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Para que serve

Hidroxicloroquina (substância ativa deste medicamento) é indicado para o tratamento de:

• Afecções reumáticas e dermatológicas;
• Artrite reumatoide;
• Artrite reumatóide juvenil;
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Lúpus eritematoso discoide;
• Condições dermatológicas provocadas ou agravadas pela luz solar.

Malária (doença causada por protozoários):

Tratamento das crises agudas e tratamento supressivo de malária por Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae e cepas (linhagens) sensíveis de P. falciparum (protozoários causadores de malária).

Tratamento radical da malária provocada por cepas sensíveis de P. falciparum.

A hidroxicloroquina não é eficaz contra cepas de cepas de Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina, e também não é ativa contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae. Consequentemente, Reuquinol não previne a infecção por esses plasmódios, nem as recaídas da doença.

Contraindicação

Hidroxicloroquina (substância ativa deste medicamento) é contraindicado em pacientes com maculopatias (retinopatias) pré-existentes e pacientes com hipersensibilidade aos derivados da 4-aminoquinolona.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos.

Como usar

Hidroxicloroquina (substância ativa deste medicamento) deve ser tomado durante uma refeição, ou com um copo de leite.

Doenças reumáticas (doença caracterizada por dor muscular e na articulação)

A ação do hidroxicloroquina é cumulativa e exigirá várias semanas para exercer seus efeitos terapêuticos benéficos, enquanto que efeitos colaterais de baixa gravidade podem ocorrer relativamente cedo. Alguns meses de terapia podem ser necessários antes que os efeitos máximos possam ser obtidos. Caso uma melhora objetiva (redução do edema da articulação, aumento da mobilidade) não ocorra em 6 meses, hidroxicloroquina deverá ser descontinuado.

Lúpus eritematoso sistêmico e discoide:

Dose inicial para adultos:

400 a 800 mg diários.

Dose de manutenção:

200 a 400 mg diários.

Artrite reumatoide

Dose inicial para adultos:

400 a 600 mg diários.

Doses de manutenção:

200 a 400 mg diários.

Artrite crônica juvenil

A posologia não deve exceder 6,5 mg/Kg de peso/dia, até uma dose máxima diária de 400 mg

Doenças fotossensíveis (condições na pele provocadas ou agravadas pela luz)

O tratamento com hidroxicloroquina deve ser de 400 mg/dia no momento inicial e depois reduzido para 200 mg/dia. Se possível, o tratamento deve ser iniciado alguns dias antes à exposição solar.

Posologia Malária (doença causada por protozoários)

Tratamento supressivo

Uso adulto:

1 comprimido de 400 mg de hidroxicloroquina em intervalos semanais.

Uso em crianças:

A dose supressiva é de 6,5 mg/Kg de peso semanalmente.

Não deverá ser ultrapassada a dose para adultos, a despeito do peso. Caso as circunstâncias permitam, o tratamento supressivo deverá ser iniciado 2 semanas antes da exposição.

Entretanto, se isso não for possível, uma dose dupla inicial de 800 mg para adultos ou de 12,9 mg/kg para crianças pode ser recomendada, dividida em duas tomadas em 6 horas de intervalo. A terapêutica supressiva deverá ser continuada por 8 semanas após deixar à área endêmica (área geográfica reconhecida pela transmissão de uma determinada doença).

Tratamento da crise aguda

Uso adulto: 

Dose inicial de 800 mg seguida de 400 mg após 6 a 8 horas e 400 mg diários em 2 dias consecutivos (total de 2 g de sulfato de hidroxicloroquina). Um método alternativo, empregando uma única dose de 800 mg (620 mg base) provou ser também eficaz. A dose para adultos também pode ser calculada na base do peso corporal. Esse método é preferível para uso em pediatria (em crianças).

Uso em criança:

Administrar dose total de 32 mg/kg (não superior a 2 g) dividida em 3 dias, como se segue: primeira dose 12,9 mg/kg (não exceder 800 mg); segunda dose 6,5 mg/kg (não exceder 400 mg) seis horas após primeira dose; terceira dose 6,5 mg/Kg 18 horas após a segunda dose; quarta dose 6,5 mg/kg 24 horas após a terceira dose.

Não há estudos dos efeitos de hidroxicloroquina administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Precauções

Caso você esteja sob tratamento prolongado, o médico deve realizar exame oftalmológico de 6 em 6 meses. O exame deve incluir oftalmoscopia (exame para verificação da retina) cuidadosa incluindo teste de acuidade visual (clareza ou nitidez da visão), verificação do campo de visão, visão para cores e fundoscopia (exame de fundo de olho).

Se ocorrer qualquer distúrbios visual (acuidade visual, visão para cores), o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e o médico deve observar o paciente cuidadosamente quanto à possível progressão do distúrbio visual. Alterações retinianas (e distúrbios visuais) podem progredir mesmo após o término da terapia.

Foi demonstrado que a hidroxicloroquina causa hipoglicemia severa incluindo perda de consciência que pode ser um risco para a vida em pacientes tratados com e sem medicação antidiabética. Pacientes tratados com hidroxicloroquina devem ser alertados sobre o risco de hipoglicemia e dos sinais e sintomas clínicos associados.

Pacientes que apresentarem sintomas sugestivos de hipoglicemia durante o tratamento com hidroxicloroquina devem ter níveis de glicose no sangue avaliados e o tratamento revisado, se necessário.

Foram reportados casos raros de comportamento suicida em pacientes tratados com hidroxicloroquina (substância ativa deste medicamento).

Precauções

Casos de cardiomiopatia (doença do coração), resultado em insuficiência cardíaca, em alguns casos com desfecho fatal, têm sido relatados em pacientes tratados com hidroxicloroquina.

A monitorização clínica de sinais e sintomas de cardiomiopatia é aconselhada e hidroxicloroquina deve ser descontinuado aos primeiros sinais da doença. Toxicidade crônica deve ser considerada quando distúrbios de condução (bloqueio de ramo/bloqueio átrio-ventricular) e/ou hipertrofia biventricular são diagnosticados.

Administrar hidroxicloroquina com cautela a pacientes com problemas gastrintestinais (do estômago e/ou no intestino) neurológicos (do sistema nervoso) ou hematológicos (do sangue), e aqueles com alergia a quinina, deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase, porfiria (doença metabólica) ou psoríase (doença de pele).

Embora o risco de depressão da medula óssea seja pequeno, aconselha-se hemograma (exame de sangue) periódico e suspensão do tratamento caso surjam alterações hematológicas. Crianças pequenas são particularmente sensíveis aos efeitos tóxicos das 4-aminoquinolinas, e portanto, você deve guardar hidroxicloroquina longe do alcance das crianças.

Todos os pacientes submetidos à terapia de longo prazo com hidroxicloroquina devem realizar exame periódico da função dos músculos esqueléticos e reflexos tendinosos (movimentos reflexos desencadeados pela percussão de um tendão muscular). Caso sejam observadas alterações (fraqueza), o medicamento deverá ser suspenso.

Gravidez e amamentação:

A hidroxicloroquina atravessa a placenta. Os dados são limitados com relação ao uso de hidroxicloroquina durante a gravidez. O uso hidroxicloroquina é desaconselhado durante a gravidez, exceto quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais superam os riscos.

Deve ser lembrado que doses terapêuticas de 4-aminoquinolinas foram associadas às alterações no sistema nervoso central tais como ototoxicidade (auditiva e toxicidade vestibular), surdez congênita, hemorragia (sangramento) e coloração anormal da retina.

A hidroxicloroquina é eliminada em pequena quantidade através do leite materno. Por isso, a administração de hidroxicloroquina às mães que estejam amamentando requer cautela, pois crianças pequenas são extremamente sensíveis aos efeitos tóxicos das 4-aminoquinolinas.

Desta forma, apenas o médico pode decidir sobre o uso de hidroxicloroquina durante a gravidez e amamentação, pois o uso do medicamento nesses períodos necessita de cuidados especiais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Populações especiais

Recomenda-se cautela em pacientes com disfunções hepáticas (do fígado) ou renais (dos rins) ou que estejam tomando medicamentos capazes de afetar esses órgãos: pode ser necessária redução da dose da hidroxicloroquina.

Pacientes idosos:

Não há relatos e recomendações especiais sobre o uso adequado desse medicamento por pacientes idosos.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Os pacientes deverão ser alertados quanto a dirigir veículos e operar máquinas, pois a hidroxicloroquina pode alterar a acomodação visual e provocar visão turva. Caso essa condição não seja autolimitante, pode haver necessidade de reduzir a dose temporariamente

Reações Adversas

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Desconhecida:

Depressão da medula óssea, anemia, anemia aplástica, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imune

Desconhecida:

Urticária, angioedema, broncoespasmo.

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Comum:

Anorexia (perda de apetite).

Desconhecida:

Hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue).

A hidroxicloroquina pode exacerbar o quadro de porfiria (grupo de doenças metabólicas).

Distúrbios psiquiátricos

Comum:

Labilidade emocional (mudança rápida de humor).

Incomum:

Nervosismo.

Desconhecida:

Psicose, comportamento suicida.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum:

Cefaleia (dor de cabeça).

Incomum:

Tontura.

Desconhecida:

Convulsões (contração involuntária dos músculos) têm sido reportadas com esta classe de medicamentos.

Distúrbios oculares

Comum:

Visão borrada devido distúrbios de acomodação que é dose dependente e reversível.

Incomum:

Retinopatia (doença da retina), com alterações na pigmentação e do campo visual. Na sua forma precoce, elas parecem ser reversíveis com a suspensão do hidroxicloroquina (substância ativa deste medicamento). Caso o tratamento não seja suspenso a tempo existe risco de progressão da retinopatia, mesmo após a suspensão do mesmo.

Pacientes com alterações retinianas podem ser incialmente assintomáticos (sem sintomas), ou podem apresentar escotomas (perda total ou parcial da clareza ou nitidez da visão) visuais paracentral e pericentral do tipo anular, escotomas temporais e visão anormal das cores.

Foram relatadas alterações na córnea incluindo opacificação (perda da transparência) e edema (inchaço). Tais alterações podem ser assintomáticas, ou podem causar distúrbios tais como halos, visão borrada ou fotofobia (sensibilidade à luz). Estes sintomas podem ser transitórios ou são reversíveis com a suspensão do tratamento.

Desconhecidas:

Casos de maculopatia e degeneração macular foram reportados e podem ser irreversíveis.

Distúrbios de audição e labirinto

Incomum:

Vertigem (tontura), zumbido.

Desconhecida:

Perda de audição.

Distúrbios cardíacos

Desconhecida:

Cardiomiopatia (doença do coração) que pode resultar em insuficiência cardíaca e em alguns casos podendo ser fatal.

Toxicidade crônica deve ser considerada quando ocorrerem distúrbios de condução (dificuldade da passagem do estímulo elétrico) (bloqueio de ramo/bloqueio átrio-ventricular) bem como hipertrofia biventricular (espessamento da parede dos ventrículos). A suspensão do tratamento leva à recuperação.

Distúrbios gastrointestinais

Muito comum:

Dor abdominal, náusea.

Comum:

Diarreia, vômito.

Esses sintomas geralmente regridem imediatamente com a redução da dose ou suspensão do tratamento.

Distúrbios hepatobiliares

Incomum:

Alterações da função do fígado.

Desconhecida:

Insuficiência hepática fulminante (redução grave da função do fígado).

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Comum:

Erupção cutânea (pele), prurido (coceira).

Incomum:

Alterações da cor na pele e nas membranas mucosas, descoloração do cabelo, alopecia (perda de cabelo).

Estes sintomas geralmente regridem rapidamente com a suspensão do tratamento.

Desconhecida:

Erupção bolhosas, incluindo eritema multiforme (manchas vermelhas planas ou elevadas, bolhas, ulcerações que podem acometer o corpo), síndrome de Stevens – Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e grandes áreas do corpo) e necrólise epidérmica tóxica (quando grave, caracterizado por erupção generalizada, com bolhas rasas extensas e áreas de necrose epidérmica, à semelhança de grande queimadura, resultante principalmente de reação tóxica a vários medicamentos), rash medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos (erupção cutânea com aumento de eosinófilos no sangue), fotossensibilidade, dermatite esfoliativa (alteração da pele acompanhada de descamação), pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) (doença da pele geralmente induzida por droga, acompanhada de febre). PEGA deve ser diferenciada de psoríase (doença inflamatória da pele), embora a hidroxicloroquina possa precipitar crises de psoríase. Pode estar associada com febre e hiperleucocitose (contagem elevada de células brancas no sangue). A evolução do quadro é geralmente favorável após a suspensão do tratamento.

Distúrbios muscoloesqueléticos e tecidos conectivos

Incomum:

Distúrbios motores sensoriais.

Desconhecidas:

Miopatia (problema no sistema muscular) dos músculos esqueléticos ou neuromiopatia (problema que ataca ao mesmo tempo o sistema nervoso e os músculos) levando à fraqueza progressiva e atrofia dos músculos proximais. A miopatia pode ser reversível com a suspensão do tratamento, mas a recuperação pode durar alguns meses. Diminuição dos reflexos tendinosos (movimentos reflexos desencadeados pela percussão de um tendão muscular) e anormalidade na condução nervosa.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

Hidroxicloroquina (substância ativa deste medicamento) pode aumentar os níveis de digoxina (medicamentos para o coração) no plasma (sangue). Por isso, os níveis de digoxina sérica devem ser cuidadosamente monitorados em pacientes em uso concomitantes destas substâncias.

Como hidroxicloroquina pode aumentar os efeitos do tratamento hipoglicêmico (diminuição da taxa de açúcar no sangue), pode ser necessária uma diminuição nas doses de insulina ou drogas antidiabéticas.

Halofantrina prolonga o intervalo QT e não deve ser administrada com outros fármacos que têm o potencial para induzir arritmias cardíacas (alteração da frequência ou ritmo dos batimentos cardíacos), incluindo hidroxicloroquina. Além disso, pode haver um aumento do risco de indução de arritmias ventriculares se hidroxicloroquina é utilizada concomitantemente com outras drogas arritmogênicas, tais como amiodaroma e moxifloxacina.

Um aumento dos níveis plasmáticos de ciclosporina foi reportado quando a ciclosporina e hidroxicloroquina foram coadministradas.

A hidroxicloroquina pode diminuir limiar convulsivo. A coadministração de hidroxicloroquina com outros antimaláricos conhecidos por baixarem o limiar conclusivo (por exemplo, mefloquina) pode aumentar o risco de convulsões.

Além disso, a atividade de drogas antiepilépticas pode ser prejudicada se coadministradas com hidroxicloroquina.

Em um estudo de interação de dose única, foi reportado que a cloroquina reduz a biodisponibilidade do praziquantel. É desconhecido se existe um efeito semelhante quando hidroxicloroquina e praziquantel são coadministrados. Por extrapolação, devido às semelhanças de estruturas e parâmetros farmacocinéticos entre hidroxicloroquina e cloroquina, um efeito similar pode ser esperado para hidroxicloroquina.

Existe o risco teórico de inibição da atividade intracelular da ?-galactosidase quando hidroxicloroquina é coadministrada com agalsidase.

Hidroxicloroquina pode também estar sujeito às várias das interações descritas para a cloroquina, muito embora relatos específicos não tenham sido divulgados. Estão incluídos:

• Potencialização da sua ação bloqueadora direta na junção neuromuscular pelos antibióticos aminoglicosídeos;
• Inibição do seu metabolismo pela cimetidina (medicamento para o estômago), que pode aumentar a concentração plasmática da substância;
• Antagonismo (interferência) do efeito da neostigmina e piridostigmina (medicamentos utilizados no tratamento da miastenia grave, fraqueza muscular);
• Redução da resposta humoral (mediada por anticorpos) à imunização primária com a vacina humana diploide antirrábica intradérmica;
• Tal como para cloroquina, os antiácidos (medicamentos para o estômago) podem reduzir a absorção do hidroxicloroquina , sendo aconselhável observar um intervalo de 4 horas entre a administração do hidroxicloroquina e de antiácidos.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

Lúpus Eritematoso Cutâneo

Em uma revisão dos diversos tratamentos disponíveis, afirma-se que os antimaláricos foram benéficos quando os corticoides e protetores solares mostraram-se ineficazes e a doença cutânea continua ativa.

Incialmente tenta-se o tratamento com hidroxicloroquina na dose de 200 a 400mg/dia com duração do tratamento durante 4 a 8 semanas. Se a hidroxicloroquina for descontinuada no lúpus eritematoso, o risco de recaída aumenta em 2,5 vezes em relação aos pacientes que não descontinuaram a hidroxicloroquina

Um regime composto por prednisona, hidroxicloroquina e acetonida de triancinolona é recomendado para tratar as lesões cutâneas discoides em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico. Se esse tratamento falhar, sugere-se um regime com hidroxicloroquina 400mg/dia e quinacrina 100mg/dia.

Malária

A hidroxicloroquina está indicada na supressão e tratamento dos ataques agudos de malária por cepas suscetíveis das formas eritrocitárias do P. vivax, P. malariae e P. falciparum. Não é eficaz para as cepas resistentes do P. falciparum.

Erupção polimórfica leve

A hidroxicloroquina é usada como supressor da erupção polimórfica leve comparado ao placebo, o fármaco apresentou efeito significativo na redução da erupção cutânea. A hidroxicloroquina 400mg/dia, por um mês, seguido por 200mg/dia, associou-se a melhora clínica moderada em pacientes com erupção polimórfica leve em um pequeno estudo controlado.

Artrite reumatoide

Monoterapia

A hidroxicloroquina parece ser menos tóxica que os tratamentos ouro, d-penicilamina, sulfasalazina ou auranofina. Um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, paralelo de 121 pacientes com artrite reumatoide observou que o fármaco era moderadamente eficaz comparado ao placebo quando a doença é tratada precocemente.

A dose diária de hidroxicloroquina de 200mg foi relatada como sendo tão eficaz quanto a dose de 400mg, em um estudo controlado, duplo-cego, de longo prazo em 43 pacientes tratados para artrite reumatoide.

Embora os dois grupos apresentassem redução significativa da atividade da doença, quando se comparou os efeitos colaterais na pele, gastrointestinais, e oculares, aqueles que receberam 200 miligramas ao dia desenvolveram um – terço do número de efeitos colaterais comparado aos controles que receberam 400mg ao dia.

Uma estratégia terapêutica (III) empregando medicamentos modificadores da artrite reumatoide (DMARD) de ação lenta (prolongada), com um tempo de “latência curto” (ou seja, metotrexato ou sulfasalazina) foi considerada aquela que proporcionou o maior risco-benefício quando comparado às estratégias que empregaram os DMAR’s “potentes” (II; aurotioglucose ou penicilamina) com tempo de latência mais longo, ou DMAR’s “leves” (I; hidroxicloroquina ou aurarofin) com tempos de latência longo. Um estudo de dois anos, com desenho aberto, de grupo paralelo incluiu aproximadamente 100 pacientes em cada grupo.

Os pacientes tinham diagnósticos recente (dentro de 1 ano) e no basal apresentavam doença relativamente ativa, e eram virgens de tratamento com DMARD’s, esteroides, agentes citotóxicos ou imunossupressores. Os regimes iniciais do protocolo foram os seguintes:

Mg = miligramas.
VO = via oral. 
IM = intramuscular.

O primeiro DMARD foi continuado até a toxicidade (a qualquer momento) ou falta de eficácia (melhora inferior a 50% em 3 de 4 variáveis em um ano; dor, escore articular, rigidez matinal, VHS); o segundo medicamento era então substituído. Outros analgésicos e AINEs eram permitidos, o uso de esteroides por via oral ou intra-articular era desencorajado.

As doses de DMARD poderiam ser reduzidas para a metade nos pacientes que satisfizessem critérios para remissões. Os desfechos primários incluíram dor, incapacidade funcional, escores das articulações, VHS e evidência radiológica de lesão articular. Rigidez matinal, força para segurar, e bem estar geral foram medidas secundárias do desfecho.

A tabela a seguir reflete a porcentagem de pacientes com pelo menos 33% de melhora nos escores a partir do basal, depois de 1 a 2 anos, o percentual considerado como tendo uma resposta clínica (melhora maior que 20% em pelo menos 3 desfechos), e o percentual em remissão (rigidez matinal inferior a 15 minutos, VHS abaixo de 30, escore de dor inferior a 10, e escore da articulação menor que 1):

Apesar de nenhuma das estratégias ter se mostrado claramente superior em todas as medidas, foram observados escores de incapacidade melhores ao longo de 2 anos para II e III e taxas de remissão mais altas para II e III. A estratégia I foi caracterizada predominantemente por reações de toxicidade GI, anemia, e erupção cutânea; III compartilhou a toxicidade GI de I junto com elevação das enzimas hepáticas, mas sem anemia.

As reações da estratégia II envolveram anemia, leucopenia, e trombocitopenia, uma incidência 3 vezes maior de erupção cutânea ou estomatite, e disfunção renal (proteinúria). A estratégia III foi, portanto, a que mostrou melhor classificação, embora a aplicação mais precoce da terapia com DMARD seja provavelmente mais importante que a escolha de um DMARD particular.

A hidroxicloroquina substituiu com sucesso a ciclosprorina (CSA), mantendo o benefício e revertendo os efeitos colaterais induzidos pela CSA em 12 de 15 pacientes até por 16 semanas. Inicialmente, 34 pacientes com artrite reumatoide que eram apenas parcialmente responsivos ao metotrexato e prednisona concordaram com a adição de CSA ao tratamento por 24 semanas, com continuidade sem interrupção de hidroxicloroquina 400 miligramas (mg) ao dia, durante 16 semanas.

Quatro pacientes saíram durante o uso de CSA devido a efeitos colaterais; 3 se recusaram a continuar o tratamento ininterrupto, resultado em 27 pacientes avaliáveis, sendo que 15 desses satisfizeram os critérios do Colégio Americano de Reumatologia para melhora de pelo menos 20% ao final da fase CSA. Três apresentaram recaída durante o uso de hidroxicloroquina, e dois novos respondedores.

Para hidroxicloroquina foram identificados os parâmetros clínicos e hematológicos na população tenderam a aumentar a partir dos valores atingidos ao final do tratamento com CSA, mas não de maneira significante. Hipertricose e hipertensão que surgiram durante o uso de CSA se resolveram completamente. Este pequeno estudo piloto não tinha grupo controle. Dados confirmatórios adicionais são necessários.

Terapia combinada

Combinações de doses baixas incluindo ciclofosfamida e hidroxicloroquina parecem ser muito eficazes, mas tóxicas. Tem-se relatado que a combinação de hidroxicloroquina, metotrexato e azatioprina é muito eficiente. A terapia combinada de aurotiomalato sódico e hidroxicloroquina mostrou benefício marginal em relação ao aurotiomalato sódico isoladamente. A maioria desses relatos fora de natureza preliminar ou envolveram números pequenos de pacientes (Scott et al. 1989; Paulus, 1988). A combinação de hidroxicloroquina, sulfasalazina, e metotrexato foi mais eficaz que metotrexato isoladamente ou hidroxicloroquina e sulfasalazina.

Metotrexato em combinação com sulfasalazina e hidroxicloroquina é mais eficaz que uma ou outra terapia isolada para o tratamento da artrite reumatoide. Em um estudo de dois anos, os pacientes (n=102) foram randomizados para tratamento com metotrexato isoladamente (7,5 a 17,5 mg por semana), a combinação de sulfasalazina (500 mg duas vezes por dia) e hidroxicloroquina (200 mg duas vezes ao dia), ou todos os três fármacos.

O benefício foi determinado em dois anos de tratamento no qual os sintomas da artrite melhoram em 50% sem evidência de toxicidade da droga. Setenta e sete por cento dos pacientes tratados com a combinação dos três fármacos receberam benefício quando comparado a 33% dos pacientes tratados com metotrexato e 40% dos pacientes tratados com os dois fármacos, sulfasalazina e hidroxicloroquina. Apesar dos efeitos colaterais serem comuns, a toxicidade não foi maior com a combinação dos três fármacos que com metotrexato isoladamente,

A terapia combinada com aurotiomalato sódico (50 mg IM, por 20 semanas, seguido por 50 mg IM a cada 2 semanas) e hidroxicloroquina (200 mg, duas vezes ao dia, durante 6 meses, seguido por uma redução na dose para 200 mg uma vez ao dia, com base na resposta clínica) se mostrou superior ao aurotiomalato sódico isoladamente para o tratamento da artrite reumatoide durante um estudo randomizado, de 1 ano, envolvendo 101 pacientes.

No entanto, o benefício em favor da combinação atingiu significância apenas para a proteína C reativa. O índice geral de atividade da doença foi significativamente melhor com a combinação aos 2 e 12 meses. A toxicidade foi maior durante a terapia combinada, resultando na saída do estudo de 18 pacientes quando comparado a 10 que receberam tratamento ouro isoladamente. Erupção cutânea foi responsável pela maioria dos abandonos no grupo da combinação (10 pacientes); no grupo aurotiomalato sódico, 4 pacientes saíram devido a erupção cutâneas.

A terapia combinada com ciclofosfamida (média 30 mg ao dia), azatioprina (média, 74 mg ao dia), e sulfato de hidroxicloroquina (média, 210 mg/dia) foi relatada como eficaz na supressão da doença em 30 dos 31 pacientes com artrite reumatoide refratários à terapia convencional.

Foi observada supressão da doença entre 3 a 24 meses após o início da terapia. Após 43 meses de tratamento foi observada remissão complete em 16 pacientes, com supressão parcial ou quase supressão em 14; falta de resposta foi observada em 1 paciente. Houve ocorrência de malignidade em 4 pacientes durante a terapia combinada, resultando em 3 óbitos; no entanto, não ficou claro se a combinação produziu esta complicação. A terapia combinada com esses agentes pode ser considerada para o tratamento da artrite reumatoide grave; porém, o lugar da terapia combinada com agentes de remissão permanece incerto na falta de estudos controlados.

Os autores sugerem que a ciclofosfamida deve ser substituída por um agente não alquilante devido ao potencial de produzir câncer. Em regime semelhante em 17 pacientes com artrite reumatoide intratável que consistiu de hidroxicloroquina diariamente na dose de 200 a 400 mg, ciclofosfamida 25 mg, e azatioprina 25 mg no qual o tratamento continuou por uma média de 27 meses, foi relatada remissão completa em 5 pacientes, atividade em uma única articulação em apenas 2, supressão parcial da doença em 7, e ausência de resposta em outros 3.

A terapia agressiva com a terapia DMARD tripla por 3 anos em pacientes com diagnóstico recente impediu a destruição articular em 10 e 12 pacientes que completaram o estudo. O tratamento foi iniciado com hidroxicloroquina 400 mg/dia, aurotiomalato sódico 50 mg semelhante e metotrexato 7,5 mg, por via oral, semanalmente. As doses orais foram reduzidas à metade no segundo e terceiro anos, enquanto a injeção de ouro foi prolongada para 4 semanas.

A melhora clínica e hematológica foi observada a partir do terceiro mês, atingido significância estatística ao final do primeiro ano para medida como VHS, proteína C reativa e fator reumatoide; rigidez matinal, escores de sensibilidade ou inchaço articular, bem como redução das doses orais de prednisona.

Todas as melhoras foram mantidas, com exceção do fator reumatoide, que retornou aos valores basais. Oito pacientes permaneceram livres de alterações erosivas na articulação ao longo de todo estudo; dois pacientes com uma ou duas alterações erosivas na basal não apresentaram progressão subsequente. Um paciente desenvolveu alterações iniciais durante o tratamento, e 1 paciente desenvolveu uma segunda lesão durante o tratamento.

Sete pacientes saíram do estudo em decorrência de reações adversas características da injeção de ouro (disfunção renal; erupção cutânea; estomatite) ou hidroxicloroquina (erupção cutânea). Os efeitos adversos não foram considerados aditivos entre as três DMARDs.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Hidroxicloroquina é o sulfato de hidroxicloroquina, um sal cristalino incolor, solúvel em água até um mínimo de 20%, conhecido quimicamente como 2-[4-[(7-cloro-4-quinoil)amino] pentil]etilamino]etanol sulfato (1:1).

Hidroxicloroquina é uma 4-aminoquinolina antimalárica com ação esquizonticida e algum efeito gametocida, sendo também considerado um antirreumático de ação lenta. Hidroxicloroquina possui diversas ações farmacológicas que pode estar envolvidas em seu efeito terapêutico, tais como interação com grupos sulfidrila, interferência com a atividade enzimática (incluindo fosfolipase, NADH-citocromo C redutase, colinesterase, proteases e hidrolases), ligação ao DNA, estabilização das membranas lisossômicas, inibição da formação de prostaglandinas, quimiotaxia das células polimorfonucleares e fagocitose, possível interferência com a produção de interleucina 1 dos monócitos, e inibição da liberação de superoxidase dos neutrófilos.

Sua capacidade de concentração nas vesículas ácidas intracelulares e o consequente aumento do pH dessas vesículas poderiam explicar tanto o efeito antimalárico como a ação antirreumática.

Propriedades Farmacocinéticas

A hidroxicloroquina é rapidamente absorvida após administração oral, com uma biodisponibilidade média de 74%. Distribui-se amplamente pelo organismo, sendo acumulada nas hemácias e em alguns órgãos como os olhos, rins, fígado e pulmões, onde pode se armazenar por tempo prolongado.

A hidroxicloroquina é convertida parcialmente em metabólitos ativos no fígado e é eliminada, sobretudo, por via renal, mas também na bile. A excreção é lenta, sendo a meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 50 dias (sangue total) ou 32 dias (plasma). A hidroxicloroquina atravessa a barreira placentária e possivelmente passa ao leite materno, como a cloroquina.