) em pacientes com DM2 comparada ao placebo quando adicionados à terapia basal atual (HR 1.00; 95% IC: 0,89, 1,12; P<0.001 para não inferioridade).
O desfecho de eficácia primário não demonstrou diferença estatisticamente significativa em eventos adversos coronários graves para a Saxagliptina comparada ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual em pacientes com DM2.
Tabela 5: Desfecho primário e secundário de eficácia por grupo de tratamento no estudo SAVOR *
* População por intenção de tratar.
† Taxa de risco relativo ajustada para categoria de função renal basal e categoria de risco DCV basal.
‡ Valor de P <0,001 para não inferioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,3) comparado ao placebo.
§ Valor de P = 0,99 para superioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,0) comparado ao placebo.
¶ Significância não testada.
Figura 2 Percentual cumulativo de tempo para o primeiro evento cardiovascular para o desfecho primário composto*
* População avaliada por intenção de tratar.
Os eventos acumulados de forma consistente ao longo do tempo e a taxa de eventos para saxaglitpna e placebo não tiveram divergência significativa ao longo do tempo.
Um componente do desfecho secundário de eficácia composto, hospitalização por insuficiência cardíaca, ocorreu numa taxa maior no grupo Saxagliptina (3,5%), comparado ao grupo placebo (2,8%) com significância estatística nominal (ex.: sem ajuste para teste de múltiplos desfechos) favorecendo placebo [HR = 1.27; (95% de IC 1.07, 1.51); P = 0.007]. Os fatores clinicamente relevantes preditivos de risco relativo aumentado no tratamento com a Saxagliptina não puderam ser definitivamente identificados.
Os indivíduos com alto risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, independente do tratamento designado, puderam ser identificados pelos fatores de risco conhecidos para insuficiência cardíaca como histórico de insuficiência cardíaca ou comprometimento da função renal basal. Entretanto, os indivíduos tratados com Saxagliptina com histórico de insuficiência cardíaca ou função renal basal comprometida não tiveram risco relativo aumentado comparado ao placebo para os desfechos de eficácia compostos primários e secundários ou todas as causas de mortalidade.
Não foi observado aumento no risco para o desfecho primário de eficácia entre Saxagliptina e placebo em nenhum dos subgrupos: DCV, fatores de risco múltiplos para DCV, insuficiência renal leve, moderada ou grave, idade, gênero, raça, região, duração da diabetes tipo 2, histórico de insuficiência cardíaca, A1c basal, razão albumina/creatinina, medicação antidiabética basal ou uso de estatina, ácido acetilsalicílico, inibidores ECA, BRAs, beta-bloqueadores ou medicamentos antiplaquetários.
Apesar do gerenciamento ativo de terapias antidiabéticas concomitantes em ambos os braços do estudo, níveis médios de A1c foram mais baixos no grupo Saxagliptina comparado ao grupo placebo no ano 1 (7,6% versus 7,9%, diferença de -0,35% [95% de IC: -0,38, -0,31]) e no ano 2 (7,6% versus 7,9%, diferença de -0,30% [95% de IC: -0,34, -0,26]). A proporção de indivíduos com A1c <7% no grupo Saxagliptina comparado ao placebo foi de 38% versus 27% no ano 1 e 38% versus 29 % no ano 2.
A Saxagliptina resultou em menor necessidade de inicio novos tratamentos ou aumento da terapia antidiabética oral atual ou insulina quando comparada ao placebo. A melhora na A1c e a proporção de indivíduos que alcançaram a A1c alvo entre os indivíduos tratados com Saxagliptina foi observada, apesar da baixa taxa de ajuste para aumento da medicação ou inicio de novo medicamento antidiabéticos ou insulina quando comparada ao placebo.
Características Farmacológicas
O tratamento com Saxagliptina em combinação com metformina de liberação prolongada produz uma redução na glicose plasmática de jejum média em 2 semanas, que é o primeiro tempo de medida no estudo. Em estudos com pacientes diabéticos, uma dose oral única de Saxagliptina 2,5 mg ou mais produziu um decréscimo da atividade da DPP-4 plasmática 15 minutos após a dose com efeito sustentado durante as 24 horas do intervalo de dose.
Os comprimidos de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) (Saxagliptina + Cloridrato de Metformina liberação prolongada) contêm dois fármacos hipoglicemiantes orais utilizados no tratamento do diabetes tipo 2: Saxagliptina e Cloridrato de Metformina.
Saxagliptina
A Saxagliptina é um inibidor ativo por via oral da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).
A Saxagliptina monoidratada é descrita quimicamente como: (1S,3S,5S)- 2- [(2S)- 2- amino-2- (3- hidroxitriciclo [3.3.1.13,7] dec- 1- il)acetil1]- 2- azabiciclo [3.1.0] hexano- 3- carbonitrila monohidratada ou (1S,3S,5S)- 2- [(2S)- 2- amino- 2- (3- hidroxi- 1- adamantan- 1- il)acetil]- 2- azabiciclo[3.1.0]hexano- 3- carbonitrila hidratada. A fórmula empírica é C18H25N3O2•H2O e o peso molecular é 333,43.
Cloridrato de Metformina
O Cloridrato de Metformina (cloridrato de N,N-dimetilbiguanida) é um composto cristalino branco a esbranquiçado, com fórmula molecular de C4H11N5•HCl e peso molecular de 165,63. O Cloridrato de Metformina é muito solúvel em água, ligeiramente solúvel em álcool, e é praticamente insolúvel em acetona, éter e clorofórmio. O pKa da metformina é12,4. O pH de uma solução aquosa a 1% de Cloridrato de Metformina é 6,68.
Mecanismo de ação
KOMBIGLYZE XR combina dois agentes hipoglicemiantes com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos com diabetes tipo 2: Saxagliptina, um inibidor da DPP4, e Cloridrato de Metformina, um membro da classe das biguanidas.
Propriedades Farmacodinâmicas
Propriedades Farmacocinéticas
Populações especiais
Dados de segurança pré-clínica
Toxicologia animal
Cuidados de Armazenamento
Conservar o produto em temperatura ambiente (15º - 30ºC).
Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Característica física
Dizeres Legais
Reg. MS – 1.0180.0403
Responsável Técnico:
Dra. Elizabeth M. Oliveira CRF-SP nº 12.529
Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mount Vernon (Indiana) – Estados Unidos
Importado e registrado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.
Rua Verbo Divino, 1711
Chácara Santo Antônio - São Paulo – SP
CNPJ 56.998.982/0001-07
Comercializado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia – SP
Sac: 0800 014 5578
Venda sob prescrição médica.
informações complementares
| Fabricante |
| BRISTOL-MYERS SQUIBB |
| Princípio ativo |
| cloridrato de metformina |
| Categoria do medicamento |
| Medicamentos de A-Z |
KOMBIGLYZE - XR 5MG E 1000MG COM 30 COMPRIMIDOS É UM MEDICAMENTO, NÃO USE SEM PRESCRIÇÃO MÉDICA E ORIENTAÇÃO DO FARMACÊUTICO. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.
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