Bula

Actemra Subcutânea - 162 Mg Solução Injetável Subcutânea 4 Seringa Preenchida 0,9 Ml

Actemra SC em associação com metotrexato (MTX) é indicado no tratamento da artrite reumatoide (AR) grave, ativa e progressiva em pacientes adultos não tratados previamente com MTX. Neste grupo de pacientes, Actemra SC pode ser usado em monoterapia em caso de intolerância a MTX ou quando o uso continuado de MTX é inapropriado.

Actemra SC é indicado para o tratamento de artrite reumatoide ativa, moderada a grave em pacientes adultos, quando tratamento anterior adequado com, pelo menos, um medicamento antirreumático modificador da doença (DMARD) não tenha trazido os benefícios esperados.

Após falha de esquema combinado com DMARDs convencionais, incluindo, necessariamente, o metotrexato, utilizados nas doses e pelo tempo indicados na bula de cada agente específico; ou após falha do agente anti-TNF, utilizado na dose e pelo tempo indicados na bula de cada agente específico.

Neste grupo de pacientes, Actemra SC pode ser usado isoladamente ou em combinação com metotrexato (MTX) e/ou outros DMARDs.

Actemra SC está indicado para o tratamento de arterite de células gigantes (ACG) em pacientes adultos.

Como o Actemra SC funciona?

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Actemra SC faz parte dos novos medicamentos antirreumáticos biológicos modificadores da doença (DMARDs). É considerado um DMARD biológico, porque organismos vivos estão envolvidos na sua produção, o que não ocorre com DMARDs sintéticos, como o metotrexato, por exemplo.

Actemra SC é um anticorpo (substância que ajuda na defesa do organismo) humanizado que bloqueia a ação da interleucina 6 (IL-6), uma proteína que promove a inflamação crônica na AR. Em pacientes com AR, observam-se níveis elevados de IL-6 na articulação, e seus níveis no sangue correlacionam-se bem com a atividade da doença.

Tocilizumabe (TCZ) neutraliza a ação da IL-6, o que resulta em melhora significativa e clinicamente superior quando comparado ao tratamento com DMARDs tradicionais (como o metotrexato [MTX] e outros) em populações estudadas com AR ativa moderada a grave.

A eficácia de Actemra SC subcutâneo foi avaliada em um estudo que incluiu pacientes com artrite reumatoide ativa que não haviam respondido bem a outros tratamentos. O estudo avaliou se havia diferença na proporção de pacientes que obtiveram melhora na semana 24 de estudo em tratamento com Actemra intravenoso ou subcutâneo. Esse estudo demonstrou que Actemra SC foi equivalente a Actemra IV, de acordo com a avaliação de diversos tipos de respostas dos pacientes. Foi também realizado estudo para verificar se Actemra SC poderia inibir a progressão radiográfica em pacientes com artrite reumatoide moderada a severa.

Os resultados foram compatíveis com os obtidos com Actemra IV, isto é, os pacientes com Actemra SC apresentaram progressão muito menor em 24 semanas que os pacientes tratados com placebo.

Actemra SC é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida a tocilizumabe ou aos componentes da fórmula.

O tratamento com Actemra SC não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas.

A formulação subcutânea de Actemra SC é aplicada usando a seringa preenchida com dispositivo de segurança da agulha. A primeira injeção precisa ser realizada sob a supervisão de um profissional da saúde.

Você deverá ser instruído(a) por seu médico quanto à técnica correta de auto-aplicação. Não aplique o medicamento até que você tenha segurança de que compreendeu corretamente as instruções.

Os locais recomendados para aplicação da injeção (abdome, coxa e parte superior do braço) devem ser rodiziados, e nunca se deve aplicar o medicamento em pintas, verrugas, cicatrizes ou áreas de pele dolorosas, com manchas roxas, vermelhas ou com alguma lesão.

Como administrar Actemra SC em seringa preenchida de uso único com dispositivo de segurança da agulha

Primeiro passo - verifique visualmente a seringa:

1. Retire da geladeira a caixa que contém a seringa e abra a caixa. Não toque o gatilho da seringa, pois isso pode danificá-la.
2. Remova a seringa da caixa e examine-a visualmente, bem como o medicamento nela contido. Isso é importante para garantir que a seringa e o medicamento estejam em condições seguras de uso.
3. Verifique a data de validade na caixa e na seringa (Vide Fig. A) para garantir que não esteja vencida. Não utilize a seringa caso a data de validade tenha expirado. Isso é importante para garantir que a seringa e o medicamento estejam em condições seguras de uso.

Descarte a seringa e não a utilize caso:

• O medicamento esteja turvo;
• O medicamento apresente partículas;
• O medicamento apresente qualquer coloração além de incolor a amarelado;
• Qualquer parte da seringa tenha aparência danificada.

Segundo passo - deixe que a seringa atinja a temperatura ambiente

1. Não remova a tampa da agulha antes do quinto passo.
2. Coloque a seringa em uma superfície plana limpa e deixe que ela atinja a temperatura ambiente por 25 a 30 minutos. Não permitir que a seringa atinja a temperatura ambiente pode resultar em desconforto na injeção e pode ser difícil pressionar o êmbolo. Não aqueça a seringa de nenhuma outra maneira.

Terceiro passo - limpe suas mãos

Lave suas mãos com água e sabão.

Quarto passo - escolha e prepare um local de injeção

• Os locais de injeção recomendados são na frente e no meio de suas coxas, e na parte inferior do seu abdome, abaixo do umbigo, com exceção da área de cinco centímetros diretamente ao redor do umbigo (Vide Fig. B);
• Caso um cuidador esteja administrando a injeção, a área externa da parte superior dos braços também pode ser utilizada (Vide Fig. B);

• Você deve usar um local diferente cada vez que for administrar uma injeção em você mesmo, pelo menos três centímetros da área que você utilizou na última injeção. Não injete em áreas que possam causar incômodo por um cinto ou faixa abdominal;
• Não injete em verrugas, cicatrizes, hematomas ou áreas onde a pele estiver sensível, avermelhada, endurecida ou não intacta;
• Limpe a área de injeção escolhida utilizando um lenço umedecido com álcool (Vide Fig. C), para reduzir o risco de infecções.

Permita que a pele seque por, aproximadamente, 10 segundos. Certifique-se de não tocar a área limpa, antes da injeção. Não abane ou sopre a área limpa.

Quinto passo - remova a tampa da agulha

• Não segure a seringa pelo êmbolo enquanto estiver retirando a tampa da agulha;
• Segure o revestimento da agulha da seringa firmemente com uma das mãos e puxe a tampa da agulha com a outra mão (Vide Fig. D);

• Não toque na agulha nem deixe que ela toque em qualquer superfície;
• É possível que você veja uma gota de líquido na ponta da agulha. Isso é normal;
• Descarte a tampa da agulha em um recipiente apropriado para objetos pontiagudos ou cortantes.

Observação: uma vez que a tampa da agulha tiver sido removida, a seringa deve ser utilizada imediatamente. Caso não seja usada dentro de 5 minutos, a seringa deve ser descartada em um recipiente apropriado para objetos pontiagudos ou cortantes e uma nova seringa deve ser utilizada.

Nunca recoloque a tampa da agulha após sua remoção.

Sexto passo - administre a injeção

1. Segure a seringa confortavelmente em sua mão.
2. Para assegurar-se de que a agulha pode ser inserida corretamente sob a pele, belisque uma prega de pele na área de injeção limpa com sua mão livre. Beliscar a pele é importante para garantir que você está injetando sob a pele (no tecido adiposo), e não mais profundamente (no músculo). Injeção no músculo pode resultar em uma injeção desconfortável.
3. Não segure ou empurre o êmbolo enquanto estiver inserindo a agulha na pele.
4. Insira a agulha até o fim na prega de pele em um ângulo entre 45° e 90° com um movimento rápido e firme (Vide Fig. E).

É importante escolher o ângulo correto para garantir que o medicamento seja injetado sob a pele; do contrário, a injeção pode ser dolorosa e o medicamento pode não funcionar, então mantenha a seringa na posição e solte a prega de pele. Injete lentamente todo o medicamento empurrando suavemente o êmbolo até o fim (vide Fig. F). Você deve pressionar o êmbolo até o final para garantir que esteja recebendo a dose completa do medicamento e para garantir que o gatilho esteja completamente afastado para o lado.

Se o êmbolo não estiver completamente pressionado, o revestimento da agulha não se estenderá para cobrir a agulha quando ela for removida. Caso a agulha não esteja coberta, proceda com cautela e coloque a seringa em um recipiente apropriado para objetos pontiagudos, para evitar ferimentos com a agulha.

Uma vez que o êmbolo estiver totalmente pressionado, continue pressionando-o para ter certeza de que todo o medicamento foi injetado antes de retirar a agulha da pele.

Continue pressionando o êmbolo enquanto você retira a agulha da pele no mesmo ângulo que o de inserção (Vide Fig. G).

Uma vez que a agulha tiver sido removida completamente da pele, você pode liberar o êmbolo, permitindo que o revestimento da agulha a proteja (Vide Fig. H).

Caso você veja gotas de sangue no local da injeção, você pode pressionar uma bola de algodão ou gaze estéril sobre o local da injeção por, aproximadamente, 10 segundos.

Não esfregue o local da injeção.

Em seguida, descarte a seringa.

Posologia do Actemra SC

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Artrite reumatoide

A dose recomendada de Actemra SC a pacientes adultos com AR é de 162 mg, administrada uma vez por semana em injeção subcutânea.

Actemra SC pode ser usado isoladamente ou associado com metotrexato ou outras DMARDs sintéticos.

Arterite de Células Gigantes

A dose recomendada de tocilizumabe para pacientes adultos com ACG é de 162 mg administrada uma vez por semana em injeção subcutânea em combinação com um tratamento com redução gradual de dose de glicocorticoides.

Tocilizumabe pode ser usado isoladamente depois da descontinuação dos glicocorticoides. Caso os sintomas da ACG reapareçam durante o tratamento com tocilizumabe, seu médico poderá considerar a reintrodução e / ou aumento gradual da dose dos glicocorticoides concomitantes.

Geral

Informações limitadas estão disponíveis sobre a substituição de Actemra intravenoso por Actemra SC em dose fixa.

Pacientes que estiverem trocando a terapia intravenosa (IV) pela terapia subcutânea (SC) de Actemra devem substituir a próxima dose IV programada pela primeira injeção SC, sob supervisão de profissional da saúde qualificado.

As formulações subcutâneas de Actemra SC não podem ser aplicadas por via intravenosa.

Para que você possa utilizar Actemra SC em casa, é necessário que esteja seguro(a) sobre a aplicação do medicamento e sempre atento(a) em relação a possíveis reações alérgicas, que devem ser informadas imediatamente a um profissional da saúde, antes da aplicação da dose seguinte. Você também deve saber onde buscar atendimento imediato se surgirem sintomas de uma reação alérgica grave.

Se seus exames laboratoriais mostrarem alterações do fígado, do número de glóbulos brancos ou de plaquetas no sangue, o seu médico precisará ajustar a dose de Actemra SC de acordo com esquemas estabelecidos ou até mesmo suspender a medicação até que o resultado do exame volte para níveis aceitáveis.

Instruções especiais de administração

Crianças

A segurança e a eficácia de tocilizumabe SC não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com idade superior a 65 anos.

Insuficiência dos rins

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência leve ou moderada dos rins.

Actemra SC não foi estudado em pacientes com insuficiência grave dos rins.

Insuficiência do fígado

A segurança e eficácia de tocilizumabe não foram estudadas em pacientes com insuficiência do fígado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Actemra SC?

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É muito importante o uso de Actemra SC exatamente como prescrito por seu médico. Mantenha o controle de sua próxima dose.

Se você perder a sua dose semanal no prazo de sete dias, não aplique-assim que se lembrar. Aguarde até o próximo dia programado.

Se você estiver utilizando Actemra SC em semanas alternadas (em caso de modicações de dose sugeridas pelo seu médico) e perder a sua dose quinzenal no prazo de sete dias, aplique uma dose assim que se lembrar e aplique a sua próxima dose no dia regular previsto.

Se você perder a sua dose semanal ou quinzenal por mais que sete dias ou não tiver certeza de quando utilizar Actemra SC, contate o seu médico.

Este medicamento deverá ser prescrito por médicos com experiência no tratamento da AR que tenham conhecimento suficiente sobre o produto.

A substituição por qualquer outro medicamento biológico requer o consentimento do médico prescritor.

Geral

Infecções

Foram relatadas infecções sérias e, em alguns casos, fatais em pacientes em tratamento com agentes imunossupressores que incluem tocilizumabe.

Pacientes com infecções ativas (em que o agente causal esteja presente e se multiplicando) não devem iniciar tratamento com Actemra SC, e sua administração deve ser interrompida se o paciente desenvolver infecção grave, até que seja resolvida. Informe a seu médico se você tem história de infecções recorrentes ou alguma condição subjacente (por exemplo, diverticulite – inflamação do intestino delgado ou grosso ou diabetes) que possa predispô-lo(a) a infecções.

Procure imediatamente seu médico caso apareça qualquer sinal / sintoma sugestivo de infecção para garantir a detecção rápida de infecções potencialmente graves e instituição de tratamento apropriado.

Complicações da diverticulite (divertículos são sacos que surgem na parede do intestino grosso)

Foram relatados eventos de perfuração diverticular como complicação de diverticulite em pacientes tratados com Actemra. Tocilizumabe deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de úlceras intestinais ou doença diverticular.

Pacientes que apresentam sintomas potencialmente indicativos de complicações de doença diverticular, tais como dor abdominal, devem ser avaliados prontamente para que haja identificação precoce de perfuração gastrintestinal.

Tuberculose

Embora os estudos clínicos não tenham demonstrado risco aumentado de tuberculose, não se pode descartar a possibilidade de reativação da tuberculose. Portanto, médicos e seus pacientes com histórico de infecção por tuberculose devem estar atentos quanto à manifestação de sintomas da doença e realizar periodicamente radiografia de tórax.

Todos os pacientes devem ser avaliados para infecção latente por tuberculose antes do início da terapia com tocilizumabe. Pacientes com tuberculose latente devem ser tratados com terapia antimicobacteriana padrão antes do início do tratamento com tocilizumabe.

Vacinas

Vacinas vivas e / ou vivas atenuadas não devem ser administradas a pacientes que estão em tratamento com Actemra SC.

Não existem dados sobre a transmissão secundária de infecções de pessoas que receberam vacinas vivas para pacientes em uso de Actemra.

Em um estudo aberto randomizado, pacientes adultos com AR tratados com tocilizumabe e MTX conseguiram produzir resposta às vacinas contra pneumonia [vacina antipneumocócica 23-valente (polissacarídea)] e tétano (toxoide tetânico), comparáveis com a resposta de pacientes tratados apenas com MTX.

Recomenda-se que todos os pacientes, particularmente pacientes pediátricos e idosos, se possível, sejam vacinados de acordo com as recomendações atuais, antes do início do tratamento com Actemra SC. O intervalo de administração entre vacinas vivas e a terapia com Actemra deve estar de acordo com as recomendações de vacinação relativas a agentes que alteram a função do sistema imunológico (conhecidos como imunossupressores).

Reações de hipersensibilidade

Reações graves de hipersensibilidade (inclusive anafilaxias – reação alérgica grave) foram relatadas em associação a tocilizumabe. As reações de hipersensibilidade clinicamente significativas que necessitaram de interrupção permanente de Actemra foram tratadas com sucesso com corticosteroides injetáveis (medicamentos que podem ser utilizados em casos de alergia), epinefrina e outras medicações sintomáticas.

Na fase de pós-comercialização, eventos de hipersensibilidade grave e anafilaxia ocorreram em pacientes tratados com uma variedade de doses de tocilizumabe, com ou sem terapias concomitantes, pré medicações e/ou reação de hipersensibilidade prévia.

Se ocorrer uma reação anafilática ou outra reação de hipersensibilidade séria, interrompa imediatamente a administração e procure seu médico.

Doença hepática ativa e insuficiência hepática

Informe ao seu médico se você possui alguma doença ativa no fígado ou insuficiência hepática.

Reativação viral

Reativação viral (por exemplo, vírus da hepatite B) tem sido relatada com terapias biológicas para artrite reumatoide.

Em estudos clínicos com tocilizumabe, os pacientes recrutados com resultados positivos para o vírus da hepatite foram excluídos do estudo.

Distúrbios desmielinizantes

Os médicos devem estar vigilantes quanto a sintomas potencialmente indicativos de início de distúrbios de desmielinização central. O potencial para a desmielinização central com Actemra é desconhecido até o momento, mas esclerose múltipla e polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica foram relatadas raramente em estudos clínicos para artrite reumatoide.

Risco cardiovascular

Pacientes com artrite reumatoide tem um risco elevado de doenças cardiovasculares e devem ter os fatores de risco (como hipertensão e hiperlipidemia) acompanhados e controlados como parte do seguimento de rotina.

Exames laboratoriais

Neutropenia (diminuição do número de um dos tipos de glóbulos brancos no sangue)

O tratamento com tocilizumabe associa-se a maior incidência de neutropenia. No entanto, não se observou associação entre neutropenia relacionada ao tratamento de infecções sérias nos estudos clínicos.

Deve-se ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com tocilizumabe em pacientes com neutropenia. O tratamento não é recomendado quando o número absoluto de glóbulos brancos (neutrófilos) estiver abaixo de 500/mm3 (0,5 x 109/L). Na AR e ACG, a contagem de neutrófilos deve ser monitorada de quatro a oito semanas após o início do tratamento e regularmente após esse período.

Trombocitopenia (redução do número de plaquetas, células responsáveis pela coagulação do sangue)

O tratamento com tocilizumabe associa-se à redução do número de plaquetas. No entanto, não se observou associação entre redução do número de plaquetas relacionada ao tratamento e casos graves de sangramento nos estudos clínicos.

Deve-se ter cautela ao considerar a introdução de tratamento com tocilizumabe em pacientes com número reduzido de plaquetas. O tratamento não é recomendado a pacientes com número de plaquetas inferior a 50.000/mm3 (50 x 103/µL).

Na AR e ACG, a contagem de plaquetas deve ser monitorada de quatro a oito semanas após o início do tratamento e regularmente após esse período.

Elevação das transaminases hepáticas (substâncias existentes no fígado, responsáveis pela sua função)

Nos estudos clínicos, foi observada elevação leve a moderada das transaminases hepáticas associada ao tratamento com tocilizumabe, sem progressão para danos no fígado.

Os aumentos nas transaminases hepáticas foram mais frequentemente observados quando medicamentos com potencial hepatotóxico (que são tóxicos para o fígado, tais como metrotexato) foram administrados concomitantemente com tocilizumabe.

Deve-se ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com tocilizumabe em pacientes com elevação das transaminases ALT ou AST. O tratamento não é recomendado a pacientes com ALT ou AST acima de 5 x o limite superior da normalidade (LSN) (TGP ou TGO > 5 x LSN).

Na AR e ACG, as transaminases devem ser monitoradas de quatro a oito semanas após o início do tratamento e regularmente após esse período.

Parâmetros lipídicos (quantidade de gordura)

Foram observadas elevações nos níveis de lipídios, tais como colesterol, triglicérides e / ou lipoproteína de baixa densidade LDL popularmente conhecido como mau colesterol.

Em pacientes tratados com tocilizumabe, os níveis de lipídios devem ser monitorados de quatro a oito semanas após o início do tratamento com tocilizumabe. Os pacientes devem ser tratados de acordo com os protocolos clínicos locais para o tratamento de hiperlipidemia.

Abuso e dependência

Não foram realizados estudos sobre efeitos potenciais de dependência causados por tocilizumabe. No entanto, não existem evidências de que o tratamento com tocilizumabe resulte em dependência ou abuso.

Até o momento não há informações de que tocilizumabe possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte seu médico.

Principais interações medicamentosas

O metotrexato, anti-inflamatórios gerais (não esteroidais) e corticosteroides não influenciaram a farmacocinética (etapas de transformação do medicamento dentro do organismo, desde sua ingestão até eliminação) de tocilizumabe em pacientes com AR.

Em pacientes com ACG, não foi observado efeito acumulativo da dose de corticosteroide sobre a exposição a tocilizumabe.

Não há experiência do uso de tocilizumabe em combinação com outros antagonistas de TNF ou outros tratamentos biológicos em pacientes com artrite reumatoide. O uso de Actemra SC com outros agentes biológicos não é recomendado.

Ao introduzir ou interromper tratamento com tocilizumabe em pacientes tratados com atorvastatina, bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina, varfarina, fenitoína, ciclosporina ou benzodiazepínicos, deve-se monitorar as doses desses medicamentos, pois podem requerer ajuste, a fim de manter o efeito terapêutico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Estudos clínicos

O perfil de segurança nesta seção foi baseada em 4458 pacientes expostos a tocilizumabe em estudos clínicos; a maior parte desses pacientes estava participando de estudos sobre AR (n = 4009), enquanto que o restante da experiência vem de estudos sobre pAIJ (n = 188), sAIJ (n = 112) e ACG (n = 149). O perfil de segurança de tocilizumabe nessas indicações continua semelhante e não diferenciada.

Artrite reumatoide

A segurança de tocilizumabe subcutâneo na AR foi avaliada no estudo (SC-I). O estudo comparou a eficácia e segurança de tocilizumabe 162 mg administrado por via subcutânea semanalmente versus 8 mg/kg de tocilizumabe administrado por via intravenosa, em 1.262 indivíduos adultos com AR. Todos os pacientes do estudo receberam DMARD(s) não biológicos.

A segurança e a imunogenicidade observadas para tocilizumabe administrado por via SC foi consistente com o perfil de segurança conhecido de tocilizumabe administrado por via IV, e nenhuma nova ou inesperada reação adversa foi observada.

A maior frequência de reação no local da aplicação foi observada para Actemra SC.

Arterite de Células Gigantes

A segurança de tocilizumabe subcutâneo foi estuada em um estudo Fase III (WA28119) incluindo 251 pacientes com ACG. A duração total em pacientes anos na população total exposta foi de 138,5 pacientes anos durante a fase de 12 meses duplo-cega controlada com placebo do estudo.

O perfil de segurança total observado nos grupos de tratamento com tocilizumabe foi compatível com o perfil de segurança conhecido de tocilizumabe. A taxa de eventos de infecção / infecção grave foi equilibrada entre os grupos de tocilizumabe semanal (200,2/9,7 eventos por 100 pacientes-anos) versus placebo mais 26 semanas de redução gradual de prednisona (156,0/4,2 eventos por 100 pacientes-anos) e placebo mais 52 semanas de redução gradual (210,2/12,5 eventos por 100 pacientes-anos).

Reações no local de aplicação

Nos estudos de Actemra SC, as reações no local de aplicação (que incluem vermelhidão, prurido, dor e hematoma) foram leves a moderadas em gravidade. A maioria foi resolvida, sem nenhum tratamento, e nenhuma necessitou suspensão da medicação.

Imunogenicidade

No SC-I, 625 pacientes tratados com 162 mg de tocilizumabe semanalmente foram testados quanto à presença de anticorpos antitocilizumabe nos estudos controlados de 6 meses. Cinco pacientes (0,8%) desenvolveram anticorpos antitocilizumabe positivos; desses, todos desenvolveram anticorpos neutralizantes.

Um total de 1.454 pacientes expostos a tocilizumabe SC foi testado para anticorpos antitocilizumabe, 13 pacientes (0,9%) desenvolveram anticorpos antitocilizumabe positivos, e, desses, 12 pacientes (0,8%) desenvolveram anticorpos neutralizantes antitocilizumabe.

Nenhuma correlação entre o desenvolvimento de anticorpos e resposta clínica ou eventos adversos foi observada.

Principais efeitos colaterais ocorridos durante o tratamento com tocilizumabe

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento)

Infecções de vias aéreas superiores.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento)

• Celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele);
• Pneumonia;
• Herpes simples oral (tipo de erupção com vesículas causada por vírus);
• Herpes-zóster (reativação do vírus da varicela em uma raiz nervosa, provocando dor geralmente intensa e vesículas na pele da região correspondente àquele nervo, popularmente conhecido como “cobreiro”);
• Dor na região da barriga;
• Ulcerações na boca (aftas);
• Gastrite, erupções (nome genérico para lesões de pele, geralmente avermelhadas);
• Coceira;
• Urticária (erupção cutânea, com coceira, caracterizada por placas salientes), dor de cabeça;
• Tonturas;
• Aumento de enzimas do fígado;
• Aumento da pressão sanguínea, leucopenia e neutropenia (redução dos glóbulos brancos no sangue);
• Aumento de colesterol;
• Aumento de peso;
• Edema periférico;
• Reações alérgicas;
• Reações no local da aplicação;
• Tosse;
• Falta de ar;
• Conjuntivite.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento)

• Diverticulite (inflamação do intestino delgado ou grosso);
• Estomatite (aftas);
• Úlcera gástrica;
• Aumento da bilirrubina total (pigmento produzido pelo fígado a partir da hemoglobina e que pode se acumular em casos de lesão do próprio fígado ou das vias biliares por onde é eliminado);
• Aumento de triglicérides (tipo de gordura dosada no sangue);
• Nefrotilíase (condição na qual um ou mais cálculos estão presentes na pélvis ou nos cálices do rim ou no ureter);
• Hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide).

Artrite reumatoide inicial - não tratado previamente com metotrexato

O perfil de segurança global observado nos pacientes com artrite reumatoide inicial, moderada a grave, que não haviam recebido tratamento prévio com MTX e agentes biológicos e que foram tratados com Actemra, foi consistente com o perfil de segurança conhecido para tocilizumabe.

Alterações laboratoriais

As alterações em exames laboratoriais encontradas nos estudos clínicos referem-se a alterações de células sanguíneas (número baixo de plaquetas e de neutrófilos), do figado (elevação de enzimas do fígado) e dos parâmetros lipídicos (elevação de colesterol total, LDL, HDL, triglicérides).

Seu médico avaliará as possíveis alterações laboratoriais.

Pós-comercialização

O perfil de segurança no período pós-comercialização da formulação intravenosa é consistente com os dados dos estudos clínicos, com exceção de relatos de anafilaxia fatal durante o tratamento com tocilizumabe intravenoso.

Síndrome de Stevens-Johnson (tipo de reação alérgica, com descamação da pele e mucosas e formação de bolhas) tem sido relatada durante o tratamento com a formulação intravenosa de tocilizumabe.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

Gravidez e amamentação

Não existem dados adequados sobre o uso de Actemra SC em gestantes.

Um estudo em macacos não demonstrou risco potencial de dismorfogênese (malformações), mas demonstrou número maior de aborto espontâneo / óbito com dose elevada. A relevância desses dados para humanos é desconhecida.

Actemra SC só deve ser usado se os potenciais benefícios clínicos provenientes de seu uso para a mãe excederem os potenciais riscos à saúde do feto.

Não se sabe se tocilizumabe é excretado no leite materno. Embora alguns tipos de anticorpos passem para o leite humano, a absorção de tocilizumabe pela criança por meio do aleitamento é improvável, por causa da rápida desintegração dessas proteínas no estômago.

A decisão em se manter / interromper o aleitamento materno ou manter / interromper a terapia com Actemra SC deve ser adotada levando em consideração o benefício do aleitamento materno para a criança e o benefício da terapia com tocilizumabe para a paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos específicos sobre os efeitos de Actemra SC na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não existem evidências, a partir dos dados disponíveis, de que tocilizumabe afete a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Apresentações

Solução injetável

Caixa com 4 seringas preenchidas de uso único com dispositivo de segurança da agulha. Cada seringa de 0,9 mL contém 162 mg de tocilizumabe.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Composição

Cada 0,9 mL de Actemra SC contém

162 mg de tocilizumabe.

Princípio ativo: tocilizumabe.

Excipientes: polissorbato 80, L-arginina, cloridrato de L-arginina, L-metionina, L-histidina, cloridrato de L-histidina mono-hidratada e água para injetáveis.

Os dados disponíveis sobre superdose com Actemra SC são limitados. Um caso de superdose acidental foi relatado em um paciente com mieloma múltiplo (câncer de um dos tipos de células do sangue, os plasmócitos, em que podem ocorrer também lesões nos ossos) que recebeu uma dose única de 40 mg/kg IV. Apesar da dose elevada, não foram observados efeitos colaterais.

Não foram observados efeitos colaterais graves ao medicamento em voluntários saudáveis que receberam dose única de até 28 mg/kg IV. Nesses indivíduos, observou-se queda do número de glóbulos brancos, que foi limitante da dose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Análises farmacocinéticas populacionais não detectaram efeito do metotrexato, de anti-inflamatórios não esteroidais ou corticosteroides na depuração de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) em pacientes com AR.

Administração concomitante de dose única de 10 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) com 10 – 25 mg de metotrexato, uma vez por semana, não apresentou efeito significativo na exposição ao metotrexato.

Não há experiência do uso de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com outros antagonistas de TNF ou outros tratamentos biológicos em pacientes com artrite reumatoide. O uso de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) com outros agentes biológicos não é recomendado.

A expressão das enzimas CYP450 é suprimida por citocinas, tais como IL-6, que estimulam a inflamação crônica. Portanto, a expressão de enzimas CYP450 pode ser revertida ao se iniciar terapia com inibidores potentes de citocinas, como Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).

Estudos in vitro com cultura de hepatócitos humanos demonstraram que IL-6 causou redução na expressão enzimática dos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) normaliza a expressão dessas enzimas.

O efeito de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) nas enzimas CYP (exceto CYP2C19 e CYP2D6) é clinicamente relevante para substratos do CYP450, com janela terapêutica estreita e / ou para os quais a dose deve ser ajustada individualmente.

Em um estudo com pacientes com artrite reumatoide, os níveis de sinvastatina (CYP3A4) diminuíram em 57% uma semana após a administração de dose única de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento), níveis semelhantes ou discretamente maiores que os observados em indivíduos saudáveis.

Ao introduzir ou interromper o tratamento com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento), em pacientes tratados com medicamentos cujas doses devam ser individualmente ajustadas ou que sejam metabolizados via CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (por exemplo: atorvastatina, bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina, varfarina, fenitoína, ciclosporina ou benzodiazepínicos), deve-se monitorar as doses desses medicamentos, que podem requerer ajuste, a fim de manter seu efeito terapêutico. O efeito de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) na atividade enzimática do CYP450 pode persistir por várias semanas após a interrupção da terapia, por causa de sua longa meia-vida de eliminação (t½).

Resultados de eficácia

Artrite reumatóide

A eficácia de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento), administrado por via intravenosa, no alívio dos sinais e sintomas de artrite reumatoide foi avaliada em cinco estudos randomizados, duplos-cegos e multicêntricos. Os estudos I - incluíram pacientes com idade > 18 anos com artrite reumatoide ativa diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR) com, pelo menos, oito articulações dolorosas e seis edemaciadas no período basal.

Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado por via intravenosa a cada quatro semanas em monoterapia (Estudo I), em combinação com MTX (Estudos II, III, V) ou em combinação com outros medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (Estudo IV).

O Estudo I avaliou 673 pacientes que não haviam recebido MTX nos seis meses anteriores à randomização e cujo tratamento prévio com MTX não havia sido interrompido em decorrência de efeitos tóxicos importantes ou ausência de resposta. A maioria (67%) dos pacientes nunca havia recebido MTX. Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado, em monoterapia, na dose de 8 mg/kg a cada quatro semanas. O grupo comparativo recebeu MTX semanal (dose titulada de 7,5 mg até um máximo de 20 mg por semana, ao longo de oito semanas). O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta ACR 20 na semana 24.

O Estudo II, com duração de dois anos, ainda em andamento, com uma análise interina planejada para a semana 24 e 52, avaliou 1.196 pacientes com resposta clínica inadequada ao MTX.

Doses de 4 ou 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) ou placebo foram administradas de forma duplo-cega a cada quatro semanas, durante 52 semanas, em combinação com dose estável de MTX (10 - 25 mg/semana). O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta ACR 20 na semana 24. Na semana 52, os desfechos coprimários foram a prevenção de danos nas articulações e a melhora da função física.

O Estudo III avaliou 623 pacientes com resposta clínica inadequada ao MTX. Doses de 4 ou 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) ou placebo foram administradas a cada quatro semanas, em combinação com dose estável de MTX (10 - 25 mg por semana).

O Estudo IV avaliou 1.220 pacientes com resposta inadequada à terapia prévia para AR, incluindo um ou mais DMARDs. Doses de 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) ou placebo foram administradas a cada quatro semanas, em combinação com dose estável de DMARD.

O Estudo V avaliou 499 pacientes com resposta clínica inadequada ou intolerante a um ou mais medicamentos anti-TNF. O agente anti-TNF foi interrompido antes da randomização. Doses de 4 ou 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) ou placebo foram administradas a cada quatro semanas, em combinação com MTX estável (10 - 25 mg/semana). O desfecho primário dos estudos III a V foi a proporção de pacientes com resposta ACR 20 na semana 24.

A porcentagem de pacientes com respostas ACR 20, 50 e 70, nos Estudos I a V, é mostrada na Tabela 1.

Tabela 1 - Respostas ACR nos estudos controlados com MTX / placebo (porcentagem de pacientes)

TCZ = Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).
* p < 0,05, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo + MTX / DMARD.
** p < 0,01, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo + MTX / DMARD.
*** p < 0,0001, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo + MTX / DMARD.
MCR? = maior resposta clínica, definida como manutenção de resposta ACR 70, para 24 semanas consecutivas ou mais.

Em todos os estudos, os pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) apresentaram porcentagens estatisticamente superiores nas respostas ACR 20, 50 e 70 aos 6 meses, em comparação ao grupo de controle. O efeito do tratamento foi semelhante nos pacientes, independentemente do status do fator reumatoide, da idade, do sexo, da raça, do número de tratamentos prévios ou do status da doença dos pacientes. O início de ação, evidenciado pela resposta ACR, foi rápido (já na semana 2), e a magnitude de resposta continuou a melhorar com a continuidade do tratamento. Respostas duradouras contínuas foram observadas por mais de 3 anos nos estudos abertos de extensão em andamento dos Estudos I - V.

Nos pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento), foram observadas melhoras significativas em todos os componentes individuais da resposta ACR (número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global pelo paciente e pelo médico, escores do índice de incapacitação física (HAQ), avaliação de dor e PCR, em comparação com pacientes do grupo placebo + MTX / DMARDs em todos os estudos. Pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) apresentaram maior redução, estatisticamente significativa, no escore de atividade de doença (DAS 28) que pacientes tratados com placebo + DMARD. Resposta EULAR moderada a boa foi atingida por um número significativamente maior de pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento), em comparação com pacientes tratados com placebo + DMARD (Tabela 2), e o tempo mediano para atingir resposta EULAR moderada / boa foi de 15 dias.

Tabela 2 - Comparação das respostas DAS e EULAR na semana 24 entre os estudos

TCZ = Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).
† Valor de p comparado entre todas as categorias EULAR.
* p < 0,05, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo + MTX / DMARD.
** p < 0,01, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo + MTX / DMARD.
*** p < 0,0001, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo + MTX / DMARD.
? No estudo II, 47% dos pacientes obtiveram DAS 28 < 2,6 na semana 52, em comparação com 33% dos pacientes na semana 24.

Resposta clínica maior

Após dois anos de tratamento com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento)/MTX, 14% dos pacientes alcançaram uma resposta clínica maior (manutenção do ACR 70 por 24 semanas ou mais).

Resposta radiográfica - Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) (substância ativa deste medicamento) administrado por via intravenosa

No estudo II, em pacientes com resposta inadequada ao MTX, a inibição do dano estrutural articular foi avaliada radiologicamente e expressa como mudanças no escore de Sharp modificado e seus componentes e nos escores de erosão e de estreitamento do espaço articular. Foi demonstrada inibição do dano articular, com progressão radiográfica significantemente menor nos pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento), em comparação com os controles (Tabela 3).

Na fase aberta do Estudo II (LITHE), a inibição da progressão do dano estrutural em pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento)/MTX foi mantida no segundo ano de tratamento.

Tabela 3 – Alterações radiográficas médias nas semanas 52 e 104 do estudo II

	PBO + MTX (+ opção de TCZ a partir da semana 16)	TCZ 8 mg/kg + MTX
Mudanças na semana 52 versus o basal
n	294	353
Escore total de Sharp-Genant	1,17	0,25
Escore de erosão	0,76	0,15
Escore JSN	0,41	0,10
Mudança na semana 104 versus semana 52
n	294	353
Escore total de Sharp-Genant	0,79	0,12
Escore de erosão	0,48	0,07
Escore JSN	0,31	0,05

PBO - Placebo.
MTX - Metotrexato.
TCZ - Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).
JSN - Estreitamento do espaço articular (Joint space narrowing).

Todos os dados apresentados foram agrupados para leitura e consistem na avaliação das leituras no período basal, semana 24, semana 52, semana 80, semana 104 e na retirada prematura ou quando do recebimento de terapia de resgate até a visita da semana 104.

Após 1 ano de tratamento com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) / MTX, 83% dos pacientes não tiveram progressão dos danos estruturais, definido por uma mudança no escore de TSS de zero ou menos, em comparação com 67% dos pacientes tratados com placebo / MTX. Esse resultado permaneceu consistente após 2 anos de tratamento (83%). Noventa e três por cento (93%) dos pacientes não tiveram nenhuma progressão entre as semanas 52 e 104.

Qualidade de vida – Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) (substância ativa deste medicamento) administrado por via intravenosa

Melhoras clinicamente significativas nos índices de incapacitação física (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index), fadiga (FACIT-Fadiga, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue) e nos domínios de saúde física (PCS, Physical Component Summary) e mental (MCS, Mental Component Summary) do SF-36 (Formulário Breve 36) foram observadas nos pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) (monoterapia ou combinação com DMARDs), em comparação com pacientes tratados com MTX / DMARDs (Tabela 4).

Na semana 24, a proporção de pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) com melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definida como redução no escore total individual > 0,25) foi significativamente maior que nos pacientes tratados com placebo + MTX / DMARDs em todos os estudos.

Durante o período aberto do Estudo II, a melhora da função física se manteve por até dois anos.

Tabela 4 - Comparação das respostas SF-36, HAQ e FACIT-Fadiga na semana 24

TCZ = Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).
* p < 0,05, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo + MTX / DMARD.
** p < 0,01, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo + MTX / DMARD.
*** p < 0,0001, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo + MTX / DMARD.

No estudo II, as alterações no PCS, MCS e FACIT-Fadiga na semana 52 foram 10,1***, 5,4 e 8,4**, respectivamente, no grupo TCZ 8 mg/kg + MTX, em comparação com 5,6; 3,8 e 5,5, respectivamente, no grupo de placebo + MTX.

Na semana 52, a alteração média no HAQ-DI foi de -0,58 no grupo TCZ 8 mg/kg + MTX comparado com -0,39 no grupo placebo + MTX. A alteração média do HAQ-DI manteve-se na semana 104 no grupo TCZ 8 mg/kg + MTX (-0,61).

Avaliações laboratoriais

O tratamento com 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) associado a DMARD / MTX ou em monoterapia resultou em melhora estatisticamente significativa nos níveis de hemoglobina, em comparação com placebo + MTX / DMARD (p < 0,0001) na semana 24. A melhora máxima foi observada em pacientes com anemia crônica associada à AR; os níveis médios de hemoglobina aumentaram na semana 2 e permaneceram dentro do intervalo de normalidade até a semana 24.

Observou-se redução acentuada e rápida nos níveis médios dos reagentes de fase aguda PCR, VHS e amiloide A sérico após administração de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento). O tratamento com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) associou-se à redução do número de plaquetas, que permaneceu dentro do intervalo de normalidade, coerente com o efeito nos reagentes de fase aguda.

O tratamento continuado resulta no mínimo em eficácia sustentada e, em alguns pacientes, pode promover benefícios adicionais.

Monoterapia: Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus adalimumabe

O estudo WA19924 avaliou 326 pacientes com AR, intolerantes ao MTX ou para os quais a continuação do tratamento com MTX foi considerada inadequada. Os pacientes no braço Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) receberam uma infusão intravenosa (IV) de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) (8 mg / kg) a cada 4 semanas e uma injeção subcutânea de placebo (SC) a cada 2 semanas. Os pacientes no braço adalimumabe receberam uma injeção de adalimumabe SC (40 mg) a cada 2 semanas, além de uma infusão de placebo IV a cada 4 semanas. Um efeito estatisticamente superior no tratamento foi observado a favor de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) em relação à adalimumabe no controle da atividade da doença do basal até a semana 24 para o endpoint primário de alteração do DAS 28 e para todos os endpoints secundários (Tabela 5).

Tabela 5 - Resultados de eficácia para o Estudo WA 19924

Artrite idiopática juvenil poliarticular

A eficácia de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi avaliada em um estudo de três partes, incluindo um estudo de extensão aberto, em crianças de 2 a 17 anos de idade com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJP) ativa, que tinham uma resposta inadequada ou eram intolerantes ao metotrexato. A Parte I consistiu de um período de 16 semanas de tratamento com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) (n = 188) seguido pela Parte II do estudo, de 24 semanas, randomizado, duplo cego, placebo controlado (ITT, n = 163), que foi seguida pela Parte III, de 64 semanas, correspondente ao período aberto de estudo. Os pacientes elegíveis com ? 30 kg (n = 119) receberam Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) 8 mg / kg durante 4 doses. Os pacientes com < 30 kg foram randomizados 1:1 para receberem Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) 8 mg / kg (n = 34) ou 10 mg / kg (n = 35) IV a cada 4 semanas, durante 4 doses. Os pacientes que completaram a Parte I do estudo e alcançaram, pelo menos, uma resposta ACR-Pedi 30 na semana 16, em comparação com o valor basal, entraram no intervalo de segurança cego (Parte II) do estudo. Na Parte II, os pacientes foram randomizados para Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) (mesma dose recebida na Parte I) ou placebo em uma proporção de 1:1, estratificados por utilização concorrente de metotrexato e utilização de corticosteroides simultâneos. Cada paciente continuou na Parte II do estudo até a semana 40 ou até que o paciente preenchesse um critério de agudização pelo ACR-Pedi 30 (em relação à semana 16) e qualificado para saída.

O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta ACR-Pedi 30 na semana 40 relativo a semana 16. Quarenta e oito porcento (48,1%, 39/81) dos pacientes tratados com placebo comparado com 25,6% (21/82) dos pacientes tratados com TCZ apresentaram um flare. Estas proporções foram estatística e significativamente diferentes (p = 0,0024).

Na conclusão da Parte I, as respostas ACR-Pedi 30/50/70/90 foram de 89,4%, 83,0%, 62,2% e 26,1%, respectivamente. Durante a fase de retirada (Parte II), a porcentagem de pacientes que alcançaram respostas ACR-Pedi 30, 50 e 70 na semana 40, em relação ao basal, é mostrada na tabela abaixo.

Tabela 6 – Taxas de resposta de ACR-Pedi na semana 40 relativo ao período basal (percentual de pacientes)

Taxa de Resposta	TCZ N = 82	Placebo N = 81
ACR-Pedir 30	74,4%†	54,3%†
ACR-Pedir 50	736,2%†	51,9%†
ACR-Pedir 70	64,6%†	42,0%†

† < 0,01, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) vs. placebo.

A exposição de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi comparável entre a dose de 10 mg/kg (em pacientes pesando < 30 kg) e a dose de 8 mg/kg (em pacientes pesando < 30 kg) foi geralmente menor. Entre os pacientes que pesavam < 30 kg no basal, os que receberam a dose de 10 mg/kg tiveram uma tendência de respostas de eficácia melhores do que aqueles que receberam a dose de 8 mg/kg. Em pacientes pesando < 30 kg no basal, os que receberam a dose de 10 mg/kg não tiveram uma taxa maior de reações adversas quando comparados aos pacientes que receberam a dose de 8 mg/kg. As taxas gerais de reações adversas foram comparáveis entre a dose de 10 mg/kg (em pacientes pesando < 30kg) e a dose de 8 mg/kg( ? 30kg).

Artrite idiopática juvenil sistêmica

A eficácia de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) intravenoso no tratamento de AIJS ativa foi avaliada em um estudo de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, de grupo paralelo e dois braços. Pacientes (tratados com ou sem MTX) foram randomizados (TCZ: placebo = 2:1) para um de dois grupos de tratamento: 75 pacientes receberam infusões de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) a cada duas semanas, tanto de 8 mg/kg para pacientes ? 30kg ou 12 mg/kg para pacientes < 30kg, e 37 pacientes receberam infusões de placebo a cada duas semanas. Redução de corticosteroides pode ocorrer a partir de seis semanas para pacientes que atingiram uma resposta ACR-AIJ 70. Após 12 semanas ou no momento do resgate, por causa do agravamento da doença, os pacientes foram tratados, na fase de extensão aberta, na dosagem adequada ao peso.

O endpoint primário foi a proporção de pacientes com, pelo menos, 30% de melhora nos critérios da medida ACR para AIJ (ACR-AIJ 30) na semana 12 e ausência de febre (sem regist ? 37,5 °C nos 7 dias precedentes). Oitenta e cinco por cento (64/75) dos pacientes tratados com TCZ e 24,3% (9/37) dos pacientes tratados com placebo alcançaram esse endpoint. Essas proporções são altas e significativamente diferentes (p < 0,0001).

A porcentagem de pacientes que alcançaram respostas ACR-AIJ 30, 50,70 e 90 é mostrada na tabela a seguir. Respostas são mantidas na extensão aberta.

Tabela 7 - Taxas de resposta de ACR-AIJ na semana 12 (porcentagem de pacientes)

Taxa de resposta	TCZ N = 75	Placebo N = 37
ACR-AIJ 30	90,7%*	24,3%
ACR-AIJ 50	85,3%*	10,8%
ACR-AIJ 70	70,7%*	8,1%
ACR-AIJ 90	37,3%*	5,4%

p < 0,0001, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus placebo.

Características sistêmicas

Naqueles pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento), 85% que tinham febre devida à AIJS na linha de base não apresentaram febre (sem registro de temperatura ? 37,5ºC nos 14 dias precedentes) na semana 12 versus somente 21% dos pacientes placebo (p < 0,0001) e 64% de pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) com rash característico da AIJS na linha de base não apresentaram rash na semana 12 versus 11% dos pacientes placebo (p = 0,0008).

Houve redução estatisticamente significante da dor nos pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) na semana 12, em comparação com pacientes do grupo que utilizava placebo. A mudança média ajustada na escala visual analógica (EVA) de dor após a semana 12 do tratamento com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi uma redução de 41 pontos em uma escala de 0 - 100, comparada à redução de 1 para pacientes do grupo que utilizava placebo (p < 0,0001).

As respostas para características sistêmicas estão mantidas na extensão aberta em andamento.

Redução de corticosteroide

Dos 31 pacientes do grupo placebo e 70 do grupo Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) que receberam corticosteroides orais na linha de base, 8 pacientes do grupo placebo e 48 do grupo Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) atingiram resposta ACR-AIJ 70 na semana 6 ou 8, permitindo redução da dose de corticosteroide. Dezessete (24%) dos pacientes recebendo Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) versus 1 (3%) dos pacientes do grupo placebo foram capazes de reduzir a dose de corticosteroide em, pelo menos, 20%, sem apresentar agudização da doença ou ocorrência de sintomas sistêmicos na semana 12 (p = 0,028). Reduções nos corticosteroides continuaram, com 44 dos pacientes livres de corticosteroides orais, na semana 44, mantendo as respostas ACR.

Qualidade de vida

Na semana 12, a proporção de pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) mostrando melhora clínica minimamente significante no CHAQ-DI (definido como diminuição da pontuação total ? 0,13) foi significativamente maior que em pacientes recebendo placebo, 77% versus 19% (p < 0,0001). As respostas foram mantidas na extensão aberta em andamento.

Parâmetros laboratoriais

Cinquenta dos 75 (67%) dos pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) apresentaram hemoglobina < LLN na linha de base. Quarenta (80%) desses pacientes com hemoglobina reduzida tiveram aumento em suas hemoglobinas para intervalos normais na semana 12, em comparação com somente 2 de 29 (7%) dos pacientes placebo com hemoglobina < LLN na linha de base (p < 0,0001). Quarenta e quatro (88%) dos pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) que tinham níveis reduzidos de hemoglobina na linha de base apresentaram aumento nos níveis de hemoglobina ? 10 g/L na semana 6 versus 1 (3%) paciente do grupo que utilizava placebo (p < 0,0001).

A proporção de pacientes tratados com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) que apresentavam trombocitose na linha de base e que tiveram uma contagem de plaquetas normal na semana 12 foi significativamente maior em relação aos pacientes do grupo que utilizava placebo, 90% versus 4%, (p < 0,0001).

Observou-se redução acentuada e rápida nos níveis médios dos reagentes de fase aguda PCR, VHS e amiloide A sérico após administração de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).

Características farmacológicas

Mecanismo de ação

Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) é um anticorpo monoclonal humanizado antirreceptor de IL-6 humana da subclasse das imunoglobulinas (Ig) IgG1. O Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) liga-se especificamente aos receptores de IL-6 solúveis e de membrana (sIL-6R e mIL-6R) e inibe a sinalização intracelular mediada pelos complexos sIL-6R e mIL- 6R. A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória pleiotrópica, multifuncional, produzida por diversos tipos celulares envolvidos na função parácrina local, bem como na regulação de processos fisiológicos e patológicos sistêmicos, tais como a indução de secreção de imunoglobulinas, a ativação de células T, a indução de proteínas hepáticas de fase aguda e a estimulação da hematopoiese. A IL-6 está relacionada à patogênese de várias doenças, incluindo doenças inflamatórias, osteoporose e neoplasias.

Existe a possibilidade de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) afetar as defesas do hospedeiro contra infecções e malignidade. O papel da inibição do receptor de IL-6 no desenvolvimento de malignidade é desconhecido.

Propriedades farmacodinâmicas

Em estudos clínicos com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento), foram observadas reduções rápidas na concentração sérica de proteína C reativa (PCR), amiloide A sérico e na velocidade de hemossedimentação (VHS). Foram observadas elevações nos níveis de hemoglobina, por meio dos efeitos de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) na produção de hepcidina estimulada pela IL-6, aumentando, assim, a disponibilidade de ferro.

Em indivíduos saudáveis que receberam Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) em doses de 2 a 28 mg/kg, a contagem absoluta de neutrófilos atingiu seu nível mais baixo de três a cinco dias após a administração.

Posteriormente, a contagem de neutrófilos retornou para o seu nível basal de forma dose dependente. Pacientes com artrite reumatoide mostraram um padrão semelhante na contagem absoluta de neutrófilos após a administração de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).

Propriedades farmacocinéticas

Artrite reumatoide

A farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi determinada por meio de análise farmacocinética populacional de um banco de dados composto de 1.793 pacientes com artrite reumatoide tratados com infusão de 4 ou 8 mg/kg de TCZ durante uma hora, a cada quatro semanas, durante 24 semanas.

Os parâmetros farmacocinéticos de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) não se modificaram com o tempo. Observou-se aumento acima do proporcional à dose na área sob a curva (ASC) e na concentração mínima (C_mín), com doses de 4 e 8 mg/kg a cada quatro semanas. A concentração máxima (C_máx) observada aumentou proporcionalmente à dose. No estado de equilíbrio, a ASC prevista e a C_mín foram, respectivamente, 2,7 e 6,5 vezes maiores com 8 mg/kg que com 4 mg/kg.

Os seguintes parâmetros são válidos para uma dose de 8 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) administrada a cada quatro semanas: a ASC média prevista (+/-DP), C_mín e C_máx de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) no estado de equilíbrio foram 35.000 +/- 15.500 µg·h/mL, 9,74 +/- 10,5 µg/mL e 183 +/- 85,6 µg/mL, respectivamente. As taxas de acúmulo da ASC e de C_máx foram pequenas: 1,22 e 1,06, respectivamente.

A taxa de acúmulo foi maior para C_mín (2,35), o que é esperado com base na contribuição da depuração não linear para concentrações menores. O estado de equilíbrio foi atingido depois da primeira administração e depois de 8 e 20 semanas para C_máx, ASC e C_mín, respectivamente.

Os parâmetros AUC, C_mín e C_máx de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) aumentaram com o aumento do peso corporal. Para peso corporal ? 100 kg, as médias previstas de AUC, C_mín e C_máx no estado de equilíbrio (média ± DP) de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foram 55.500 ± 14.100 mcg.h/mL, 19,0 ± 12,0 mcg/mL e 269 ± 57 mcg/mL, respectivamente, valores estes superiores aos valores médios de exposição para a população de pacientes. Portanto, doses de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) superiores a 800 mg por infusão não são recomendadas em pacientes com peso >100kg.

Os parâmetros a seguir são válidos para a dose de 4 mg/kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) administrada a cada quatro semanas. A média prevista para o estado de equilíbrio (±DP), AUC, C_mín e C_máx de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foram, respectivamente, 1.300 ± 5.800 mcg·h/mL, 1,49 ± 2,13 mcg/mL e 88,3 ± 41,4 mcg/mL.

As taxas cumulativas da AUC e C_máx foram pequenas, 1,11 e 1,02, respectivamente.

A taxa cumulativa foi maior para C_mín (1,96). O estado de equilíbrio foi alcançado após a primeira administração para C_máx e AUC, respectivamente, e após 16 semanas para C_mín.

Artrite idiopática juvenil poliarticular

A farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi determinada através de análise farmacocinética populacional de um banco de dados composto por 188 pacientes com AIJP.

Os seguintes parâmetros são válidos para uma dose de 8 mg / kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) (pacientes com um peso corporal ? 30 kg) 4 A ASC4 semanas média prevista (±DP), C_máx e C_min de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foram 29.500 ± 8.660 ?g.h/mL, 182 ± 37 ?g /mL e 7,49 ± 8,2 ?g /mL respectivamente.

Os seguintes parâmetros são válidos para uma dose de 10 mg / kg de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) (pacientes com um peso corporal < 30 kg) administrada a cada 4 semanas. A ASC4 semanas média prevista (±DP), C_máx e C_min de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foram 23.200 ± 6.100 ?g.h/mL, 175 ± 32 ?g /mL e 2,35 ± 3,59 ?g /mL, respectivamente.

As taxas de acúmulo foram 1,05 e 1,16 para a ASC4 semanas, e 1,43 e 2,22 para C_mín para as doses de 10 mg/ kg(peso corpóreo < 30kg) e 8 mg/kg(peso corpóreo ? 30kg), respectivamente. Não foi observado acúmulo para C_máx.

Artrite idiopática juvenil sistêmica

A farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi determinada através de análise farmacocinética populacional de um banco de dados composto de 75 pacientes com AIJS 8 g/kg ( ? 30 kg) ou 12 mg/kg (pacientes com peso < 30 kg), administrados a cada duas semanas. A ASC2 semanas média prevista (±DP), C_mín e C_máx de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foram 32.200 ± 9.960 ?g.hr/mL, 245 ± 57,2 ?g/mL e 57,5 ± 23,3 ?g/mL, respectivamente. As taxas cumulativas de C_mín (semana 12/ semana 2) foi de 3,2 ± 1,3. O C_mín de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi estabilizado após a semana 12. Os parâmetros de exposição médios previstos de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foram semelhantes entre os dois grupos de peso corporal.

Distribuição

Após administração IV, Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) é eliminado da circulação em duas fases (eliminação bifásica). Em pacientes com AR, o volume de distribuição central foi de 3,5 litros, e o volume de distribuição periférico foi de 2,9 litros, o que resultou em volume de distribuição de 6,4 litros no estado de equilíbrio.

Em pacientes pediátricos com AIJP, o volume de distribuição central foi de 1,98 L, o volume de distribuição periférico foi de 2,1 L, resultando em um volume de distribuição de 4,08 L no estado de equilíbrio.

Em pacientes pediátricos com AIJS, o volume de distribuição central foi de 0,94 L, o volume de distribuição periférico foi de 1,60 L, resultando em um volume de distribuição de 2,54 L no estado de equilíbrio.

Eliminação

A depuração total de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) depende de sua concentração no sangue e resulta da soma das depurações lineares e não lineares. A depuração linear estimada pela análise farmacocinética populacional foi de 12,5 mL/h nos pacientes com AR, 5,8 mL/h em pacientes pediátricos com AIJP e 7,1 mL/h em pacientes pediátricos com AIJS. A depuração não linear, dependente da concentração, desempenha um papel importante quando as concentrações de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) são baixas. Quando a via de depuração não linear está saturada, isto é, com concentrações mais altas de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento), a depuração é determinada principalmente pela depuração linear.

A meia-vida de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) na artrite reumatoide é concentração dependente. No estado de equilíbrio, a meia-vida é de até 11 dias para dose de 4 mg/kg e de 13 dias para 8 mg/kg a cada quatro semanas, na administração intravenosa em pacientes com artrite reumatoide.

Em crianças com AIJP, a meia-vida de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) é de até 16 dias para as duas categorias de peso corporal (dose de 8 mg/kg para peso corporal > 30kg ou dose de 10 mg/kg para peso corporal de < 30 kg) durante um intervalo de dosagem no estado de equilíbrio.

Em crianças com AIJS, a meia-vida de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) é de até 23 dias para as duas categorias de peso corporal (dose de 8 mg/kg para peso corporal ? 30kg ou dose de 12 mg/kg para peso corporal < 30kg) na semana 12.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito da insuficiência renal na farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).

Na análise de farmacocinética populacional, a maioria dos pacientes com artrite reumatoide apresentava função renal normal ou insuficiência renal leve. Insuficiência renal leve (clearance de creatinina pela fórmula de Cockcroft-Gault < 80 mL/min e > 50 mL/min) não teve impacto na farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento).

O ajuste da dose não é necessário para pacientes com insuficiência renal leve.

Outras populações especiais

A análise da farmacocinética populacional de pacientes adultos com artrite reumatoide demonstrou que gênero e raça não afetam a farmacocinética de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento). Não é necessário ajuste de dose nesses fatores demográficos.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento). Dados pré-clínicos disponíveis mostraram a contribuição da citocina pleiotrópica IL-6 para a progressão maligna e resistência à apoptose de diversos tipos de câncer. Os dados não sugerem risco significativo para início e progressão de câncer durante terapia com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento). Além disso, em um estudo de toxicidade crônica conduzido durante seis meses em macacos Cynomolgus, não foram observadas lesões proliferativas nem tampouco em camundongos deficientes em IL-6 que apresentam depleção crônica de IL-6.

Mutagenicidade

Estudos padrão de genotoxicidade em células procarióticas e eucarióticas foram todos negativos.

Comprometimento da fertilidade

Dados pré-clínicos não sugerem efeitos de um análogo de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) na fertilidade. Não foram observados efeitos em órgãos endócrinos ou do sistema reprodutor em um estudo de toxicidade crônica em macacos Cynomolgus nem alteração do desempenho reprodutivo em camundongos machos e fêmeas deficientes em IL-6.

Teratogenicidade

Quando Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado a macacos Cynomolgus no início da gestação, não foram observados efeitos deletérios diretos ou indiretos na gestação ou no desenvolvimento embriofetal.

Outros

Em um estudo de toxicidade embriofetal conduzido em macacos Cynomolgus, observou-se discreto aumento no risco de abortamento / óbito embriofetal após exposição sistêmica elevada (> 100 vezes a exposição em humanos) no grupo que recebeu dose alta de 50 mg/kg/dia, em comparação com os grupos que receberam placebo ou dose baixa. A incidência de aborto ocorreu dentro do histórico previsto para macacos Cynomolgus em cativeiro, e casos isolados de aborto / óbito embrionário não demonstraram  relação com a dose e duração do tratamento com Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento). Embora a IL-6 não pareça ser uma citocina fundamental para o crescimento fetal ou para o controle imunológico da interface materno-fetal, a relação entre esse achado e Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) não pode ser excluída.

Observou-se a transferência de um análogo murino (componente genético) de Tocilizumabe (substância ativa deste medicamento) no leite de camundongos lactantes.

O tratamento com um análogo murino não resultou em toxicidade em ratos jovens. Em particular, não houve comprometimento do crescimento esquelético, função imunológica e maturação sexual.

Actemra SC seringa preenchida deve ser armazenado no refrigerador, em temperatura entre 2 e 8ºC. O produto não deve ser congelado. Mantenha o produto no cartucho para proteger da luz.

Após removido do refrigerador, Actemra SC deve ser administrado dentro de 8 horas e não deve ser mantido a temperatura maior que 30°C.

Actemra SC não deve ser usado depois do prazo de validade mostrado na seringa preenchida e na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Actemra SC é um líquido amarelado e não contém conservantes.

Não use se o medicamento estiver turvo ou contiver partículas ou se apresentar qualquer cor exceto incolor a amarelada ou se alguma parte da seringa preenchida parecer danificada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Descarte de seringas / perfurocortantes

É indispensável obedecer rigorosamente às normas de uso e descarte da seringa preenchida:

• Seringas nunca podem ser reutilizadas;
• Coloque todas as seringas usadas em um recipiente para perfurocortantes (recipiente à prova de furos);
• Mantenha esse recipiente fora do alcance das crianças;
• Evite colocar os recipientes de perfurocortantes no lixo doméstico;
• Descarte o recipiente inteiro de acordo com a legislação local ou conforme orientação do seu profissional da saúde.

Os pacientes devem ter um recipiente resistente para descartar todas as seringas usadas.

Descarte de medicamento não utilizado / com prazo de validade vencido

A liberação de produtos farmacêuticos no meio ambiente deve ser reduzida ao máximo. Os medicamentos não podem ser desprezados no esgoto doméstico e deve-se evitar desprezá-los no lixo doméstico. Use os “sistemas de coleta”, se disponíveis na sua região.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS - 1.0100.0655

Farm. Resp.:
Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942

Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.
KG, Ravensburg, Alemanha

Embalado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Kaiseraugst, Suíça

Importado por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020 
CEP 22775-109
Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações:
0800 7720 289
www.roche.com.br

Venda sob prescrição médica.