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Para que serve

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO TEVAGRASTIM® (filgrastim) foi prescrito para ajudar seu corpo a fabricar mais leucócitos (glóbulos brancos do sangue) Seu médico irá explicar porque você está sendo tratado com TEVAGRASTIM® TEVAGRASTIM® é utilizado para diversas condições, tais como: - Quimioterapia; - Transplante de medula óssea; - Neutropenia crônica grave (número reduzido de leucócitos); - Mobilização de células progenitoras do sangue periférico (células-tronco) 2

INDICAÇÕES

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO TEVAGRASTIM® (filgrastim) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao filgrastim ou a qualquer componente da formulação TEVAGRASTIM® não deve ser utilizado para o aumento da dose de quimioterapia citotóxica (terapia tóxica para as células, para tratamento de malignidades) além dos regimes de dose estabelecidos, e em pacientes com neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) com citogenética anormal (células anormais) 4

CONTRAINDICAÇÕES

Como usar

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Sempre utilize TEVAGRASTIM® (filgrastim) exatamente conforme seu médico orientar Você deve consultar seu médico em caso de dúvidas Posologia A dose recomendada de TEVAGRASTIM® depende da condição para a qual está realizando tratamento, assim como do seu peso corporal O seu médico irá informá-lo quando parar de realizar o tratamento com TEVAGRASTIM® É normal realizar diversos ciclos de tratamento com TEVAGRASTIM® TEVAGRASTIM® e quimioterapia A dose usual é 0,5 MIU (5 mcg)/kg por dia Por exemplo, caso você pese 60 kg, sua dose diária será 30 MIU (300 mcg) Geralmente você receberá a primeira dose de TEVAGRASTIM® ao menos 24 horas após a sua quimioterapia Seu tratamento geralmente irá durar 14 dias No entanto, em alguns tipos de doença, um tratamento mais longo, durante até 1 mês, pode ser necessário TEVAGRASTIM® e transplante de medula óssea A dose inicial usual é 1 MIU (10 mcg)/kg por dia Por exemplo, caso você pese 60 kg, sua dose diária será 60 MIU (600 mcg) Geralmente você receberá a primeira dose de TEVAGRASTIM® ao menos 24 horas após a sua quimioterapia, e dentro de 24 horas da transfusão de medula óssea Seu médico irá testar 3 BU_10 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL seu sangue diariamente para verificar a eficácia do seu tratamento, e para determinar a dose adequada para seu tratamento O tratamento será descontinuado quando seus leucócitos atingirem nível determinado TEVAGRASTIM® e neutropenia crônica grave A dose inicial usual é entre 0,5 MIU (5 mcg) e 1,2 MIU (12 mcg)/kg por dia, em única dose ou múltiplas doses O seu médico irá testar seu sangue para verificar a eficácia do seu tratamento, e para determinar a dose adequada para seu tratamento Tratamento de longo prazo com TEVAGRASTIM® é necessário para tratamento de neutropenia crônica grave TEVAGRASTIM® e mobilização de células progenitoras do sangue periférico Caso você esteja realizando mobilização de células progenitoras do sangue periférico para você mesmo, a dose usual é entre 0,5 MIU (5 mcg) e 1 MIU (10 mcg)/kg por dia O tratamento com TEVAGRASTIM® irá durar por até 2 semanas, e em caso excepcionais pode ser mais longo Seu médico irá monitorar seu sangue para determinar o melhor momento para coletar as células progenitoras do sangue periférico Caso você esteja doando células tronco para outra pessoa, a dose usual é 1 MIU (10 mcg)/kg por dia O tratamento com TEVAGRASTIM® será realizado por 4 a 5 dias Modo de usar TEVAGRASTIM® é administrado através de injeção, por infusão intravenosa (IV) ou injeção subcutânea (SC) (administração no tecido logo abaixo da pele) Caso você receba este medicamento por injeção subcutânea, seu médico pode sugerir a autoadministração de TEVAGRASTIM® Seu médico ou enfermeiro irão instruí-lo a realizar a autoaplicação Não tente administrar TEVAGRASTIM® em você mesmo sem o devido treinamento por profissional experiente No entanto, o tratamento adequado da sua doença requer acompanhamento próximo e constante pelo seu médico Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico Instruções para a autoadministração de TEVAGRASTIM® Esta subseção contém informações de como autoadministrar a injeção de TEVAGRASTIM® por via subcutânea (sob a pele) É importante que você não tente aplicar a injeção em você mesmo sem que tenha recebido treinamento especial do seu médico ou enfermeiro Se você não estiver seguro de aplicar a injeção em você mesmo ou tiver dúvidas, peça ajuda ao seu médico Como usar TEVAGRASTIM® Você deverá aplicar a injeção no tecido imediatamente abaixo da pele, que é conhecida como injeção subcutânea Você deverá realizar a aplicação todos os dias no mesmo horário Equipamento necessário Para a autoaplicação no tecido subcutâneo você precisará: ? seringa preenchida de TEVAGRASTIM® ? lenço com álcool ou similar O que fazer antes da aplicação subcutânea de TEVAGRASTIM® 1 Administre o TEVAGRASTIM® aproximadamente no mesmo horário todos os dias 2 Retire a seringa preenchida de TEVAGRASTIM® do refrigerador 3 Verifique a data de vencimento no rótulo da seringa preenchida Não utilize se a data ultrapassar o último dia do mês indicado 4 BU_10 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL 4 Verifique a aparência de TEVAGRASTIM® A solução deve estar límpida, incolor e isenta de partículas 5 Para mais conforto durante a injeção, deixe a seringa preenchida por 30 minutos à temperatura ambiente ou segure cuidadosamente a seringa por alguns minutos Não aqueça o medicamento de nenhuma outra maneira 6 Não retire a tampa da seringa até que esteja pronto para realizar a aplicação 7 Lave bem suas mãos antes da aplicação 8 Encontre um lugar confortável e bem iluminado, e coloque tudo o que você precisa para a aplicação ao seu alcance Como preparar a injeção de TEVAGRASTIM® Antes de realizar a aplicação de TEVAGRASTIM® você deve fazer o seguinte: 1 Segure a seringa e cuidadosamente retire a tampa da seringa sem girar Puxe em linha reta, conforme mostrado nas figuras 1 e 2 Não toque na agulha ou empurre o êmbolo da seringa 2 Você pode notar pequenas bolhas de ar na seringa preenchida Se houver a presença de bolhas de ar, bater levemente na seringa com a ponta dos dedos até que todas as bolhas de ar subam para o topo da seringa Com a seringa direcionada para cima, expelir todo o ar da seringa empurrando lentamente o êmbolo para cima 3 O corpo da seringa possui uma escala Empurre o êmbolo até o número (mL) referente à dose de TEVAGRASTIM® prescrita pelo seu médico 4 Verifique novamente para garantir que a dose correta de TEVAGRASTIM® 5 Agora você pode aplicar a seringa preenchida de TEVAGRASTIM® Onde realizar a aplicação de TEVAGRASTIM® Os locais mais adequados para a aplicação TEVAGRASTIM® são: ? Porção superior das coxas ? Abdômen, evitando a região próxima ao umbigo (vide áreas cinzas da figura 3) 5 BU_10 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Caso outra pessoa realize a aplicação em você, esta também pode ser realizada na região posterior e lateral dos braços (vide áreas cinzas da figura 4) O ideal é alterar o local de aplicação todos os dias, a fim de evitar o risco de dor em algum local Como realizar a autoaplicação 1 Desinfetar a pele no local da aplicação com o lenço umedecido com álcool e pinçar a pele entre o dedão e o indicador, sem comprimi-la (vide figura 5) 2 Inserir a agulha inteiramente dentro da pele, conforme mostrado por seu médico ou enfermeira (vide figura 6) 3 Puxar levemente o êmbolo para verificar se não foi perfurado nenhum vaso sanguíneo Se for observado sangue no interior da seringa, remover a agulha e inseri-la novamente em outro local 4 Injetar o líquido no tecido lenta e constantemente, sempre mantendo a pele pinçada Empurre o êmbolo até que toda a dose tenha sido aplicada e não seja mais possível empurrar o êmbolo Não parar de pressionar o êmbolo 5 Injete apenas dose prescrita pelo seu médico 6 Após injetar todo o líquido, retire a agulha da pele enquanto mantém o êmbolo pressionado 7 Após retirar a agulha da pele, soltar o êmbolo O dispositivo de segurança será acionado imediatamente, e a agulha será totalmente retraída para o interior da seringa (vide figura 7) 6 BU_10 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Caso você tenha qualquer problema, contatar seu médio para ajuda ou instruções 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Se você se esquecer de utilizar TEVAGRASTIM® (filgrastim), contate o seu médico que irá informá-lo quando você deverá aplicar a próxima dose Não dobre a dose para compensar a dose esquecida Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

Advertências e Precauções Informe ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro, antes de iniciar o tratamento com TEVAGRASTIM® (filgrastim), caso apresente alguma das condições a seguir: - Tosse, febre ou dificuldade para respirar Estes sinais podem ser consequência de distúrbios pulmonares (vide Seção 8

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VP - BU_09 VPS - BU_09 x 1 e x 5 seringas preenchidas com dispositivo de segurança TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Dados da submissão eletrônica Dados da petição / notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula

Reações Adversas

Quais os males que este medicamento pode me causar ) - Anemia falciforme (doença hereditária, caracterizada pela má formação das hemácias, que assumem forma semelhante a foices) - Dor na porção esquerda superior do abdômen ou dor no ombro esquerdo Estes sinais podem ser consequência de ruptura biliar (vide Seção 8

Quais os males que este medicamento pode me causar ) - Distúrbios sanguíneos específicos (por ex , Síndrome de Kostmann, síndrome mielodisplásica, diferentes tipos de leucemia) - Osteoporose O seu médico deve verificar sua densidade óssea regularmente - Outras doenças, especialmente se você acredita que possa estar com alguma infecção Informe ao seu médico ou enfermeiro que está sendo tratado com TEVAGRASTIM® caso seja submetido a algum exame de imagem óssea Durante o tratamento com TEVAGRASTIM® você poderá ser submetido a exames sanguíneos regulamente, a fim de verificar sua contagem de neutrófilos e outros glóbulos brancos Estes exames permitirão que o seu médico verifique a eficácia do tratamento, assim como a necessidade de continuação do tratamento Interação com outros medicamentos Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está utilizando, utilizou recentemente ou irá utilizar outros medicamentos Não utilize TEVAGRASTIM® nas 24 horas antes e nas 24 horas após a quimioterapia Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a saúde Gravidez e Lactação Se você está grávida ou amamentando, acredita que esteja grávida ou está planejando engravidar, informe ao seu médico antes de utilizar este medicamento TEVAGRASTIM® não foi estudado em mulheres grávidas Sendo assim, o seu médico irá decidir se você deve ou não ser tratada com este medicamento É desconhecido se o filgrastim é excretado no leite humano Sendo assim, o seu médico irá decidir se você deve ou não utilizar este medicamento caso você esteja amamentando 2 BU_10 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Caso você apresente fadiga, não dirija ou opere máquinas TEVAGRASTIM® contém sorbitol e sódio em sua formulação Caso seu médico o tenha informado que você apresenta intolerância a alguns açúcares, contate o seu médico antes de utilizar este medicamento TEVAGRASTIM® contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por seringa preenchida, sendo assim é essencialmente livre de sódio 5

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Como todos os medicamentos, TEVAGRASTIM® (filgrastim) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem

Reações adversas importantes: - Reações alérgicas tais como rash cutâneo (reação na pele), coceira em áreas inchadas e anafilaxia (reações alérgicas graves), com sintomas de fraqueza, hipotensão (queda da pressão sanguínea), dispneia (dificuldade para respirar) e inchaço da face foram relatadas Se você apresentar qualquer destas reações, pare de usar TEVAGRASTIM® e contate seu médico imediatamente - Esplenomegalia (aumento do tamanho do baço) e casos de ruptura esplênica (ruptura do baço) foram relatadas Alguns casos de ruptura esplênica (ruptura do baço) foram fatais É importante contatar o seu médico imediatamente se você apresentar dor na porção superior esquerda do abdômen ou dor no ombro esquerdo, que podem ser sintomas relacionados a distúrbios do baço - Tosse, febre e dificuldade ou dor ao respirar podem ser sinais de reações adversas pulmonares, tais como pneumonia e síndrome do desconforto respiratório agudo, que podem ser fatais Se você apresentar febre ou qualquer destes sintomas, contate seu médico imediatamente 7 BU_10 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL - É importante que você informe o seu médico imediatamente caso apresente algum ou combinação das seguintes reações: inchaço ou edemaciamento, dificuldade para respirar, inchaço abdominal e sensação de estômago cheio, e sensação de cansaço Tais sintomas geralmente se desenvolvem rapidamente e são sintomas de condição incomum (pode afetar até 1 em cada 100 pessoas) conhecida como “síndrome de extravasamento capilar”, que causa o vazamento do sangue de pequenas veias sanguíneas para o corpo, e requer tratamento médico urgente - Se você possui anemia falciforme, garanta que seu médico seja informado antes do início do tratamento com TEVAGRASTIM® Crise falciforme ocorreu em alguns pacientes com anemia falciforme que receberam filgrastim - Dor musculoesquelética (dor muscular e óssea) são reações adversas muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas) do tratamento com filgrastim Pergunte ao seu médico qual medicamento pode utilizar para melhorar este sintoma

Você pode apresentar ainda as seguintes reações adversas: Pacientes com câncer Muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas): - Elevação de GGT, elevação da fosfatase alcalina e elevação de lactato desidrogenase (níveis elevados de enzimas hepáticas e sanguíneas); hiperuricemia (níveis sanguíneos elevados de ácido úrico); - Náusea; vômito; - Dor torácica (dor no peito), dor musculoesquelética Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas): - Cefaleia; - Tosse; faringite (dor de garganta); - Constipação; anorexia (perda de apetite); diarreia; mucosite (inflamação dolorosa e ulceração das membranas mucosas do trato digestivo); - Alopecia (perda de cabelo); rash cutâneo; - Fadiga; fraqueza generalizada Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas): - Dor inespecífica; - Síndrome do extravasamento capilar (vazamento do sangue de pequenos vasos sanguíneos para o corpo, e requer tratamento médico urgente) Rara (pode afetar até 1 em 1 000 pessoas): - Distúrbios vasculares, que podem causar dor, rubor e inchaço dos membros Muito rara (pode afetar até 1 em 10 000 pessoas): - Infiltrado pulmonar (infiltração do pulmão por secreções) - Síndrome de Sweet (se caracteriza por feridas dolorosas avermelhadas nos membros e às vezes na face e pescoço, associadas à febre); vasculite cutânea (inflamação dos vasos sanguíneos),reação alérgica; - Exacerbação da artrite reumatoide (piora dos sintomas reumáticos); - Disúria (dor ou dificuldade ao urinar) Desconhecida (a frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis): - Rejeição de transplante de medula óssea; - Pressão sanguínea diminuída transitória; - Pseudogota (dor e inchaço das juntas, similar à gota) 8 BU_10 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Doadores saudáveis de células tronco Muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas): - Leucocitose (aumento dos leucócitos); trombocitopenia (redução das plaquetas, o que pode levar a aumento do risco de sangramento e machucados); - Cefaleia; - Dor musculoesquelética Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas): - Elevação da fosfatase alcalina e elevação de lactato desidrogenase (níveis elevados de algumas enzimas sanguíneas) Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas): - Elevação de TGO (níveis elevados de enzimas do fígado); hiperuricemia (níveis sanguíneos elevados de ácido úrico) - Síndrome do extravasamento capilar (vazamento do sangue de pequenos vasos sanguíneos para o corpo, e requer tratamento médico urgente); - Exacerbação da artrite reumatoide (piora dos sintomas reumáticos); - Reação alérgica; - Distúrbios esplênicos (problemas no baço) Desconhecida (a frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis): - Tosse; pirexia (febre) e dificuldade para respirar ou tosse com sangue Pacientes com neutropenia crônica grave Muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas): - Anemia (redução de hemácias, o que pode causar palidez da pele e fraqueza ou falta de ar), esplenomegalia (aumento do tamanho do baço); - Hipoglicemia (diminuição da glicose no sangue); elevação da fosfatase alcalina e elevação de lactato desidrogenase (níveis elevados de algumas enzimas sanguíneas); hiperuricemia (níveis sanguíneos elevados de ácido úrico); - Epistaxe (sangramento pelo nariz); - Dor musculoesquelética Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas): - Trombocitopenia (redução de plaquetas, o que pode levar a aumento do risco de sangramento e machucados); - Cefaleia; - Diarreia; - Hepatomegalia (aumento do fígado); - Alopecia (perda de cabelo); vasculite cutânea (inflamação dos vasos sanguíneos); dor no local da injeção, rash cutâneo; - Osteoporose (perda de cálcio dos ossos); artralgia (dor nas articulações) Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas): - Hematúria (sangue na urina); proteinúria (proteína na urina); - Distúrbios esplênicos (problemas no baço) Se você apresentar qualquer reação adversa, informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeira, incluindo

reações adversas não listadas aqui 9 BU_10 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Se você utilizar mais TEVAGRASTIM® (filgrastim) do que prescrito, informe o seu médico o mais rápido possível Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

REAÇÕES ADVERSAS

Composição

COMPOSIÇÃO Cada seringa preenchida de 0,5 mL de TEVAGRASTIM® (filgrastim) contém: filgrastim 300,0 mcg Excipientes: ácido acético, hidróxido de sódio, sorbitol, polissorbato 80, água para injetáveis INFORMAÇÕES AO PACIENTE Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você • Guarde esta bula Você pode precisar ler novamente • Se você tiver qualquer dúvida, pergunte ao seu médico ou farmacêutico • Este medicamento foi receitado para você Não o forneça a outras pessoas Ele pode ser prejudicial para elas, mesmo que os sintomas delas sejam os mesmos que os seus • Se você tiver quaisquer efeitos indesejáveis, fale com seu médico ou farmacêutico Isso inclui os possíveis efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula 1

Superdosagem

SUPERDOSE

Interação Medicamentosa

Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de Filgrastim (substância ativa) quando administrado no mesmo dia que a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Tendo em vista a sensibilidade da rapidez da divisão das células mieloides à quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de Filgrastim (substância ativa) não é recomendada no período que decorre entre as 24 horas anteriores e às 24 horas posteriores à quimioterapia. Evidências preliminares obtidas a partir de um grupo pequeno de pacientes tratados concomitantemente com Filgrastim (substância ativa) e 5-fluoruracila indicam que a gravidade da neutropenia pode ser exacerbada.

Nos estudos clínicos conduzidos não foram investigadas as possíveis interações do Filgrastim (substância ativa) com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e com citocinas.

Considerando que o lítio promove a liberação de neutrófilos, é provável que possa potencializar o efeito de Filgrastim (substância ativa). No entanto, esta interação não foi formalmente investigada e não existe qualquer evidência de que tal interação possa ser prejudicial.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

A eficácia e segurança clínica do Filgrastim (substância ativa) foram avaliadas em três estudos clínicos fase III.

Câncer de mama

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico, randomizado e controlado de comparação entre Filgrastim (substância ativa) vs. comparador vs. placebo, conduzido em 348 pacientes com câncer de mama tratados com quimioterapia citotóxica. Durante o estudo, os voluntários estavam sob tratamento quimioterápico de no máximo 4 ciclos de docetaxel 75mg/m2 IV e doxorrubicina 60mg/m2 IV no 1° dia.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia severa no ciclo 1 foi de 1,1 dias (faixa de 0 a 5) para pacientes tratados com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador e 3,8 dias (faixa de 0 a 9) em pacientes que utilizaram o placebo.

Os resultados foram similares no total de pacientes tratados, confirmando a comparabilidade de Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador.

Incidência de neutropenia febril (FN): no ciclo 1, a incidência de neutropenia febril observada ou definida em protocolo foi consideravelmente menor nos grupos tratados com Filgrastim (substância ativa) e com o medicamento comparador, comparado aos grupos que receberam o placebo (12,1% vs. 12,5% vs. 36,1%). Não houve diferenças significativas entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador na incidência de neutropenia febril no ciclo 1 ou nos demais ciclos.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): no ciclo 1, grupos que receberam Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador apresentaram um aumento significativo de ANC após o 2° dia de tratamento, atingindo contagem máxima no 3° dia de tratamento.

Em seguida, os grupos demonstraram diminuição de ANC a 0,7 x 109/L no 7° dia e alcançaram novamente uma contagem máxima no 11° dia. No grupo que recebeu placebo, não houve aumento inicial de ANC, sendo observada diminuição constante a partir do 2° dia, atingindo um nível consideravelmente baixo (0,2 x 109/L) no 11° dia. 

No ciclo 1, o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de neutrófilos foi similar nos grupos de que receberam o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador (8 dias) e consideravelmente maior no grupo que recebeu placebo (15 dias).

Nos ciclos 2 a 4, o ANC foi similar para todos os grupos (~1,0 x 109/L) e o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de neutrófilos foi de 8 dias para todos os grupos.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes de alto-risco ou com câncer de mama avançado, Filgrastim (substância ativa) demonstrou ser superior ao placebo, e com eficácia comparável à do medicamento comparador na redução da duração de neutropenia severa induzida pela quimioterapia, no aumento da contagem absoluta de neutrófilos e na redução do tempo de recuperação da contagem absoluta de neutrófilos. O Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador também demonstraram eficácia equivalente na redução da incidência de neutropenia febril quando comparados ao placebo.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados na tabela a seguir:*Pacientes deste grupo receberam placebo no ciclo 1 e Filgrastim (substância ativa) nos ciclos de 2 a 4;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
trec: Tempo para recuperação da contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Câncer de pulmão

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e medicamento comparador, conduzido em 240 pacientes com câncer de pulmão tratados com quimioterapia citotóxica. Durante o estudo, os voluntários estavam sob tratamento quimioterápico de no máximo 6 ciclos com derivados de platina. O regime de terapia mais comum utilizado foi cisplatina + etoposídeo ou gencitabina em 49% e 15% dos pacientes, respectivamente. Outros regimes incluíram cisplatina + vinorelbina e combinações de carboplatina + vinorelbina, etoposídeo, gencitabina ou paclitaxel.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para pacientes tratados com o Filgrastim (substância ativa) e 0,3 dias para os pacientes tratados com o medicamento comparador. A estimativa de análise de covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador foi de 0,157 dias. O intervalo de confiança de 95% (-0,114 a 0,428 dias) foi incluído na faixa pré-definida de equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a duração de neutropenia severa (DSN) não foi diferente para o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): o perfil de contagem absoluta de neutrófilos foi similar em todos os ciclos para o medicamento comparador e o Filgrastim (substância ativa). Houve um aumento inicial de ANC significativo atingindo contagem máxima no 5° dia e subsequente diminuição nos 11° e 12° dias. ANC atingiu uma segunda contagem máxima no 14° dia e retornou próxima a contagem basal, gradualmente, até o 21° dia. A contagem absoluta de neutrófilos foi comparável entre os grupos que receberam o medicamento comparador e Filgrastim (substância ativa) no ciclo 1 (2,1 vs. 2,9 x 109/L) e após migrarem do medicamento comparador para Filgrastim (substância ativa) no ciclo 4 (2,3 vs. 3,2 x 109/L). No tempo médio de recuperação na contagem absoluta de neutrófilos houve diferenças mínimas entre os grupos no ciclo 1 (6,3 vs. 4,5 dias) que persistiu até o ciclo 4 quando Filgrastim (substância ativa) foi administrado em ambos os grupos (6,4 vs. 4,5 dias).

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi de 15,0% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e 8,8% no grupo que recebeu o medicamento comparador. Estatisticamente, esta diferença não é significativa (p=0,23). No ciclo 4, após os pacientes migrarem do medicamento comparador para Filgrastim (substância ativa), a incidência de neutropenia febril foi de 4,3% e 3,3%, respectivamente (p=0.90). Nos outros ciclos, a incidência de neutropenia febril foi de 33,1% e 23,8% nos pacientes sob tratamento com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador, respectivamente.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes com câncer de pulmão sob tratamento quimioterápico citotóxico, a profilaxia primária com Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador demonstraram eficácia e segurança equivalentes. O perfil de contagem absoluta de neutrófilos, incluindo a duração de neutropenia severa foi similar entre ambos os medicamentos. Diferenças estatisticamente não significativas entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador na incidência de neutropenia febril podem ser atribuídas às diferentes características dos pacientes.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados na tabela a seguir:

† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no ciclo 1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim (substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Linfomas Não-Hodgkin

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e medicamento comparador, conduzido em pacientes com linfoma não-Hodgkin. Durante o estudo, os pacientes estavam sob tratamento quimioterápico, de no máximo 6 ciclos, com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP). Tratamento adicional com rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) foi utilizado a critério de médico.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN):

A duração de neutropenia severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para pacientes tratados com o Filgrastim (substância ativa) e 0,9 dias para os pacientes tratados com o medicamento comparador. A estimativa de análise de covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador foi de -0,378 dias. O intervalo de confiança de 95% (-0,837 a 0,081 dias) foi incluído na faixa pré-definida de equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a duração de neutropenia severa (DSN) foi similar para o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador (p=0.11). A duração de neutropenia severa (DSN) no ciclo 4, após os pacientes migrarem do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador foi de, respectivamente, 0,2 e 0,7 dias para o grupo que recebeu Filgrastim (substância ativa) e o grupo que recebeu o medicamento comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC):

O perfil de contagem absoluta de neutrófilos foi similar em todos os ciclos para o medicamento comparador e o Filgrastim (substância ativa). No ciclo 1, houve um aumento inicial de ANC significativo atingindo contagem máxima no 4° dia e subsequente diminuição no 9° dia. O ANC atingiu uma segunda contagem máxima no 11° dia e retornou próxima a contagem basal, gradualmente, até o 21° dia. A contagem absoluta de neutrófilos foi comparável entre os grupos que receberam o medicamento comparador e o Filgrastim (substância ativa) no ciclo 1 (1,7 vs. 1,1 x 109/L) e após migrarem do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador no ciclo 4 (2,1 vs. 1,8 x 109/L). O tempo médio de recuperação na contagem absoluta de neutrófilos nos pacientes que receberam o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador foi respectivamente de 6,0 e 6,7 dias no ciclo 1, e 4,9 e 6,1 dias no ciclo 4.

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi de 11,1% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e 20,7% no grupo que recebeu o medicamento comparador (p=0.12). As taxas de incidência no ciclo 4 foram respectivamente 31,7% e 41,4% (p=0.21).

Este estudo clínico fase III foi conduzido em pacientes com linfoma não-Hodgkin tratados com o regime quimioterápico CHOP, com ou sem rituximabe. Os resultados do estudo confirmaram que a profilaxia primária com o Filgrastim (substância ativa) é tão eficaz quanto com o medicamento comparador na redução da duração de neutropenia severa e na incidência de neutropenia febril. O perfil de contagem absoluta de neutrófilos foi similar entre ambos os medicamentos no ciclo 1.

Os resultados de eficácia resumidos estão demonstrados a seguir:?*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no ciclo 1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim (substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril;
n.a.: Não avaliado

Característias Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico:

Imunoestimuladores, Fatores Estimuladores de Colônias.

Código ATC: L03AA02.

Propriedades farmacodinâmicas

Filgrastim (substância ativa), é uma glicoproteína que regula a produção e a liberação de neutrófilos funcionais da medula óssea. O Filgrastim (substância ativa) provoca, em um período de 24 horas, um aumento significativo da contagem de neutrófilos no sangue periférico, com pequenos aumentos de monócitos. Em alguns pacientes com neutropenia crônica grave, o Filgrastim (substância ativa) pode também induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação aos valores basais; alguns destes pacientes podem apresentar eosinofilia ou basofilia antes do tratamento. Elevações nas contagens de neutrófilos são dosedependentes nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao Filgrastim (substância ativa) apresentam função normal ou aumentada, conforme demonstrado em testes de funções fagocítica e quimiostática. Após o término do tratamento com Filgrastim (substância ativa), a contagem de neutrófilos circulantes diminui em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis normais dentro de 1 a 7 dias.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril. O tratamento com Filgrastim (substância ativa) reduz significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de indução para leucemia mieloide aguda ou terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. A incidência de relatos de febre e infecções não foi reduzida em nenhum destes quadros clínicos. A duração da febre não diminuiu nos pacientes que receberam terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea.

A utilização de Filgrastim (substância ativa), isoladamente ou após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas células progenitoras do sangue periférico (CPSP) autólogas podem ser coletadas e infundidas após terapia citotóxica de dose elevada, em substituição ou em adição ao transplante de medula óssea. A infusão de CPSP acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas.

Os receptores de CPSP alogênicas mobilizadas com Filgrastim (substância ativa) tiveram uma recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa do tempo de recuperação de plaquetas quando comparado com o transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo Europeu retrospectivo que avaliou o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) após transplante alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu risco aumentado de doença do enxerto contra hospedeiro (graft-versus-host disease - GVHD), mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Outro estudo retrospectivo internacional, conduzido em pacientes com leucemias mieloides aguda e crônica, não foi observado risco de GVHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de estudos de transplantes alogênicos, incluindo resultados de nove estudos randomizados prospectivos, 8 estudos retrospectivos e 1 estudo de caso-controle, não detectou efeito sobre o risco de GVHD aguda, GVHD crônica ou mortalidade relacionada ao tratamento.

GVHD: doença do enxerto contra hospedeiro (graft-versus-host disease);
TRM: mortalidade relacionada ao tratamento;
G-CSF: fator estimulador de colônias de granulócitos;
¹ A análise incluiu estudos envolvendo transplante de medula óssea durante este período; alguns estudos utilizaram GM-CSF (fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos);
² A análise incluiu pacientes recebendo transplante de medula óssea durante este período.

Previamente ao transplante de CPSP alogênicas, a utilização de Filgrastim (substância ativa) para a mobilização de CPSP em doadores saudáveis permite um cultivo de 4 x 106 células CD34+ /kg de peso corporal do receptor na maioria dos doadores, após duas leucaféreses. Para estes doadores saudáveis é dada uma dose de 10 mcg/kg/dia, administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias consecutivos.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes com neutropenia crônica grave (neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica e neutropenia idiopática), induz um aumento sustentado das contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma redução das infecções e eventos relacionados.

O Filgrastim (substância ativa), assim como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, demonstrou in vitro propriedades estimuladoras sobre as células endoteliais humanas.

Propriedades Farmacocinéticas

A depuração de Filgrastim (substância ativa), tanto após administração subcutânea como intravenosa, demonstrou seguir uma farmacocinética de primeira ordem. A meia-vida de eliminação sérica do Filgrastim (substância ativa) é de aproximadamente 3,5 horas, com uma taxa de depuração de aproximadamente 0,6mL/min/kg. A infusão contínua com Filgrastim (substância ativa) durante um período de até 28 dias, em pacientes em recuperação de transplante autólogo de medula óssea, não apresentou evidência de acumulação do fármaco e de meias-vidas comparáveis. Há uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de Filgrastim (substância ativa), se administrado por via intravenosa ou por via subcutânea. Após administração subcutânea das doses recomendadas, as concentrações séricas mantiveramse acima dos 10 ng/mL, durante 8 a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de 150mL/kg.

Em pacientes com câncer, o perfil farmacocinético do Filgrastim (substância ativa) e do medicamento comparador foi comparável após administração única e após administrações múltiplas por via subcutânea.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade e tolerância local.

Os dados pré-clínicos de estudos convencionais de toxicidade de doses múltiplas demonstraram os efeitos farmacológicos esperados, incluindo aumento da contagem leucocitária, hiperplasia mieloide da medula óssea, hematopoiese extramedular e dilatação esplênica.

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade de ratos do sexo masculino e feminino, assim como sobre a gestação em ratos. Não existe evidência a partir dos estudos conduzidos em ratos e coelhos de que o Filgrastim (substância ativa) seja teratogênico. Foi observada incidência aumentada de perda embrionária em coelhos, porém não foi observada má formação.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO TEVAGRASTIM® (filgrastim) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) Quando diluído em solução de glicose a 5%, numa faixa entre 15 mcg/mL e 60 mcg/ mL, o produto se mantém estável por 24 horas sob refrigeração (entre 2°C a 8ºC) e por mais 24 horas à temperatura inferior a 25ºC Quando diluído em solução de glicose a 5% e albumina sérica humana, numa faixa entre 2 mcg/mL e 15 mcg/ mL, o produto se mantém estável por 24 horas sob refrigeração (entre 2°C a 8ºC) e por mais 24 horas à temperatura inferior a 25ºC Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamentos com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Características físicas e organolépticas: solução límpida e incolor Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

DIZERES LEGAIS MS n°: 1 5573 0013 Farm Resp : Mônica Riyoko Nekozuka - CRF-SP n°: 16 970 Fabricado por: Lemery S A de C V Toluca - México Embalado por: Teva Pharmaceutical Industries Ltd Kfar Saba - Israel Importado e distribuído por: Teva Farmacêutica Ltda Av Guido Caloi, 1935 – Prédio B – 1º Andar São Paulo - SP CNPJ nº 05 333 542/0001-08 ? Marca registrada de Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atendimento ao Consumidor: SAC Teva 0800-777-8382 www tevabrasil com br VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - USO RESTRITO A HOSPITAIS Lote, fabricação e validade: vide cartucho 10 BU_10 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Anexo B Histórico de Alteração para a Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição / notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula

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