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Para que serve

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Dabaz pode ser utilizado como quimioterapia combinada no tratamento de: leucemia aguda (proliferação anormal de leucócitos), Doença de Hodgkin (tumor maligno que atinge os linfonodos), linfomas malignos não Hodgkin (tipos linfocíticos, de células mistas, histiocíticos, não diferenciados, nodulares e difusos), rabdomiossarcoma (tumor maligno formado de fibras musculares), neuroblastoma (tumor maligno formado por células precursoras dos neurônios), tumor de Wilms (tumor maligno presente nos rins), sarcoma osteogênico (tumor maligno com produção anormal de tecido ósseo), micose fungoide (tumores fungosos presentes na pele), sarcoma de Ewing (tumor maligno presente frequentemente em ossos), carcinoma de cervix uterino (câncer de colo do útero), câncer de mama, melanoma maligno (câncer de pele), carcinoma “oat cell” de pulmão (câncer de pulmão de pequenas células) e de tumores ginecológicos de infância (tumores localizados na genitália feminina) Pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática verdadeira (manchas vermelhas ou violetas na pele de origem desconhecida), que não apresentem melhora com o tratamento convencional, podem ser beneficiados com o uso desse medicamento Dabaz também poderá ser utilizado em conjunto com outros medicamentos para o tratamento de algumas neoplasias (tumores) pediátricas, tais como: neuroblastoma (tumor maligno formado por células precursoras dos neurônios), sarcoma osteogênico (tumor maligno com produção anormal de tecido ósseo), sarcoma de Ewing (tumor maligno presente frequentemente em ossos), rabdomiossarcoma (tumor maligno formado de fibras musculares), tumor de Wilms (tumor maligno presente nos rins), doença de Hodgkin (tumor maligno que atinge os linfonodos), linfoma não Hodgkin, carcinoma embrionário de ovário (câncer de ovário) e rabdomiossarcoma de útero (tumor maligno formado de fibras musculares presente no útero) 2

Não há contraindicação relativa a faixas etárias Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez Informe o seu médico caso esteja amamentando BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 3 4

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Você não deve usar Dabaz se apresentar uma das situações abaixo: - alergia ao sulfato de vincristina ou qualquer outro componente da fórmula; - síndrome de Charcot-Marie-Tooth na forma desmielinizante (atrofia muscular hereditária, frequentemente no pé, com a destruição da mielina das fibras nervosas)

Como usar

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Dabaz deve ser administrado em hospitais exclusivamente por via intravenosa em intervalos semanais O esquema de dosagem e o plano de tratamento serão determinados pelo seu médico, de acordo com sua necessidade A aplicação de Dabaz deve ser realizada apenas por profissionais experientes no uso de medicamentos citostáticos O cálculo da dose é feito de acordo com a doença e a necessidade de medicamentos associados As doses usuais de Dabaz são: Adultos: dose de 0,4 a 1,4 mg/m2/semana ou 0,01 a 0,03 mg por Kg de peso como dose única a cada 7 dias Para adultos com bilirrubina acima de 3 mg/mL as doses devem ser reduzidas em 50% A dose máxima por dia de aplicação não deve exceder 2mg Crianças: dose de 1,5 a 2 mg/m2/semana Para crianças com 10 kg ou menos a dose é de 0,05 mg/kg/semana Para crianças com bilirrubina acima de 3 mg/mL as doses devem ser reduzidas em 50% Pacientes com insuficiência hepática: a dose inicial deve ser de 0,05 a 1 mg/m2 As doses seguintes serão ajustadas de acordo com a tolerância do paciente Idosos: apresentam maior probabilidade de efeitos neurotóxicos Quando usado em conjunto com a L-asparginase, a dose de Dabaz deverá ser administrada entre 12 e 24 horas antes da enzima L- asparginase Dabaz também pode ser diluído em água destilada ou soro fisiológico em concentrações de 0,01 a 1 mg/mL Dabaz não deve ser misturado no mesmo recipiente com qualquer outra medicação antes ou durante sua aplicação Não se deve utilizar soluções que alterem o pH (3,5 a 5,5) para mais ou para menos Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 5 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Dabaz deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa, não deve ser administrado por via intramuscular, subcutânea ou intratecal (intrarraquiana, na cavidade vertebral) A administração intratecal de Dabaz é fatal Dabaz deve ser administrado por profissional experiente e é extremamente importante que a agulha ou cateter esteja corretamente colocado na veia antes que qualquer quantidade de Dabaz seja administrada Seu médico terá cuidado de usar Dabaz em você nas situações abaixo: - após o uso de outros medicamentos para o câncer (antineoplásicos), pois existe o risco de ocorrer nefropatia úrica aguda; - leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos circulantes no sangue) ou infecção com complicações, neste caso deverá ser feito hemograma completo antes da administração da próxima dose; - alterações neurológicas e uso de medicamentos neurotóxicos (como, por exemplo, dissulfiram), para evitar possíveis reações adversas; - insuficiência hepática (problemas no fígado) e icterícia (coloração amarelada da pele) ou recebendo radiações no fígado; - doença neuromuscular; - problemas pulmonares Dabaz parece não atravessar a barreira hematoencefálica (membrana que protege o cérebro) em concentrações adequadas para tratamento de câncer desta região O contato acidental de Dabaz com os olhos pode causar irritação grave e ulceração de córnea Neste caso você deve lavar o olho atingido imediatamente e vigorosamente com água Também pode ocorrer aumento do ácido úrico durante o tratamento com Dabaz Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Informe o seu médico caso esteja amamentando Dabaz pode causar danos fetais quando administrado em mulheres grávidas Informe imediatamente seu médico se estiver grávida Uso durante a amamentação: Não é conhecido que Dabaz seja excretado no leite humano Devido a muitos medicamentos serem excretados no leite humano e ao potencial do Dabaz em causar reações adversas graves em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou o tratamento, levando-se em consideração a importância do tratamento para a mãe Populações especiais O médico deve avaliar riscos e benefícios para a utilização de Dabaz em idosos

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR

Dabaz pode causar reações adversas reversíveis e dependentes da dose O evento adverso mais frequente é a alopecia (queda de cabelo) e os mais desagradáveis são os distúrbios neuromusculares (relativo aos nervos e músculos) Quando são utilizadas doses únicas semanais, as reações adversas tipo leucopenia (diminuição do número de glóbulos brancos no sangue), dor neurítica (dor causada por inflamação de um nervo), obstipação (prisão de ventre) e dificuldade para caminhar são geralmente de curta duração (duram menos do que sete dias) Quando a dose é reduzida, estas reações diminuem de intensidade ou desaparecem Elas parecem aumentar quando todo o medicamento é administrado em divididas doses Outras reações como perda de cabelo, parestesia (formigamento), descoordenação motora, diminuição das sensações, diminuição dos reflexos tendinosos profundos (reflexos dos tendões) e cansaço muscular podem persistir durante todo o período de tratamento A alteração generalizada do sistema motor e dos sentidos pode agravar-se progressivamente com a continuação do tratamento Há relatos de paralisia das cordas vocais (paralisia do nervo laríngeo) após tratamento com Dabaz em criança Toxicidade ocular, com diplopia (visão dupla) e outros sintomas causados pela paralisia dos nervos cranianos também foram reportados em outros estudos Ptose (posição baixa da pálpebra superior, com impossibilidade de levantá-la devido a paralisia dos nervos) e complicações da musculatura ocular também foram relatadas, com 1 caso de cegueira noturna Dor maxilar, na faringe, nas glândulas parótidas, nos ossos, nas costas, nos membros inferiores (pernas) e superiores (braços) e mialgias (dores musculares) foram relatadas, podendo ser graves as dores dessas áreas Foram relatadas convulsões, frequentemente com hipertensão (pressão alta), em poucos pacientes que receberam Dabaz Em crianças foram observadas convulsões, seguidas de coma Foram relatadas também cegueira cortical transitória e atrofia óptica (problemas nos olhos) com cegueira Há relatos de perda auditiva (surdez) em idosos Na maioria dos casos as reações adversas desaparecem por volta da sexta semana após a suspensão do tratamento, porém, em alguns pacientes, as dificuldades neuromusculares podem persistir por períodos mais prolongados O cabelo pode voltar a crescer durante a terapia de manutenção Hipersensibilidade: podem ocorrer casos raros de reações tipo alérgicas, como anafilaxia (reação alérgica grave), erupção cutânea e edema (erupções na pele e inchaço) Gastrointestinal: pode ocorrer obstipação (prisão de ventre), cólicas abdominais, perda de peso, náuseas, vômitos, ulcerações orais (úlceras na região da boca), diarreia, íleo paralítico (paralização da porção terminal do intestino delgado), necrose e/ou perfuração intestinal e anorexia (diminuição ou perda do apetite) Renais: foram relatados poliúria (aumento do volume urinário), disúria (dificuldade de urinar) e retenção urinária devido à atonia (relaxamento) da bexiga Outros medicamentos que também causam retenção urinária (particularmente em idosos) devem, se possível, ser temporariamente suspensos durante os primeiros dias após a administração de Dabaz Alterações hepáticas: Pode ocorrer hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) e aparecimento de doença venoclusiva (obstrução das veias) do fígado Hematológicas (alterações no sangue): Dabaz parece não exercer qualquer efeito constante ou significativo sobre as plaquetas ou hemácias Foram relatadas anemia, leucopenia (diminuição do número de glóbulos brancos no sangue), e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas) A trombocitopenia pode melhorar antes do aparecimento da remissão da medula Cardiovasculares (alterações em coração e vasos sanguíneos): hipertensão (pressão alta) e hipotensão (pressão baixa) foram relatados Pacientes tratados com radioterapia do mediastino (espaço entre os dois pulmões) e Dabaz, apresentaram doenças coronárias (artérias que irrigam o coração) e infarto do miocárdio (necrose de uma parte do coração) A relação entre estes efeitos adversos e o uso de Dabaz não foi estabelecida Também pode ocorrer o aparecimento de angina pectoris (dor no peito) Endócrinas (alterações nas glândulas e hormônios): existem relatos raros de secreção inadequada de hormônio antidiurético Essa síndrome é caracterizada por uma alta eliminação de sódio na urina, na presença de hiponatremia (diminuição de sódio no sangue), e na ausência de doença renal ou adrenal (doença dos rins e glândula adrenal), hipotensão (pressão baixa), desidratação, azotemia BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 6 (excesso de ureia no sangue) e edema clínico (inchaço) Com a diminuição da ingestão de líquidos ocorre melhora na hiponatremia e na perda renal de sódio Alterações respiratórias: síndrome do desconforto respiratório (falta de ar e broncoespasmo) Ocasionalmente este efeito tóxico respiratório pode ser fatal Alterações do sistema reprodutor masculino: pode ocorrer azoospermia (diminuição do número de espermatozóides) Existem dados sobre a possibilidade do aparecimento de leucemia após tratamento com Dabaz Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) 9

Composição

COMPOSIÇÃO Dabaz 1 mg/mL Cada mL contém 1 mg de sulfato de vincristina (equivalente a aproximadamente 0,894 mg de vincristina base) Excipientes: manitol, metilparabeno, propilparabeno, ácido acético glacial, acetato de sódio, hidróxido de sódio e água para injetável INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO A superdose de Dabaz pode causar um agravamento, às vezes fatal, das reações mencionadas anteriormente, uma vez que estas reações tóxicas são relacionadas com a dose de Dabaz Os sintomas relacionados ao sistema nervoso central incluem delírio progressivo a inconsciência, convulsões e morte Dentro de 24

horas da superdose pode ocorrer náusea, vômito e febre Outros efeitos incluem supressão grave da medula óssea (diminuição do funcionamento da medula óssea), hiponatremia (diminuição de sódio no sangue), hipocalemia (diminuição de potássio no sangue) e síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético Neuropatias (problemas no sistema nervoso central ou periférico), perda profunda dos reflexos dos tendões, delírios (confusão mental), alucinações, coma, convulsões e morte podem ocorrer durante a primeira semana após a intoxicação Os serviços especializados de oncologia sabem como proceder em casos de reações adversas Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder

Interação Medicamentosa

Deve-se ter cautela com pacientes que estejam utilizando medicamentos que inibam o metabolismo de isoenzimas hepáticas do citocromo P450, subfamília CYP3A, ou em pacientes com disfunção hepática.

A administração concomitante de Sulfato de Vincristina (substância ativa) e itraconazol causou início prematuro e/ou aumento da gravidade dos efeitos adversos neuromusculares. Foi reportado o aumento da toxicidade em crianças que receberam itraconazol, juntamente com nifedipino ou não, durante tratamento envolvendo vincristina.

O itraconazol parece potencializar a toxicidade de vincristina através da inibição das isoenzimas da família citocromo P450 através da redução da depuração da vincristina ou através da inibição da bomba de efluxo da glicoproteína P10, 11, aumentando a concentração intracelular de vincristina. O nifedipino também diminui a depuração da vincristina por mecanismos semelhantes e pode, teoricamente, potencializar a toxicidade.

O uso concomitante de Sulfato de Vincristina (substância ativa) com fenitoína pode causar redução dos níveis sanguíneos do anticonvulsionante e consequente aumento da convulsão e o ajuste de dose pode ser necessário baseado na monitoração do nível sanguíneo. A contribuição do Sulfato de Vincristina (substância ativa) para essa interação com fenitoína não é certa. Em estudo farmacocinético foi verificado que a depuração sistêmica de vincristina foi 63% maior quando utilizada concomitantemente com fenitoína ou carbamazepina (dois indutores da isoenzima CYP3A4). A significância clínica deste fato é desconhecida.

O uso associado de mitomicina C com os alcaloides da vinca pode desencadear reações como broncoespasmo e dispneia aguda, que pode ocorrer dentro de minutos ou várias horas após a administração de Sulfato de Vincristina (substância ativa). Pode ocorrer dispneia progressiva que necessite de terapia crônica e, neste caso, Sulfato de Vincristina (substância ativa) não deve ser readministrado.

O Sulfato de Vincristina (substância ativa) pode interagir com os seguintes medicamentos

Alopurinol, colchicina, probenecida e sulfimpirazona

Provoca um aumento da concentração sérica de ácido úrico. Torna-se necessário, portanto, um ajuste da dose dessas substâncias para se evitar uma possível nefropatia.

Asparaginase

Pode acarretar neurotoxicidade. Aconselha-se que, quando da necessidade de associação com Sulfato de Vincristina (substância ativa) a asparginase seja administrada após o Sulfato de Vincristina (substância ativa).

Bleomicina

O uso de Sulfato de Vincristina (substância ativa) associado com a bleomicina facilita a ação da bleomicina, pois interrompe o ciclo celular na fase de mitose.

Medicamentos que produzem discrasia sanguínea, depressores da medula óssea e radioterapia

O uso simultâneo com o Sulfato de Vincristina (substância ativa) pode potencializar a ação depressora sobre a medula óssea.

Doxorrubicina

O uso com Sulfato de Vincristina (substância ativa) e prednisona acarreta maior depressão medular, não sendo aconselhável esta combinação.

Medicamentos neurotóxicos e irradiação da medula

Pode levar a uma neurotoxicidade auditiva.

Isoniazida

Ocorrência de neurotoxicidade grave em uso concomitante com vincristina.

Digoxina

Em uso concomitante os efeitos da digoxina podem ser diminuídos.

Varfarina

Como é um anticoagulante, aumenta os riscos de sangramento.

Vacinas com vírus vivos

Como os mecanismos de defesa estão diminuídos, o uso simultâneo de vacinas com vírus vivos pode acarretar uma replicação desses vírus, aumentar os eventos adversos da vacina e/ou diminuir a resposta humoral do paciente à vacina. A imunização de pacientes em tratamento com Sulfato de Vincristina (substância ativa) só deverá ser realizada com a autorização do médico quimioterapeuta responsável e após uma avaliação do quadro hematológico do paciente.

O intervalo de tempo entre a interrupção dos medicamentos que produzem imunossupressão e a recuperação da capacidade de resposta à vacina depende do medicamento utilizado, de sua intensidade e da enfermidade subjacente, entre outros fatores e estima-se em aproximadamente 3 meses a 1 ano. Os pacientes com leucemia em fase de remissão não devem receber vacinas com vírus vivos até pelo menos 3 meses após a última quimioterapia. Além disso, a imunização com vacinas orais de poliovírus devem ser adiadas naquelas pessoas em contato direto com o paciente, especialmente os membros da família.

Adjuvantes intravenosos incompatíveis

Furosemida

Uso de furosemida 5 mg/0,5 mL com vincristina 0,5 mg/0,5 mL causa formação imediata de precipitado na adição direta em seringa.

Idarrubicina

Uso de idarrubicina 1 mg/mL em cloreto de sódio a 0,9% com vincristina 1 mg/mL não causa diluição. Imediatamente ocorre ligeira mudança na coloração, a qual persiste segundo avaliação por 24 horas em temperatura de 25ºC em luz fluorescente.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Em estudo clínico publicado no JCO, a combinação de vincristina com prednisona foi superior à utilização isolada de melfalano, em termos de sobrevida, no tratamento do mieloma múltiplo inicial.

A utilização de protocolos contendo carboplatina e vincristina é eficaz no tratamento de glioma de baixo grau progressivo recém-diagnosticado em crianças.

Carcinoma de Cervix Uterino

Um estudo clínico realizado em 295 pacientes com carcinoma uterino de células escamosas estágio IIB evidenciou alta taxa de sobrevida nos pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante (vincristina, bleomicina e cisplatina) seguida de cirurgia pós-radiação (65%) quando comparada a cirurgia e radiação (41%; p<0,001), radioterapia isoladamente (48%; p<0,005) ou quimioterapia neoadjuvante e radiação (54%). Os resultados foram obtidos após uma média das avaliações de seguimento durante 84 meses após o tratamento.

Pacientes tratados com quimioterapia receberam 3 cursos rápidos da seguinte terapia VBP vincristina (1 mg/m²) no dia 1, bleomicina (25 mg/m²) nos dias 1 a 3, e cisplatina (50 mg/m²) no dia 1. Esta terapia foi repetida com intervalos de 10 dias.

Nos pacientes que participaram dos dois grupos cirúrgicos houve aumento da sobrevida, associado com o pré-tratamento do tumor com volume menor que 5 centímetros. Apenas graus 1 e 2 de toxicidade (escala de toxicidade de Miller – Miller toxicity scale) foram verificados nos 2 grupos que receberam quimioterapia. A quimioterapia neoadjuvante em conjunto com cirurgia e radiação fornece uma alternativa de tratamento para a radioterapia convencional, com um aumento da sobrevida global¹.

Linfoma não-Hodgkin

Uma análise post-hoc retrospectiva de um estudo clínico randomizado com 459 pacientes com linfoma nãoHodgkin evidenciou uma maior taxa de sobrevida com o tratamento PACEBOM (prednisolona, doxorubicina, ciclofosfamida, etoposida, bleomicina, vincristina, metotrexato) sobre o tratamento CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolona) para pacientes com a doença em estágio IV e para pacientes com menos de 50 anos de idade.

As taxas de completa remissão (64% versus 57%), a sobrevida global de 8 anos (51% versus 41%) e a sobrevida com causa específica (59% versus 49%) foram estatisticamente equivalentes nos grupos PACEBOM e CHOP, respectivamente. Entre os pacientes abaixo de 50 anos de idade, a taxa de sobrevida causa-específica e a sobrevida global de 8 anos foram de 78% e 55% para os pacientes que receberam PACEBOM e CHOP, respectivamente (p=0,0036). Os números correspondentes para a doença em estágio IV foram 51% e 30%, respectivamente (p=0,02)².

Carcinoma de pequenas células de pulmão

Dois regimes de tratamento apresentaram resultados comparáveis em pacientes com extenso câncer de pulmão de pequenas células

Tratamento PE (cisplatina e etoposida) e CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina). Além disso, a alternância de tratamento com estes dois regimes não forneceu vantagens terapêuticas sobre o uso de cada um dos regimes isoladamente.

Estas conclusões foram baseadas em um estudo randomizado envolvendo 437 pacientes sem tratamento anterior à quimioterapia.

A taxa de resposta total para PE, CAV e CAV/EP foi de, respectivamente, 61%, 51% e 59% e a taxa de resposta completa foi de 10%, 7% e 7%, respectivamente. A sobrevida média foi de 8,6; 8,3 e 8,1 meses, respectivamente³.

Características Farmacológicas

O Sulfato de Vincristina (substância ativa) é um agente quimioterápico útil para o tratamento de neoplasias e pertence à classe dos produtos naturais, pois é um alcaloide obtido de uma planta florescente comum, a pervinca (Vinca rósea Líné). Conhecida originalmente como leucocristina, tem sido designada também como LCR e VCR. A relativa baixa toxicidade da vincristina para as células normais de medula óssea torna-a um fármaco extraordinário dentre os fármacos antineoplásicos, sendo frequentemente utilizada em associação quimioterápica com outros agentes mielosupressores.

Farmacodinâmica

Os alcaloides da vinca são substâncias que atuam especificamente sobre o ciclo celular, bloqueando a mitose com interrupção da metáfase. Esta ação biológica da vincristina pode ser explicada por sua habilidade em unir-se especificamente com a tubulina, que é um componente chave dos microtúbulos celulares que dão origem ao esqueleto celular. A união da vincristina com os túbulos é complexa e diferentes sítios moleculares estão envolvidos. O fato mais evidente é que a inibição da formação completa de tubulina acarreta uma dissolução dos microtúbulos, uma inibição da formação do fuso mitótico e interrupção da mitose na metáfase.

Além desta ação chave sobre a formação do fuso mitótico, há evidências de que a vincristina também tenha outras ações como

Aumento da síntese do AMP cíclico, em ratos; modificação no transporte de cálcio calmodulina-dependente; redução da incorporação da uridina para a síntese do RNA transportador; bloqueio na incorporação de fosfolipídeos. Entretanto, ainda não existem relações muito claras entre estas ações e a sua aplicação na prática clínica.

Somente a inibição da formação da tubulina está relacionada com a atividade citotóxica da vincristina e é possível que certas atividades sobre o SNC ou transmissão neuromuscular, que envolvam a formação de microtúbulos, possam também ser afetadas por este derivado alcaloide da vinca. Apesar da similaridade estrutural entre os derivados da vinca, não se observou uma resistência cruzada entre eles.

Recentemente, entretanto, a atenção tem sido voltada para o fenômeno pleiotrópico da resistência aos fármacos, na qual as células tumorais apresentam resistências cruzadas com uma ampla gama de fármacos não similares. Assim, células de tumores animais e humanos que apresentam uma resistência cruzada aos alcaloides da vinca, às epipodofilotoxinas, às antraciclinas, dactinomicina e com a colchicina têm sido identificadas. Alterações cromossômicas que consistem em amplificação do gene têm sido observadas.

Existem, todavia, relatórios de que bloqueadores dos canais de cálcio, como o verapamil, podem reverter a resistência para a vincristina e doxorrubicina.

A quimioterapia do câncer envolve o uso simultâneo de diversos fármacos. Já que estes fármacos possuem toxicidade e mecanismo de ação característicos, a associação deve ser feita de maneira que o aumento do efeito terapêutico ocorra sem adição de toxicidade. Raramente encontram-se resultados igualmente satisfatórios no tratamento com apenas um medicamento. Assim, Sulfato de Vincristina (substância ativa) é escolhido frequentemente como parte de uma poliquimioterapia, pela ausência de supressão significante de medula óssea (em doses recomendadas) e pela sua toxicidade clínica característica.

Farmacocinética

Não há ainda dados conclusivos sobre a absorção oral da vincristina. Nas doses clínicas usuais, a concentração plasmática é de 0,4 M.

Após a administração intravenosa em animais, as concentrações tissulares são muito maiores do que as concentrações séricas. O fármaco é excretado principalmente pelo fígado e através da bile. No rato, após a administração intraperitoneal da vincristina, observou-se um pico de concentração sérica após 3 horas de administração, com uma meia-vida plasmática de 15 a 75 minutos.

Após administração intravenosa em humanos, a curva de concentração plasmática é compatível com o modelo tricompartimental, apresentando meias-vidas inicial, intermediária e final de 5 minutos, 2 horas e 18 minutos e 85 horas, respectivamente.

Após 15 a 30 minutos da administração intravenosa, mais de 90% do fármaco já se encontra nos tecidos, onde permanece localizado, mas não irreversivelmente ligado. A vincristina liga-se às proteínas plasmáticas (75%) e concentra-se extensivamente nas plaquetas e, em menor quantidade, nos leucócitos e eritrócitos. Seu volume de distribuição é alto e variável, cerca de 56 a 1165 L/m² (media de 325 L/m²) 4. A vincristina apresenta baixa penetração no fluido cérebro-espinhal. É extensamente biotransformada pelo fígado 5,6 pelas isoenzimas hepáticas da família citocromo P450, na subfamília CYP 3A.

Como ficou demonstrado em animais, o fígado é o maior órgão biotransformador (67%), cerca de 80% da dose administrada é eliminada nas fezes e o restante (10-20%) na urina. A depuração corporal total da vincristina é de cerca 34 a 830 mL/min/ m² (média de 357 mL/min/m²).

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Dabaz deve ser conservado sob refrigeração (entre 2º e 8ºC), protegido da luz Após preparo, manter na geladeira por no máximo 14 dias Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original Características do medicamento A solução injetável de Dabaz é uma solução límpida e incolor Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

DIZERES LEGAIS MS - 1 5537 0019 Farm Resp :Dr Thiago Giovannetti M Ricardo– CRF-SP nº 67 256 Fabricado por: Intas Pharmaceuticals Ltd Matoda 382 210 – Distr Ahmedabad - Índia Importado por: Accord Farmacêutica Ltda Av Guido Caloi, 1985 – G 01 – Santo Amaro – São Paulo/SP CNPJ: 64 171 697/0001-46 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 24/09/2013 SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente ) 0800 723 9777 www accordfarma com br