Bula de Busilvex - 6 Mg/Ml Solução Injetável 8 Frasco-Ampola 10 Ml

Para que serve

Tratamento condicionante antes do transplante convencional de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH), em doentes adultos, sempre que a combinação seja considerada a melhor opção disponível.

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Este medicamento não deve ser utilizado em caso de: - Hipersensibilidade ao bussulfano ou a qualquer outro componente do medicamento, como por exemplo: reações na pele (eritemas, afecções de pigmentação, prurido, descamação da pele), dificuldades de respiração, inchaço da face - Gravidez ou suspeita de gravidez pois pode haver risco de malformação Gravidez e Lactação: BUSILVEX® (bussulfano) é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez Possíveis problemas futuros que possam ocorrer com o uso de Busilvex: Fertilidade: o bussulfano pode danificar a fertilidade Portanto, os homens tratados com Busilvex® são aconselhados a não conceberem filhos durante o tratamento e até 6 meses após o mesmo; e a aconselharem-se sobre a crioconservação de esperma antes do tratamento, dada a possibilidade de infertilidade irreversível, durante o tratamento com Busilvex® Nas meninas pré- adolescentes, o tratamento com bussulfano impede o início da puberdade, devido a insuficiência ovariana Não existem estudos adequados e bem controlados, tanto em relação ao bussulfano, como em relação ao componente DMA (dimetilacetamida), em mulheres grávidas Foram referidos alguns casos de anomalias congênitas com doses orais baixas de bussulfano, não necessariamente atribuíveis ao fármaco, e a exposição no terceiro trimestre pode estar associada à alteração do crescimento intra-uterino Em doentes do sexo masculino foram referidas impotência, esterilidade, azoospermia e atrofia testicular 4

Como usar

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Posologia: A dose deve ser calculada por seu médico de acordo com o seu peso corporal 5 Em adultos: A dose recomendada de Busilvex® é 0,8 mg /kg de peso corporal, em combinação com a ciclofosfamida Em recém-nascidos, crianças e adolescentes (0 aos 17 anos): A dose recomendada de Busilvex® na combinação com ciclofosfamida ou melfalano é baseado no peso corporal variando entre 0,8 e 1,2 mg/kg Método de administração: O BUSILVEX® deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado, por perfusão intravenosa central, após a diluição de cada frasco para injetáveis Cada perfusão deverá ter a duração de 2 horas O BUSILVEX® deverá ser administrado de 6 em 6 horas, durante 4 dias consecutivos, antes do transplante Terapêutica antes de receber BUSILVEX®: Antes de receber o BUSILVEX®, deverá ser utilizado: - fármacos anticonvulsivantes a fim de prevenir as convulsões (fenitoina ou benzodiazepínicos); - fármacos antieméticos (ondansetrona e granisetrona) para evitar os vômitos (sejam estes agudos ou tardios) Frequência de administração A frequência de administração deverá ser determinada pelo seu médico NÃO USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO ANTES DE USAR, OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Em caso de dúvidas procure orientação do seu médico 8

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Riscos do medicamento: O BUSILVEX® é um medicamento citotóxico potente, que provoca uma enorme redução de células sanguíneas Na dose recomendada este é o efeito desejado Por isso deve ser cuidadosamente monitorizado 3 É possível que o uso de Busilvex® possa aumentar o risco de sofrer de outros problemas no futuro ESTE MEDICAMENTO DEVE SER USADO EXCLUSIVAMENTE POR VIA INTRAVENOSA

Reações Adversas

Quais os males que este medicamento pode me causar ) O uso do paracetamol durante as 72 horas anteriores à administração de BUSILVEX® ou com uso de BUSILVEX® deve ser feito com precaução 4 Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou se tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica Gravidez e Lactação: BUSILVEX® (bussulfano) é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez O medicamento BUSILVEX® (bussulfano) não deve ser usado durante a gravidez ou se pensar que possa estar grávida Caso ocorra gravidez durante o tratamento, peça imediatamente conselho ao seu médico As mulheres têm que parar de amamentar antes de iniciarem o tratamento com o Busilvex Mulheres em idade fértil devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento e até 6 (seis) meses após o mesmo Precaução contraceptiva adequada deve ser usada quando cada parceiro estiver recebendo Busilvex®

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e nova via de administração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos Nesse caso, informe seu médico 6 Assim como qualquer medicamento, BUSILVEX® poderá apresentar efeitos colaterais, embora não em todos os pacientes Ao usar este medicamento, caso desenvolva um dos sintomas descritos a seguir, você deverá imediatamente comunicar ao seu médico: Efeitos secundários graves: O mais grave dos efeitos secundários do tratamento com BUSILVEX® ou do método de transplante pode incluir uma diminuição no número de células do sangue circulante (efeito desejável do medicamento para preparar a sua perfusão de transplante), infecção, afecções hepáticas incluindo bloqueio da veia hépatica (problema com o seu fígado como obstrução da veia o que impede o fluxo de sangue para fora do fígado), doença de transplante versus receptor (o transplante ataca o seu organismo) e complicações pulmonares O seu médico deverá monitorar as suas contagens sanguíneas e as enzimas hepáticas (teste para verificação das funções normais do fígado) regularmente, de forma a detectar e acompanhar estes efeitos Efeitos secundários muito comuns: >1/10 (>10%) (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento: Sangue: redução de células sanguíneas circulantes (vermelhas e brancas) e plaquetas Sistema nervoso: insônia, ansiedade, vertigens e depressão Nutrição: perda de apetite, redução de valores sanguíneos de magnésio, cálcio, potássio e fosfato e aumento do açúcar no sangue Cardíacos: aumento da frequência cardíaca, aumento ou redução da pressão arterial, vasodilatação (estado de aumento de calibre dos vasos sanguíneos) e coágulos sanguíneos Respiratório: respiração ofegante, secreção nasal (rinite), dor de garganta, tosse, soluços, hemorragias nasais, sons respiratórios anormais Gastrointestinais: náusea, inflamação da mucosa oral, vômitos, dor abdominal, diarréia, obstipação (constipação), pirose (azia) e desconforto anal, líquido no abdômen Hépaticos: aumento do tamanho do fígado, icterícia (coloração amarelada da pele ou do branco dos olhos) Pele: eritema (vermelhidão), prurido (coceira), perda de cabelo Músculo e osso: dores nas costas, nos músculos e articulações Renal: aumento da eliminação de creatinina, desconforto ao urinar, e diminução do débito urinário (da quantidade urinária) Geral: febre, dor de cabeça, fraqueza, arrepios, dor, reação alérgica, edema (inchaço do tecido como resultado do excesso de acúmulo de água), dor geral ou inflamação no local da injeção, dor no peito, inflamação de mucosa Exames complementares de diagnóstico: aumento de enzimas hepáticas (teste para verificação das funções normais do fígado) aumento de peso Efeitos secundários comuns: >1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%) (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento: Sistema nervoso: confusão 7 Nutrição: redução de sódio no sangue Cardíaco: alteração e anomalias do ritmo cardíaco, retenção líquida ou inflamação ao redor do coração, redução do débito cardíaco Respiratório: aumento do ritmo respiratório, insuficiência respiratória, hemorragia alveolares (sangramento nos pulmões), asma, colapso de pequenas partes do pulmão, fluido ao redor do pulmão Gastrointestinal: inflamação da mucosa do esôfago, paralisia intestinal, vômitos com sangue Pele: alteração da cor da pele, vermelhidão da pele, descamação da pele Renal: aumento da quantidade de componentes de azoto (nitrogênio) na circulação sanguínea, presença de sangue na urina, insuficiência renal moderada Efeitos secundários incomuns: >1/1 000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%) (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento: Sistema nervoso: delírio, nervosismo, alucinações, agitação, função cerebral alterada, hemorragia cerebral e tonturas Cardíaco: trombose da artéria femoral (coágulo de sangue em um grande vaso na sua perna), trombose, batimentos extra-cardíacos (batimentos cardíacos anormais), redução da frequência cardíaca, perda difusa de líquido dos capilares (de fluidos capilares) (pequenos vasos sanguíneos) Respiratório: diminuição do oxigênio no sangue Gastrointestinais: hemorragias intestinais e/ou de estômago INFORME AO SEU MÉDICO, CIRURGIÃO-DENTISTA OU FARMACÊUTICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS PELO USO DO MEDICAMENTO INFORME A EMPRESA SOBRE O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS E PROBLEMAS COM ESTE MEDICAMENTO, ENTRANDO EM CONTATO ATRAVÉS DO SISTEMA DE ATENDIMENTO AO CONSUMIDOR (SAC) ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM MEDICAMENTO QUE POSSUI NOVA FORMA FARMACÊUTICA NO PAÍS E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS, MESMO QUE INDICADO E UTILIZADO CORRETAMENTE,

PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS OU DESCONHECIDAS NESSE CASO, INFORME SEU MÉDICO 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Não existe antídoto conhecido para o Busilvex® a não ser o transplante de células progenitoras hematopoiéticas Na ausência de transplante de células progenitoras hematopoiéticas, a dose

Composição

COMPOSIÇÃO Cada 1 mL da solução contém: Bussulfano 6 mg Macrogol 400 0,6667 mL Dimetilacetamida 0,3333 mL Após diluição: Um mL de solução contém 0,5 mg de Bussulfano USO ADULTO E PEDIÁTRICO VIA INFUSÃO INTRAVENOSA CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO BUSILVEX® é usado em adultos, em recém-nascidos, crianças e adolescentes, destinado como tratamento prévio ao transplante em combinação com a ciclofosfamida Em adultos, Busilvex® é usado em combinação com a ciclofosfamida Em recém-nascidos, crianças e adolescentes, Busilvex® é usado em combinação com a ciclofosfamida ou melfalano Receberá este medicamento como preparação, antes de fazer um transplante de medula óssea ou de células progenitoras hematopoiéticas 2

Superdosagem

recomendada de Busilvex® constituirá uma superdosagem de bussulfano O estado hematológico deverá ser estritamente monitorizado nestes casos e, devem ser instituídas fortes medidas de

Interação Medicamentosa

Não foram realizados estudos clínicos específicos para avaliar a interação medicamentosa entre o bussulfano solução injetável e o itraconazol. Foram publicados estudos, em adultos, que descrevem que a administração de itraconazol a doentes que recebem doses elevadas de bussulfano pode resultar numa diminuição da depuração do bussulfano. Os doentes deverão ser monitorizados relativamente aos sintomas de toxicidade provocada pelo bussulfano, sempre que com ele seja usado o itraconazol, como profilaxia antifúngica.

Estudos publicados, em adultos, descrevem que a cetobemidona (analgésico) pode ser associada a níveis plasmáticos elevados de bussulfano. Portanto recomenda-se especial cuidado ao associar estes dois fármacos.

Em adultos, relativamente ao regime BuCy2 (bussulfano/ ciclofosfamida) está referido que o intervalo de tempo entre a última administração oral de bussulfano e a primeira administração de ciclofosfamida pode influenciar o desenvolvimento de toxicidades.

Observou-se uma redução na incidência de Doença Hepática Veno-Oclusiva (DHVO) e de outras formas de toxicidade relacionadas com o regime, em doentes em que o tempo de espera entre a última dose de bussulfano e a primeira dose de ciclofosfamida foi > 24 horas.

Em doentes pediátricos, para o regime BuMel (bussulfano/melfalano) foi referido que a administração de melfalano antes de 24 horas após a última administração oral de bussulfano pode influenciar o desenvolvimento de toxicidades.

Está descrito que o paracetamol reduz os níveis de glutationa no sangue e nos tecidos, e por isso pode reduzir a depuração do bussulfano, quando usado em combinação.

Procedeu-se à administração de fenitoína ou benzodiazepínicos, para profilaxia das convulsões, em todos os doentes dos ensaios clínicos conduzidos com o bussulfano solução injetável. Foi relatado que a administração sistêmica concomitante de fenitoína, a doentes a receber doses elevadas de bussulfano, aumentou a depuração do bussulfano, devido à indução da glutationa-S-transferase. Contudo, este fato não foi evidenciado nos dados IV (solução injetável).

Não foram referidas interações quando os benzodiazepínicos, tais como o diazepam, clonazepam ou lorazepam, foram utilizados para impedir as convulsões provocadas por doses elevadas de bussulfano.

Não se observou qualquer interação quando o bussulfano foi utilizado em combinação com o fluconazol (agente antifúngico) ou com antieméticos antagonistas dos receptores 5-HT₃, tais como o ondansetrona ou o granisetrona (agonistas seletivos).

Fenitoína ou benzodiazepínicos foram administrados para profilaxia de crises convulsivas em pacientes participantes dos ensaios clínicos com bussulfano intravenoso. A administração sistêmica concomitante de fenitoína em pacientes recebendo doses elevadas de bussulfano oral tem sido relacionada ao aumento da depuração deste, devido a indução da glutationa-S-transferase. Considerando que nenhuma interação foi relatada com os benzodiazepínicos como clonazepam, diazepam ou lorazepam, estes têm sido usados para prevenir a convulsão quando da administração de doses elevadas de bussulfano.

Não há evidência de um efeito de indução de fenitoína nos dados relacionados ao Bussulfano (substância ativa) . Um estudo clínico fase II foi realizado para avaliar a influência do tratamento profilático da convulsão sobre a farmacocinética do bussulfano intravenoso. Neste estudo, 24 pacientes adultos receberam benzodiazepínicos como anticonvulsivantes e os dados farmacocinéticos destes pacientes foram comparados com aqueles coletados em pacientes tratados com fenitoína.

A análise dos dados através de um método de farmacocinética da população indicou não haver diferenças na depuração do bussulfano intravenoso na terapia com benzodiazepínicos e fenitoína, portanto exposições plasmáticas semelhantes de bussulfano foram alcançados independentemente do tipo de profilaxia das crises convulsivas.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Todos os resultados dos ensaios clínicos de Bussulfano (substância ativa) realizados em adultos e crianças demonstram a segurança e eficácia do medicamento.

Os parâmetros farmacológicos dos estudos OMC-BUS-3, OMCBUS- 4 e F60002 IN 101 G0 encontram-se descritos a seguir.

No estudo OMC-BUS-3 foram utilizados 42 pacientes com a faixa etária entre 18 a 60 anos de idade e no estudo OMC-BUS-4 foram utilizados 62 pacientes com a faixa etária entre 20 a 63 anos de idade.

No estudo F60002 IN 101 G0 foram utilizados 55 pacientes com a faixa etária entre 7 a 15 anos de idade (autólogo) e entre 3 a 17 anos de idade (alogênico).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Sulfonatos de alquilo, codigo.

ATC: L01AB01.

Bussulfano (substância ativa) é um agente citotóxico potente e um agente alquilante bifuncional. Em meio aquoso, a liberação dos grupos metanosulfonatos produzem íons de carbono que podem alquilar o DNA, o que é um importante mecanismo biológico para o seu efeito citotóxico.

Propriedades farmacocinéticas

Foi estudada a farmacocinética do Bussulfano (substância ativa) . A informação apresentada sobre o metabolismo e a eliminação baseiam-se no bussulfano oral.

Cuidados de Armazenamento

5 – ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO BUSILVEX® deve ser mantido em temperatura entre 2° e 8°C, sob refrigeração, para uma boa conservação Não congelar a solução diluída Quando diluído Busilvex é uma solução límpida e incolor Este produto tem validade de 30 meses após a data de fabricação Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Depois de preparado, este medicamento deve ser imediatamente utilizado Não utilize medicamentos cujo prazo de validade esteja vencido, pois as substâncias podem estar alteradas e causar prejuízo à sua saúde Confira sempre o prazo de validade, descrito na embalagem externa do produto TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS 6

Dizeres Legais

DIZERES LEGAIS Reg M S nº 1 0162 0250 001-4 Farmacêutica Responsável : Juliana Weilemann Amorim CRF-RJ: 11 968 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS Fabricado por: PATHEON MANUFACTURING SERVICES LLC 5900 Martin Luther King JR – HWY, Greenville, NC27834, USA Embalado por: LABORATOIRES PIERRE-FABRE MÉDICAMENT PRODUCTION Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn-Idron, F-64320 França Sob licença da empresa Otsuka Importado e distribuído por: Laboratórios Pierre Fabre do Brasil Ltda Rodovia BR 040, s/nº, Km 37 Areal - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33 051 491/0001-59 SAC: 0800 021 8150 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 29/04/2015