Bula

Pegintron 80Mcg 0,5Ml 1 Frascoampola De 118,4Mcg E Amp. 0,7Ml Diluente

Indicação para Pegintron 80, 100 e 120 mcg

Pegintron é indicado para o tratamento da hepatite C crônica e da hepatite B crônica.

Considera-se como tratamento ideal a combinação de alfapeginterferona 2b e ribavirina.

Essa combinação é indicada para pacientes que ainda não utilizaram esses medicamentos, que recaíram e que não obtiveram resposta em tratamento anterior para hepatite C crônica que tenham transaminases normais ou elevadas sem descompensação hepática, incluindo aqueles com evidência histológica de cirrose (Child-Pugh classe A), e que sejam positivos para HCV-RNA.

Essa combinação também é indicada para o tratamento de pacientes com hepatite C crônica que estejam coinfectados com HIV clinicamente estáveis.

Os pacientes devem ter 18 anos, ou mais, e não devem apresentar alterações muito graves no fígado, que possam prejudicar a sua saúde.

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Como Pegintron 80, 100 e 120 mcg funciona?

As interferonas modificam a resposta do sistema imunológico para ajudar a tratar infecções e doenças graves.

Após a administração subcutânea (na camada gordurosa abaixo da pele), as concentrações máximas de interferona no sangue ocorrem entre 15 - 44 horas e são mantidas por 48 - 72 horas após a dose.

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Indicação para Pegintron 200 e 300 mcg

Pegintron é indicado como tratamento adjuvante de pacientes com melanoma estágio III (de alto risco), evidenciado por doença linfonodal microscópica (N1 – linfonodos não palpáveis, descobertos por biópsia do linfonodo sentinela) e presença de ulceração.

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Como Pegintron 200 e 300 mcg funciona?

A alfainterferona 2b é uma proteína produzida por técnicas de DNA recombinante, a partir de fermentação bacteriana de uma linhagem de E. coli. Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é derivada de sua molécula alfainterferona 2b.

O mecanismo pelo qual a alfapeginterferona 2b exerce seus efeitos em pacientes com melanoma é desconhecido.

Para especificações e melhor compreensão dos critérios que contraindiquem o uso de Pegintron, recomendamos consultar seu médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoa:

•  Com alergia à alfapeginterferona 2b, interferona ou a qualquer componente deste produto;
•  Com hepatite autoimune ou outras doenças do sistema imunológico;
•  Que estiver tomando medicamentos que prejudiquem a resposta do seu sistema imunológico (o sistema imunológico protege-o contra infecções e algumas doenças);
•  Que teve problemas cardíacos graves ou doença cardíaca que não tenha sido bem controlada durante os últimos 6 meses;
•  Com uma condição médica grave que o deixe muito fraco;
•  Com problemas de tireoide, que não foram bem controlados com medicamentos;
•  Com doença no fígado, sem controle, em estado avançado (outras além da hepatite C e B);
•  Com problemas graves no rim;
•  Com alguma doença que possa causar convulsões ("ataques").

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens cujas parceiras estão grávidas.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas. 

Como usar Pegintron 80, 100 ou 120 mcg

Pegintron em monoterapia é administrado, por via subcutânea, na dose de 0,5 ou 1,0 mcg/kg por semana, durante pelo menos 6 meses e, possivelmente, por um ano. Se você tiver problemas nos rins, poderá receber uma dose menor, dependendo do funcionamento renal. Pegintron em monoterapia não foi estudado em pacientes coinfectados por HCV e HIV.

Na terapia combinada, em pacientes que ainda não utilizaram esses medicamentos, Pegintron é administrado, por via subcutânea, na dose de 1,5 mcg/kg por semana, com dose baseada no peso corpóreo e a ribavirina é dividida em duas doses durante as refeições (manhã e noite) por pelo menos 6 meses, ou pelo período recomendado pelo seu médico. Para pacientes coinfectados por HCV e HIV, a duração do tratamento é de 48 semanas.

Para pacientes que não obtiveram resposta anteriormente ou que tiveram uma recaída, o tratamento deve continuar por um ano (de acordo com a resposta após as 12 primeiras semanas de tratamento).

Posologia:

Seu médico prescreveu Pegintron especificamente para você e para sua condição atual, determinando a dose baseada no seu peso. Se necessário, a dose poderá ser alterada durante o tratamento. Se tiver a impressão de que os efeitos de Pegintron estão muito fortes ou muito fracos, converse com o seu médico.

Pegintron é indicado para administração por via subcutânea; isto significa que ele é injetado com uma agulha curta na camada de gordura que fica sob a pele.

Prepare a dose a ser utilizada no momento do uso. Observe atentamente a solução reconstituída antes da administração. Não utilize se a solução apresentar mudança de coloração ou presença de partículas.

Utilize Pegintron uma vez por semana sempre no mesmo dia da semana e no mesmo período do dia de cada semana. Esse procedimento o ajudará a não se esquecer de tomar sua dose.

Utilize Pegintron exatamente como prescrito por seu médico, não exceda a dose recomendada e não use por um período maior do que o prescrito.

Reconstituição:

Usando seringa de 1 mL para injeção esterilizada, injete lentamente 0,7 mL de diluente, fazendo com que o jato escorra pela parede de vidro do frasco. É aconselhável não direcionar o jato diretamente no pó branco (compactado ou não) ou injetar o diluente rapidamente, uma vez que isso produzirá uma quantidade maior de bolhas. Remova a seringa e a agulha do frasco com a solução reconstituída.

A solução poderá se apresentar opaca ou borbulhante durante alguns minutos. Gire o frasco suavemente com movimentos de rotação para completar a dissolução do pó.

Não agite, apenas vire suavemente o frasco de cabeça para baixo. O conteúdo deverá estar completamente dissolvido.

Assim que a solução estiver assentada e todas as bolhas tiverem subido para a superfície da solução, deve-se obter uma solução límpida com um pequeno anel de minúsculas bolhas ao redor da superfície.

Em seguida, a dose apropriada poderá ser retirada com uma seringa para injeção subcutânea e ser injetada.

Após a reconstituição, a solução é límpida, incolor e livre de partículas visíveis, podendo apresentar um pequeno anel de minúsculas bolhas ao redor da superfície. Em seguida, retire a dose apropriada com uma seringa para injeção subcutânea e injete.

A concentração indicada no rótulo estará contida em 0,5 mL da solução reconstituída.

Como todo produto parenteral, verifique visualmente a solução reconstituída antes da administração. Não administre, se houver alteração da cor. Despreze toda solução não utilizada. Pegintron não pode ser misturado com outros medicamentos injetáveis.

Estabilidade da solução reconstituída:

A estabilidade da solução reconstituída foi demonstrada durante 24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC. Pegintron não pode ser misturado com outros medicamentos injetáveis.

Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser usado imediatamente; caso contrário o tempo de armazenamento e as condições prévias ao uso serão responsabilidade do usuário. Normalmente, o tempo de armazenamento não poderá ultrapassar 24 horas em temperaturas entre 2 e 8ºC.

Medindo a dose de Pegintron após a reconstituição:

Vire o frasco e a seringa de cabeça para baixo com uma das mãos, assegurando-se de que a ponta da agulha esteja na solução reconstituída de Pegintron. A outra mão moverá o êmbolo lentamente para a retirada da dose prescrita pelo médico.

Segure a seringa com a agulha no frasco apontada para cima, remova a seringa da agulha comprida deixando-a no frasco e sem tocar a ponta da seringa. Pegue uma agulha curta e coloque-a firmemente na ponta da seringa.

Remova cuidadosamente a seringa com a agulha do frasco de Pegintron. Se houver bolhas de ar na seringa, puxe o êmbolo levemente para trás e dê batidinhas leves na seringa, com a agulha apontando para cima, até que elas desapareçam.

Empurre o êmbolo lentamente de volta para a dose correta. Ponha de volta o protetor da agulha e coloque a seringa com a agulha em uma superfície plana.

Certifique-se de que a solução esteja à temperatura ambiente até 25ºC. Se a solução estiver fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Inspecione visualmente a solução reconstituída antes da administração; não utilize se houver mudança de coloração ou partículas presentes. A solução está pronta para ser utilizada.

Injetando a solução:

Selecione o local da injeção, sendo que os melhores locais são os tecidos com uma camada de gordura entre a pele e o músculo, tais como a coxa, superfície externa do braço (você pode precisar da ajuda de outra pessoa para utilizar este local), abdômen (com exceção do umbigo e da cintura).

Se o paciente for muito magro, use apenas a coxa ou a superfície externa do braço. Se o medicamento for autoadministrado, recomenda-se a variação do local de injeção.

Varie o local da injeção:

No local em que a injeção será aplicada, limpe e faça assepsia da pele com álcool. Espere secar. Remova o protetor da agulha. Com uma mão, aperte uma dobra de pele livre. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse uma caneta. Insira a agulha na pele puxada em um ângulo de aproximadamente 45º.

Após a inserção da agulha, remova a mão usada para puxar a pele e a use para segurar o êmbolo da seringa. Puxe o êmbolo para trás bem lentamente

Se entrar sangue na seringa, é porque a agulha perfurou um vaso sanguíneo. Não injete nesse local; retire a agulha e repita o procedimento. Injete a solução empurrando todo o êmbolo suavemente.

Puxe a agulha verticalmente para fora da pele. Pressione o local da injeção com uma pequena bandagem ou gaze esterilizada durante alguns segundos, se necessário. Não massageie o local da aplicação. Se continuar sangrando, cubra com uma bandagem adesiva.

Incompatibilidade:

Pegintron deve ser reconstituído somente com o diluente fornecido com o produto e não deve ser misturado com outros medicamentos.

O frasco, a ampola e os materiais para injeção devem ser descartados. Coloque as seringas e as agulhas de modo seguro em um recipiente adequado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

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Como usar Pegintron 200 ou 300 mcg

Posologia:

É recomendada pré-medicação oral com 500-1.000 mg de paracetamol, 30 minutos antes da primeira dose de Pegintron. Se necessário, a medicação com 500-650 mg de paracetamol a cada 4 a 6 horas pode ser continuada, mas não deve exceder 3.000 mg/dia.

Dose recomendada para indução e manutenção:

A dose recomendada de Pegintron para melanoma é de 6 mcg/kg/semana por via subcutânea em 8 doses (fase de indução), seguida de 3 mcg/kg/semana por via subcutânea (fase de manutenção) conforme tolerado para um tratamento com duração total de até 5 anos.

A dose deve ser ajustada para manter a escala de desempenho da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOGPS) de 0 a 1. O volume de Pegintron injetado depende do peso do paciente.

Como usar:

Seu médico prescreveu Pegintron especificamente para você e para a sua condição atual, determinando a dose com base no seu peso. Se necessário, a dose poderá ser alterada durante o tratamento.

Se tiver a impressão de que os efeitos de Pegintron estão muito fortes ou muito fracos, converse com o seu médico.

Pegintron é indicado para administração por via subcutânea; isso significa que ele é injetado com uma agulha curta na camada de gordura que fica sob a pele.

Prepare a dose a ser utilizada no momento do uso. Observe atentamente a solução reconstituída antes da administração. Não utilize se a solução apresentar mudança de coloração ou presença de partículas. Utilize Pegintron uma vez por semana, sempre no mesmo dia da semana e no mesmo período do dia. Esse procedimento lhe ajudará a não se esquecer de tomar a sua dose.

Utilize Pegintron exatamente como prescrito por seu médico, não exceda a dose recomendada e não a use por um período maior do que o prescrito.

Reconstituição:

Usando seringa de 1 mL esterilizada e uma agulha para injeção, injete LENTAMENTE 0,7 mL de diluente no frasco de Pegintron, fazendo com que o jato de líquido escorra pela parede de vidro do frasco. É aconselhável não direcionar o jato diretamente para o pó branco (compactado ou não) ou injetar o diluente rapidamente, uma vez que isso produzirá uma quantidade maior de bolhas.A solução poderá se apresentar opaca ou borbulhante durante alguns minutos.

Gire o frasco suavemente com movimentos de rotação para completar a dissolução do pó. Não agite, apenas vire suavemente o frasco de cabeça para baixo. O conteúdo deverá estar completamente dissolvido. Assimque a solução estiver preparada e todas as bolhas tiverem subido para a superfície da solução, deve-se obter uma solução límpida com um pequeno anel de minúsculas bolhas ao redor da superfície.

Após a reconstituição, a solução é límpida, incolor e livre de partículas visíveis, podendo apresentar um pequeno anel de minúsculas bolhas ao redor da superfície. Em seguida, retire a dose apropriada com uma seringa para injeção subcutânea e injete.

A concentração indicada no rótulo estará contida em 0,5 mL da solução reconstituída.

Como todo produto parenteral, ou seja, não administrado por via digestiva, verifique visualmente a solução reconstituída antes da administração. Não administre se houver alteração da cor. Despreze toda solução não utilizada. Pegintron não deve ser misturado com outros medicamentos injetáveis.

Estabilidade da solução reconstituída:

A estabilidade da solução reconstituída foi demonstrada durante 24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC. Pegintron não pode ser misturado com outros medicamentos injetáveis. Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser usado imediatamente; caso contrário, o tempo de armazenamento e as condições prévias ao uso serão responsabilidade do usuário.

Normalmente, o tempo de armazenamento não poderá ultrapassar 24 horas em temperaturas entre 2 e 8ºC.

Medindo a dose de Pegintron após a reconstituição:

Vire o frasco e a seringa de cabeça para baixo com uma das mãos, assegurando-se de que a ponta da agulha esteja na solução reconstituída de Pegintron. A outra mão moverá o êmbolo lentamente para a retirada da dose prescrita pelo seu médico.

Segure a seringa com a agulha no frasco apontada para cima, remova a seringa da agulha comprida deixando-a no frasco e sem tocar a ponta da seringa. Pegue uma agulha curta e coloque-a firmemente na ponta da seringa. Remova cuidadosamente o protetor da agulha.

Se houver bolhas de ar na seringa, puxe o êmbolo levemente para trás e dê batidinhas leves na seringa, com a agulha apontando para cima, até que elas desapareçam. Empurre o êmbolo lentamente de volta para a dose correta. Ponha de volta o protetor da agulha e coloque a seringa com a agulha em uma superfície plana.

Certifique-se de que a solução esteja à temperatura ambientede até 25ºC. Se a solução estiver fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Inspecione visualmente a solução reconstituída antes da administração; não utilize se houver mudança de coloração ou partículas presentes. A solução está pronta para ser utilizada.

Injetando a solução:

Selecione o local da injeção, sendo que os melhores locais são os tecidos com uma camada de gordura entre a pele e o músculo, tais como coxa, superfície externa do braço (você pode precisar da ajuda de outra pessoa para utilizar esse local), abdome (com exceção do umbigo e da cintura). Se o paciente for muito magro, use apenas a coxa ou a superfície externa do braço.

Varie o local da injeção a cada aplicação:

No local em que a injeção será aplicada, limpe e faça assepsia da pele com álcool. Espere secar. Remova o protetor da agulha. Com uma mão, aperte uma dobra de pele livre. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse uma caneta. Insira a agulha na pele puxada em um ângulo de aproximadamente 45º. Após a inserção da agulha, remova a mão usada para puxar a pele e a use para segurar o êmbolo da seringa. Puxe o êmbolo para trás bem lentamentecom uma mão.

Se entrar sangue na seringa é porque a agulha perfurou um vaso sanguíneo. Não injete nesse local; retire a agulha e repita o procedimento. Injete a solução empurrando todo o êmbolo suavemente.

Puxe a agulha verticalmente para fora da pele. Pressione o local da injeção com uma pequena bandagem ou gaze esterilizada durante alguns segundos, se necessário. Não massageie o local da aplicação. Se continuar sangrando, cubra com uma bandagem adesiva.

Incompatibilidades:

Pegintron deve ser reconstituído somente com o diluente fornecido com o produto e não deve ser misturado com outros medicamentos.

O frasco, a ampola e os materiais para a injeção são de uso único e devem ser descartados. coloque as seringas e as agulhas de modo seguro em um recipiente fechado. 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Pegintron?

Se esquecer de tomar a dose, tome-a assim que possível e procure seu médico.

Utilize Pegintron uma vez por semana sempre no mesmo dia da semana e no mesmo período do dia de cada semana. Esse procedimento o ajudará a não se esquecer de tomar sua dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Para especificações e melhor compreensão dos critérios que devem ser seguidos com o uso de Pegintron, recomendamos consultar seu médico.

Tome cuidados especiais ao utilizar Pegintron:

•  Se teve um ataque cardíaco ou problemas no coração;
•  Se já teve problemas no fígado (outros além da hepatite C e B);
•  Se for diabético, seu médico poderá solicitar exames dos olhos;
•  Se já teve uma doença grave afetando sua respiração ou sangue;
• Se tiver psoríase, esta poderá piorar durante o tratamento com Pegintron;
•  Se estiver planejando engravidar, converse com seu médico antes de iniciar o tratamento com Pegintron;
•  Se desenvolver sintomas de reações alérgicas graves, como dificuldade para respirar, asma ou urticária (coceira) enquanto estiver utilizando este medicamento, procure seu médico imediatamente;
•  Se desenvolver sintomas associados a resfriado ou a outra infecção respiratória, como febre, tosse, ou dificuldade para respirar, procure seu médico;
•  Se teve doença no rim, seu médico pode prescrever uma dose menor que a usual e monitorar seu valor no sangue, regularmente durante o tratamento;
•  Se também estiver sendo tratado para HIV;
•  Se já foi submetido a transplante de rim ou fígado, o tratamento com interferona pode aumentar o risco de rejeição. Converse com o seu médico sobre esse assunto;
•  Se já teve problemas mentais ou nervosos graves;
•  Se já foi tratado para depressão ou outro problema mental ou nervoso;
• Se já teve depressão ou desenvolver sintomas relacionados à depressão (sentimentos de tristeza, abatimento) durante o tratamento com Pegintron.

Foram relatados problemas nos dentes ou na gengiva que levaram à perda dos dentes em pacientes que recebiam a terapia combinada de Pegintron e ribavirina. Adicionalmente, a boca seca pode ter um efeito prejudicial nos dentes e na mucosa da boca durante tratamento prolongado com a combinação de Pegintron e ribavirina.

Você deve escovar cuidadosamente seus dentes pelo menos duas vezes ao dia e ir regularmente ao dentista. Alguns pacientes também podem vomitar. Se você tiver essa reação, enxágue sua boca cuidadosamente.

Algumas pessoas ficam deprimidas após tomar Pegintron em monoterapia ou em combinação com a ribavirina e em alguns casos as pessoas podem ter pensamentos suicidas ou homicidas ou comportamento agressivo.

Procure seu médico se notar que está se tornando depressivo ou se estiver apresentando pensamentos suicidas ou ainda mudança no seu comportamento. Você deve levar em conta a possibilidade de pedir a um membro da família ou amigo que o ajude a ficar alerta para os sinais de depressão ou mudança de comportamento.

Seu médico pode solicitar que você tome bastante líquido para ajudar a prevenir a queda da pressão sanguínea.

Evite dirigir ou operar máquinas se ocorrer desenvolvimento de fadiga, sonolência ou confusão, enquanto estiver utilizando Pegintron.

Hidratação:

Deve-se manter uma hidratação adequada em pacientes tratados com Pegintron porque, em alguns pacientes tratados com alfainterferona, observou-se hipotensão relacionada à redução hídrica; portanto, pode haver necessidade de reposição hídrica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas para Pegintron 80, 100 ou 120 mcg

Além dos efeitos necessários para seu tratamento, os medicamentos podem causar efeitos não desejados.

Apesar de nem todos esses efeitos colaterais ocorrerem, você deve procurar atendimento médico caso algum deles ocorra.

Informe seu médico imediatamente se algum dos seguintes efeitos adversos ocorrerem: dor no peito; mudança na forma como seu coração bate; problemas para respirar (incluindo diminuição da respiração), confusão; depressão, desejo de se machucar, alucinações, sensação de dormência ou formigamento; tontura, convulsão (“ataque”); problemas para dormir, pensar e se concentrar; dificuldade em permanecer alerta, dor ou cólicas graves no estômago; sangue ou coágulo nas fezes (escurecidas ou enegrecidas); febre ou calafrios começando após poucas semanas de tratamento, dor na parte inferior das costas ou na lateral; dificuldade ou incapacidade para urinar, músculos inflamados ou doloridos (algumas vezes com gravidade); problemas nos olhos ou na visão ou na audição; vermelhidão grave ou dolorida na pele ou mucosa, sangramento grave no nariz. Seu médico solicitará exames de sangue para garantir que a contagem das células sanguíneas brancas (células que defendem de infecções) e das células sanguíneas vermelhas (células que carregam o oxigênio), das plaquetas (células que coagulam o sangue) e outros valores laboratoriais estejam em níveis aceitáveis.

Os efeitos adversos mais comuns que ocorreram com a combinação de Pegintron e ribavirina são irritação e vermelhidão (raramente com danos à pele) no local da injeção, dor de cabeça, sensação de cansaço, tremor de frio, febre, sintomas como os da gripe, fraqueza, perda de peso, náusea, perda de apetite, diarreia ou perda de conteúdo fecal, dor de estômago, vômito, dor muscular, dor nas juntas e na musculatura, depressão, irritabilidade, dificuldade para dormir, ansiedade ou nervosismo, dificuldade de concentração, variações de humor, perda de cabelo, coceira, pele seca, dor de garganta, tosse, dificuldade para respirar, tontura, infecção viral, erupção, boca seca.

Outros efeitos adversos comuns que podem ocorrer com o tratamento associado são aumento do suor, dor no peito, dor no lado direito da costela, sensação de dormência, dor ou formigamento, alteração no funcionamento da glândula tireoide (que pode fazer você se sentir cansado), irritação no estômago, ritmo cardíaco rápido, agitação, nervosismo, período menstrual irregular.

Os efeitos incomuns são dor no local da injeção, rubor, pressão sanguínea baixa ou alta; olhos secos ou lacrimejantes, psoríase, vermelhidão e dor na pele, problemas nas unhas, sensação de mal-estar, sensação de desmaio, problemas de coordenação, confusão, aumento ou diminuição da sensibilidade ao toque, músculos tensos, artrite, hematoma, perda de interesse sexual, problemas sexuais, sonhos incomuns, tremor nas mãos, vertigem (sensação de que a cabeça gira), aumento do apetite, azia, flatulência, constipação, hemorroida, vermelhidão ou sangramento nas gengivas, vermelhidão ou dor na boca, alteração do paladar, alteração na audição ou vibração nos ouvidos, sede, mudança de comportamento ou agressividade (às vezes direcionadas contra outras pessoas), sensação de sono, dores de resfriados, infecção por fungos ou bactérias, irritação da próstata, aumento da vontade de urinar, infecção nos ouvidos ou respiratórias, sinusite, congestão nasal e coriza, textura anormal dos cabelos, sensibilidade à luz do sol, enxaqueca, dor ou infecção nos olhos, visão embaçada, rosto inchado, mãos e pés inchados, fígado aumentado, problemas envolvendo os ovários ou vagina, dor no peito, dificuldade em falar, diabetes e inchaço nas glândulas.

Raramente, foram relatados com Pegintron: diabetes, alteração do ritmo cardíaco, inflamação no pâncreas, inflamação e degradação dos músculos e nervos periféricos, problemas nos rins e convulsão. Muito raramente, foi relatada sarcoidose (doença caracterizada por febre persistente, perda de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e inchaço nas glândulas). Ocorreu também, muito raramente, perda de consciência com o uso de alfainterferonas, a maioria em pacientes idosos tratados com altas doses. Casos de derrame (evento vascular cerebral) também foram relatados. Informe imediatamente seu médico se tiver algum desses sintomas ou algum outro que esteja incomodando.

Muito raramente Pegintron isolado ou combinado com a ribavirina pode causar anemia aplástica. Quando Pegintron é usado isoladamente, alguns desses eventos têm menor probabilidade de ocorrer e outros nem ocorrem.

Se você estiver recebendo HAART (terapia antirretroviral altamente ativa), a adição de Pegintron e ribavirina pode aumentar o risco de acidose láctica, insuficiência hepática e alterações no sangue (redução do número de células sanguíneas vermelhas que carregam o oxigênio, algumas células sanguíneas brancas que combatem a infecção e células sanguíneas coaguladoras chamadas plaquetas).

Os seguintes efeitos adversos (não mencionados acima) podem ocorrer com a combinação de Pegintron e ribavirina em pacientes adultos coinfectados com HCV/HIV recebendo HAART: candidíase oral, metabolismo de gordura defeituoso, diminuição de linfócitos CD4, diminuição do apetite, dores nas costas, rinite, hepatite citolítica, dores nos membros e outras alterações nos valores sanguíneos.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e novas concentrações no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

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Reações Adversas para Pegintron 200 ou 300 mcg

Além dos efeitos necessários para seu tratamento, os medicamentos podem causar efeitos não desejados.

Apesar de nem todos esses efeitos colaterais ocorrerem, você deve procurar atendimento médico caso algum deles ocorra.

Apesar de nem todos esses efeitos colaterais ocorrerem, você deve procurar atendimento médico caso algum deles ocorra.

Os seguintes eventos adversos mais comuns foram relatados por pacientes na fase de indução e manutenção do tratamento: cansaço, dor muscular, dor de cabeça, febre, anorexia (falta de apetite), náusea, calafrios, reação no local da injeção.

Em pacientes avaliados no estudo clínico, os eventos adversos de especial interesse relatados são os seguintes: fadiga(cansaço) de qualquer gravidade foi relatada como um evento adverso grave em 7% dos pacientes. Fadiga de grau3ou 4 foi relatada em 16% dos pacientes. Depressão de qualquer gravidade foi relatada em 59% dos pacientes com melanoma.

No geral, 11 pacientes com melanoma relataram depressão severa. Vinte e três pacientes com melanoma (4%) relataram uma ou mais reações adversas de qualquer grau relacionadas com distúrbios cardíacos. Distúrbios cardíacos foram relatados como eventos adversos severos em 2% dos pacientes.

Distúrbio cardíaco, como um evento adverso associado com a descontinuação do estudo, foi relatado em 9 pacientes (1%).

Outros eventos adversos clinicamente significantes que foram relatados em menos de 5% dos pacientes com melanoma recebendo Pegintron incluem anemia, diminuição de glóbulos sanguíneos brancos, quadro febril com diminuição de glóbulos sanguíneos brancos, redução de plaquetas sanguíneas, trombocitopenia, inchaço dos linfonodos (gânglios linfáticos), conjuntivite, olhos secos, capacidade visual diminuída, trombose das veias da retina, alterações da tireoide, cólica menstrual, aumento da glicose sanguínea, elevação no sódio sanguíneo, aumento de triglicerídeos sanguíneos, diminuição do cálcio sanguíneo, gota, boca seca, inflamação da boca, dor no abdome, prisão de ventre, infecção, infecção de pele, infecção de urina, infecção de ferida, infecção por fungos, infecção por vírus, abscesso, inflamação do estômago e intestino, inflamação do pâncreas, dor na garganta, infecção respiratória, inflamação do nariz e garganta, bronquite, pneumonia, dor nas costas, fraqueza muscular, dor nas mãos e nos pés, agitação, irritabilidade, ansiedade, insônia (falta de sono), distúrbio do desejo sexual, disfunção erétil (distúrbio da ereção), estresse, tontura, ataque de pânico, perda de consciência, doença no sistema nervoso com comprometimento de movimentos, perda súbita de consciência, tremor, ilusão, alucinação, surdez, vertigem, paralisia facial, dor no tórax, hipertensão, pele seca, eczema, transpiração aumentada, reação de pigmentação, coceira, rubor, sensibilidade à luz solar, psoríase, aparecimento de lesões na pele, doença de Raynaud e superdose acidental.

Imunogenicidade:

Assim como para todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade com alfapeginterferona. Em um estudo clínico conduzido com pacientes com melanoma, a incidência de anticorpos ligantes a alfapeginterferona 2b foi aproximadamente 35% (50/144 indivíduos).

Entre os pacientes com teste positivo para anticorpos ligantes, 2% (1/50 indivíduos) desenvolveram anticorpos neutralizantes. Não foram observadas diferenças de segurança e eficácia em indivíduos com base na presença ou ausência de anticorpos neutralizantes.

A incidência de formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência positiva observada de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por muitos fatores, incluindo metodologia do ensaio, manejo da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doenças subjacentes.

Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos de Pegintron com a incidência de anticorpos de outros produtos pode ser enganosa

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso de alfapeginterferona 2b, após a aprovação do medicamento.

A alfainterferona, incluindo Pegintron, pode ser associada com anemia aplástica ou aplasia de célula vermelha pura muito raramente.

Efeitos adversos relatados que podem ocorrer em associação com a injeção de alfapeginterferona 2b

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:

Púrpura trombocitopênica idiopática; púrpura trombocitopênica trombótica.

Distúrbios cardíacos:

Arritmia (parece estar relacionada principalmente com doenças preexistentes do sistema cardiovascular e com terapia anterior com agentes cardiotóxicos) (raramente relatada); isquemia cardíaca (muito raramente relatada); cardiomiopatia (pode ser reversível na descontinuação de alfainterferona e tem sido raramente relatada em pacientes com evidência anterior de doenças cardíacas); infarto do miocárdio (muito raramente relatado) e pericardite.

Distúrbios endócrinos:

Hipertiroidismo, hipotiroidismo.

Distúrbios oculares:

Manchas de lã de algodão (raramente relatadas); perda de acuidade visual ou do campo visual (raramente relatados); neurite ótica (raramente relatada); papiledema (raramente relatada); obstrução de veia ou artéria da retina (raramente relatada); hemorragias da retina (raramente relatada); retinopatias (incluindo edema macular, descolamento seroso da retina) (raramente relatadas); síndrome de Vogt Koyanagi Harada.

Distúrbios gastrintestinais:

Pancreatite (raramente relatada); colite ulcerativa e isquêmica (muito raramente relatada).

Distúrbios gerais e condições no local de administração:

Condições astênicas incluindo astenia, mal-estar e fadiga; necrose no local da injeção (muito raramente relatada).

Distúrbios do sistema imunológico:

Reações de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia, urticária, angioedema, sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose (muito raramente relatadas).

Infecções e infestações:

Infecção bacteriana, incluindo sepse.

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Desidratação; diabetes (raramente relatada); cetoacidose diabética; hipertrigliceridemia (raramente relatada).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo:

Miosite (raramente relatada); rabdomiólise (raramente relatada); artrite reumatoide (autoimune ou imunomediada); lúpus eritematoso sistêmico (autoimune ou imunomediado).

Distúrbios do sistema nervoso:

Isquemia cerebrovascular (muito raramente relatada); encefalopatia (muito raramente relatada); paralisia facial; dor de cabeça por enxaqueca; neuropatia periférica (raramente relatada); tonturas (raramente relatadas).

Distúrbios psiquiátricos:

Comportamento agressivo contra outros; tentativa de suicídio; pensamentos homicidas; suicídio; pensamentos suicidas.

Distúrbios renais e urinários:

Comprometimento renal (raramente relatado); insuficiência renal (raramente relatada).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Fibrose pulmonar.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo:

Eritema multiforme (muito raramente relatado); psoríase; síndrome de Stevens-Johnson (muito raramente relatada); necrólise epidermal tóxica (muito raramente relatada).

Distúrbios vasculares:

Hemorragia cerebrovascular (muito raramente relatada); vasculite.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Uso durante a gravidez e amamentação:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou do cirurgião-dentista.

Consulte seu médico antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez ou amamentação. Não utilize Pegintron durante a gravidez.

Seus efeitos sobre a gravidez não são conhecidos. Não se sabe se o produto passa para o leite humano; portanto, não amamente se você estiver tomando Pegintron.

Uso em idosos (com idade maior que 65 anos):

Avaliar a função dos rins para o uso de Peegintron 80, 100 ou 120 mcg.

Para Pegintron 200 ou 300 mcg não se sabe se pacientes com idade de 65anos ou mais respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Uso pediátrico:

Pegintron 200 ou 300 mcg não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos.

Pacientes portadores de biabetes:

Pegintron contém açúcar.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Cada frasco-ampola de 80 mcg contém:

Alfapeginterferona 2b	118,4 mcg*
Ampola contendo 0,7 mL de diluente**.

*(concentração após reconstituição de 80 mcg/0,5 mL).

Cada frasco-ampola de 100 mcg contém:

Alfapeginterferona 2b	148 mcg*
Ampola contendo 0,7 mL de diluente**.

*(concentração após reconstituição de 100 mcg/0,5 mL).

Cada frasco-ampola de 120 mcg contém:

Alfapeginterferona 2b	177,6 mcg*
Ampola contendo 0,7 mL de diluente**.

*(concentração após reconstituição de 120 mcg/0,5 mL).

**Composição do diluente: água para injetáveis.

Excipientes: fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, sacarose e polissorbato 80.

Cada frasco-ampola de 200 mcg contém:

Alfapeginterferona 2b	296 mcg*
Ampola contendo 0,7 mL de diluente**.

*(concentração após reconstituição de 200 mcg/0,5 mL).

**Composição do diluente: água para injetáveis.

Excipientes: fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, sacarose, polissorbato 80.

Cada frasco-ampola de 300 mcg contém:

Alfapeginterferona 2b	444 mcg*
Ampola contendo 0,7 mL de diluente**.

*(concentração após reconstituição de300 mcg/0,5 mL).

**Composição do diluente: água para injetáveis.

Excipientes: fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, sacarose, polissorbato 80.

Pacientes que tomaram uma quantidade maior do que a indicada de Pegintron apresentaram as seguintes reações adversas: muito cansaço, dor de cabeça, dores musculares, neutropenia e trombocitopenia.

Procure seu médico imediatamente. Geralmente, os eventos adversos vistos em casos de superdose envolvendo Pegintron são consistentes com o conhecido perfil de segurança de Pegintron; entretanto, sua gravidade pode aumentar. Nenhum antídoto específico para Pegintron está disponível; entretanto, tratamento sintomático e observação rigorosa do paciente são recomendados em casos de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina em um estudo farmacocinético de doses múltiplas.

Efeito da alfapeginterferona 2b sobre medicamentos administrados concomitantemente

A interação potencial de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) sobre os substratos de enzimas metabólicas foi avaliada em 4 estudos de farmacologia clínica. Em um estudo, uma dose única subcutânea (1 mcg/kg) de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não afetou as atividades de CYP1A2 (cafeína), CYP2C9 (tolbutamida), CYP2D6 (dextrometorfano), CYP3A4 (midazolam) e N-acetiltransferase (dapsona), conforme foi avaliado em indivíduos saudáveis (N = 12).

Nos outros 3 estudos, os efeitos de regimes de doses múltiplas de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) foram avaliados em indivíduos com hepatite C (receberam dose de 1,5 mcg/semana) ou indivíduos saudáveis (receberam dose de 1 mcg/semana ou 3 mcg/semana) (Tabela 7). Não se observou interação farmacocinética clinicamente significativa entre Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e tolbutamida, midazolam ou dapsona; portanto, nenhum ajuste de dose é necessário quando Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é administrado com medicamentos metabolizados por CYP2C9, CYP3A4 e N-acetiltransferase.

A administração concomitante de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com cafeína ou desipramina aumentou modestamente a exposição da cafeína e da desipramina. Quando pacientes recebem Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com medicamentos metabolizados por CYP1A2 ou CYP2D6, é improvável que o grau da redução na atividade do citocromo P-450 apresente um impacto clínico, exceto se tal coadministração for com medicamentos que possuem uma margem terapêutica estreita.

Tabela 7. Efeito de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) sobre medicamentos administrados concomitantemente

# Calculado a partir dos dados de urina coletados durante um intervalo de 24 horas.

Tabela 8. Precauções para coadministração (Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser administrado com cautela quando coadministrado com os seguintes medicamentos):

Medicamentos	Sinais, sintomas e tratamento	Mecanismo e fatores de risco
Teofilina	A coadministração de teofilina com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) pode aumentar as concentrações sanguíneas da teofilina. Recomenda-se cautela na coadministração de teofilina com Alfapeginterferona 2B (substância ativa). A bula da teofilina deve ser consultada quando ela for coadministrada com Alfapeginterferona 2B (substância ativa).	O metabolismo da teofilina é suprimido pela ação inibitória de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) sobre a CYP1A2.
Tioridazina	A coadministração de tioridazina com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) pode aumentar as concentrações sanguíneas da tioridazina. Recomenda-se cautela na coadministração de tioridazina com Alfapeginterferona 2B (substância ativa). A bula da tioridazina deve ser consultada quando ela for coadministrada com Alfapeginterferona 2B (substância ativa).	O metabolismo da tioridazina é suprimido pela ação inibitória do Alfapeginterferona 2B (substância ativa) sobre a CYP2D6.
Teofilina, antipirina, varfarina	Elevação das concentrações sanguíneas destes medicamentos foi relatada na administração em combinação com outras preparações de interferona e, portanto, deve-se ter cautela.	O metabolismo de outros medicamentos pelo fígado pode ser suprimido.
Zidovudina	Quando administrada em combinação com outras preparações de interferona, o efeito supressor na função da medula óssea pode aumentar e pode ocorrer agravamento da redução das células sanguíneas, como redução das contagens de leucócitos.	O mecanismo de ação é desconhecido, mas considera-se que ambos os medicamentos apresentem efeitos depressores da medula óssea.
Terapia imunossupressora	Quando administrada em combinação com outras preparações de interferona, o efeito da terapia imunossupressora pode ser enfraquecido em pacientes transplantados (rins, medula óssea etc.).	Considera-se que podem ser induzidas reações de rejeição ao transplante.

Co-infecção por HCV e HIV

Análogos nucleosídeos

A ribavirina demonstrou in vitro inibir a fosforilação da zidovudina e estavudina.

O significado clínico dessas descobertas não é conhecido. No entanto, levantaram a possibilidade de que o uso concomitante da ribavirina com zidovudina ou estavudina possa levar ao aumento do HIV no plasma. Portanto, recomenda-se que os níveis plasmáticos HIV-RNA sejam cuidadosamente monitorados em pacientes tratados concomitantemente com ribavirina e um desses dois agentes. Se os níveis de HIVRNA aumentarem, o uso da ribavirina associado com inibidores de transcriptase reversa deve ser revisto (ver a bula da ribavirina).

O uso de nucleosídeos, isolado ou em associação com outros nucleosídeos, resulta em acidose láctica. Farmacologicamente, a ribavirina aumenta os metabólitos fosforilados dos nucleosídeos de purina in vitro. Essa atividade potencializa o risco de acidose láctica induzida por nucleosídeos análogos da purina in vitro (por exemplo didanosina ou abacavir).

A co-administração de ribavirina e didanosina não é recomendada. Foram relatados casos de toxicidade mitocondrial, em especial acidose láctica e pancreatite, sendo algumas fatais (ver a bula da ribavirina).

Pacientes co-infectados com o HIV e que estejam recebendo HAART (terapia antiretroviral altamente ativa) podem correr um risco maior de desenvolver acidose láctica.

Deve-se ter cautela quando se adicionar HAART a um tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Medicamentos metabolizados pelo citocromo P-450

Em 13 indivíduos saudáveis, foi medido o efeito da alfapeginterferona 2b, administrada por via subcutânea na dose de 3 mcg/kg, sobre a farmacocinética de cafeína (CYP1A2), midazolam (CYP3A4), tolbutamida (CYP2C9), e desipramina (CYP2D6).

Uma medição das atividades de CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6 foi diminuindo à medida que a exposição a cafeína, midazolam e desipramina aumentava, em aproximadamente 36%, 18%, e 30%, respectivamente; ao passo que uma medição da atividade de CYP2C9 permaneceu a mesma quando a tolbutamida foi coadministrada com alfapeginterferona 2b, indicando que a alfapeginterferona 2b pode afetar fármacos metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6.

Uma medição da atividade de CYP2C9 (exposição à tolbutamida) não apresentou alterações clinicamente significativas. Quando pacientes recebem Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6, a amplitude da queda da atividade do citocromo P-450 provavelmente não tem impacto clínico, exceto quando há interação com fármacos que possuem estreita margem terapêutica.

Resultados de Eficácia

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Estudos clínicos

Hepatite C Crônica

Pacientes sem tratamento prévio:

Os resultados de um estudo clínico Fase III, multicêntrico e randomizado de grande porte demonstraram a eficácia e a segurança de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) para o tratamento de hepatite C crônica. O objetivo desse estudo, incluindo 1.219 pacientes, foi avaliar a segurança e a eficácia em 48 semanas de tratamento com 3 doses de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (0,5; 1,0; 1,5 mcg/kg administradas uma vez por semana por via subcutânea) vs alfainterferona 2b (3 milhões de UIs – MUI - administradas por via subcutânea três vezes por semana).

Os pacientes elegíveis para esses estudos apresentavam hepatite C crônica confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR) positiva para HCV-RNA (> 100 cópias/mL), biópsia hepática compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem nenhuma outra causa detectável, bem como por ALT sérica anormal.

As medidas primárias de eficácia no estudo clínico foram: ausência de HCV-RNA (< 100 cópias/mL) (resposta virológica sustentada) e normalização da ALT (resposta bioquímica) 6 meses depois de completar 1 ano de tratamento. Usando-se a avaliação virológica, todas as doses de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) no estudo clínico foram estatisticamente superiores à alfainterferona 2b (Tabela 1).

* O HCV-RNA sérico é medido por reação em cadeia de polimerase quantitativa com um limite inferior de detecção de 100 cópias/mL (National Genetics Institute, Culver City, CA).
** Teste do qui-quadrado.

A qualidade de vida foi menos afetada com a dose de 0,5 mcg/kg de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) do que com 1,0 mcg/kg, uma vez por semana, ou 3 milhões de UIs de alfainterferona 2b, três vezes por semana.

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina:

Um estudo clínico randomizado (C/I98-580) foi realizado com a combinação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina. Nesse estudo, dois regimes de tratamento foram comparados com a combinação de alfainterferona 2b + ribavirina.

Os pacientes elegíveis apresentavam hepatite C crônica confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR) positiva para HCV-RNA (> 100 cópias/mL), biópsia hepática compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem nenhuma outra causa detectável, bem como por ALT sérica anormal.

Nesse estudo, 1.530 pacientes sem tratamento prévio foram submetidos por um ano a um dos seguintes regimes:

• Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg/semana) + ribavirina (800 mg/dia), (n = 511).
• Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg/semana no período de um mês, seguido por 0,5 mcg/kg/semana por mais 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia), (n = 514).
• Alfainterferona 2b (3 MUI 3 vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia), (n = 505).

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina foi significativamente mais eficaz do que a combinação de alfainterferona 2b e ribavirina, particularmente em pacientes genótipo 1 (Tabela 2). A resposta virológica sustentada foi analisada como sendo a taxa de resposta após 6 meses do final do tratamento.

O genótipo do vírus da hepatite C (HCV) e a carga viral basal são fatores conhecidos que afetam as taxas de resposta. Entretanto, as taxas de resposta desse estudo mostraram ser dependentes também da dose de ribavirina administrada na combinação.

As taxas de resposta naqueles pacientes que receberam > 10,6 mg/kg de ribavirina (dose de 800 mg em um paciente típico de 75 kg), independentemente da carga viral ou do genótipo, foram significativamente maiores do que naqueles pacientes que receberam 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabela 2). Nos pacientes que receberam > 13,2 mg/kg de ribavirina, as taxas foram ainda maiores.

O benefício do Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em combinação com ribavirina foi evidente nos pacientes com cirrose em desenvolvimento, estabelecida ou fibrose (55%) e para aqueles com fibrose mínima (61%). Em pacientes com cirrose em desenvolvimento, estabelecida ou fibrose, a taxa de resposta virológica sustentada foi maior com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em combinação com ribavirina do que com alfainterferona 2b também combinada à ribavirina (55% vs 43%).

As taxas de resposta nesse estudo foram maiores nos pacientes aderentes ao tratamento.

Independentemente do genótipo, os pacientes que receberam a combinação de tratamento recomendada, durante um período > 80% do tempo total de tratamento com alfapeginterferona 2b e ribavirina, tiveram uma maior resposta sustentada 6 meses após o final do tratamento de 1 ano de duração comparada àqueles que receberam < 80% do seu tratamento (72% vs. 46%).

Em um estudo clínico não-comparativo, 235 pacientes com genótipo 1 e baixa carga viral 2.000.000 cópias/mL) receberam 1,5 mcg/kg de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) por via subcutânea, uma vez por semana, combinado com a ribavirina ajustada ao peso. A taxa de resposta sustentada global após 24 semanas de tratamento foi de 50%.

Quarenta e um por cento dos pacientes (97/235) tiveram níveis plasmáticos de HCV-RNA não-detectáveis na Semana 4 e 24 do tratamento. Nesse subgrupo, a taxa de resposta virológica sustentada foi de 92% (89/97). A alta taxa de resposta sustentada nesse subgrupo de pacientes foi identificada numa análise interina (n = 49) e confirmada prospectivamente (n = 48).

Dados históricos limitados indicam que o tratamento por 48 semanas pode estar associado com uma alta taxa de resposta sustentada (11/11) e com menor risco de recidiva (0/11 comparado a 7/96 após 24 semanas de tratamento).

P 1,5/R Alfapeginterferona 2B (substância ativa) combinado com ribavirina (alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg + ribavirina 800 mg).
P 0,5/R Alfapeginterferona 2B (substância ativa) combinado com ribavirina (alfapeginterferona 2b 1,5 a 0,5 mcg/kg + ribavirina 1.000/1.200 mg).
I/R alfainterferona 2b 3 MUI + ribavirina 1.000/1.200 mg.

Um estudo randomizado de grande porte comparou a segurança e a eficácia do tratamento por 48 semanas com dois regimes de Alfapeginterferona 2B (substância ativa)/ribavirina [Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5 mcg/kg e 1 mcg/kg por via subcutânea uma vez por semana, ambos em combinação com ribavirina 800 a 1.400 mg por via oral uma vez por dia (dividido em duas doses)] e alfapeginterferona 2a 180 mcg por via subcutânea uma vez por semana com ribavirina 1.000 a 1.200 mg por via oral uma vez por dia (dividido em duas doses) em 3.070 adultos sem tratamento prévio com hepatite C crônica genótipo 1.

A resposta ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável após 24 semanas pós-tratamento (ver Tabela 3).

Tabela 3 Resposta Viral no Término do Tratamento, Resposta Viral Sustentada e Taxa de Recidiva*

* Ensaio PCR de HCV-RNA, com um menor limite de quantificação de 27 UI/mL.

Nos três grupos, as taxas da resposta viral sustentada foram similares. Na maioria dos pacientes com fatores prognósticos escassos, o tratamento com a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg)/ribavirina resultou em uma maior taxa de resposta viral sustentada em comparação com a dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1 mcg/kg.

Para a dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5 mcg/kg mais ribavirina, as taxas de resposta viral sustentada foram menores em pacientes com cirrose, com níveis de ALT normais, com nível basal de carga viral > 600.000 UI/mL e > 40 anos.

Os caucasianos tiveram uma maior taxa de resposta viral sustentada em comparação com negros.

Entre os pacientes com HCV-RNA indetectável ao término do tratamento, a taxa de recidiva foi de 24%. Neste estudo, a falta de resposta viral precoce na Semana 12 do tratamento (HCV-RNA indetectável ou redução > 2 log₁₀ do nível basal) foi o critério de descontinuação.

Em pacientes com HCV-RNA indetectável na semana 12 do tratamento que receberam Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg)/ribavirina, a taxa de resposta viral foi 81% (328/407). 

Pacientes co-infectados por HCV e HIV:

Pacientes co-infectados por HCV e HIV Dois estudos clínicos foram realizados em pacientes co-infectados por HCV e HIV. A resposta ao tratamento para os dois estudos está na Tabela 4. O Estudo 1 (RIBAVIC; P01017), multicêntrico e randomizado, envolveu 412 pacientes adultos com hepatite C crônica não tratados previamente e coinfectados por HIV.

Os pacientes foram randomizados para receber alfapeginterferona 2b (1,5 mcg/kg/semana) mais ribavirina (800 mg/dia) ou alfainterferona 2b (3 MUIs; 3x/semana) mais ribavirina (800 mg/dia) por 48 semanas, com um período de acompanhamento de 6 meses.

O Estudo 2 (P02080) randomizado, com um único centro, envolveu 95 pacientes adultos não tratados previamente, com hepatite C crônica co-infectados por HIV. Os pacientes foram randomizados para receber Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (100 ou 150 mcg/semana baseado no peso corpóreo) mais ribavirina (800 - 1200 mg/dia baseado no peso corpóreo) ou alfainterferona 2b (3 MUIs; 3x/semana) mais ribavirina (800 - 1200 mg/dia baseado no peso corpóreo).

A duração da terapia foi de 48 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses, exceto para os pacientes infectados com genótipos 2 ou 3 e carga viral < 800.000 UI/mL (Amplicor), que foram tratados por 24 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses.

^a Valor de p baseado no teste de qui-quadrado de Cochran-Mantel Haenszel.
^b Valor de p baseado no teste de qui-quadrado.
^c Pacientes < 75 kg receberam alfapeginterferona 2b 100 mcg/semana e pacientes > 75 kg receberam alfapeginterferona 2b 150 mcg/semana.
^d A dose de ribavirina foi 800 mg para pacientes < 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60 - 75 kg e 1.200 mg para pacientes > 75 kg. 

Resposta Biológica:

Biópsias do fígado foram obtidas antes e depois do tratamento no Estudo 1 e estavam disponíveis para 210 dos 421 pacientes (51%). O escore de Metavir e o grau de Ishak diminuíram entre os pacientes tratados com alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina.

Esse declínio foi significativo entre os respondedores (-0.3 para Metavir e -1,2 para Ishak) e estável (-0,1 para Metavir e –0,2 para Ishak) entre os não-respondedores.

Em termos de atividade, cerca de 1/3 dos respondedores sustentados mostrou melhora e nenhum mostrou agravamento. Houve pouca mudança na fibrose, com aproximadamente a mesma proporção mostrando melhora, assim como agravamento e a maioria não mostrou alteração.

A esteatose melhorou significativamente em pacientes infectados com HCV genótipo 3.

Retratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina em estudo clínico envolvendo pacientes com falha no tratamento anterior:

Em um estudo clínico não-comparativo, 2.293 pacientes com fibrose de moderada a grave que apresentaram falha no tratamento anterior com a associação de alfainterferona e ribavirina foram retratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa), 1,5 mcg/kg por via subcutânea, uma vez por semana em combinação com a ribavirina ajustada ao peso.

Todos os pacientes foram tratados por 48 semanas e acompanhados por mais 24 semanas no pós-tratamento.

A maioria era do sexo masculino (71%), caucasiana (84%) e tinha um peso médio de aproximadamente 81 kg. Todos os pacientes tinham fibrose hepática de moderada a avançada ou eram cirróticos. A maioria dos não respondedores anteriores envolvidos eram infectados com HCV genótipo 1 (80%) e tinha alta carga viral (> 600.000 UI/mL; 63%).

Aproximadamente um quarto dos indivíduos (28%) teve recidiva para a terapia prévia baseada em interferona. As características demográficas foram similares em pacientes que receberam terapia de combinação anterior com alfainterferona, alfapeginterferona 2b e alfapeginterferona 2a.

A (RVS) resposta virológica sustentada ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável nas 24 semanas pós-tratamento (Tabela 5).

Aproximadamente 36% dos pacientes tinham níveis indetectáveis de HCV-RNA no plasma na Semana 12 da terapia. Nesse subgrupo, houve uma taxa de 56% (463/823) de resposta virológica sustentada.

A previsibilidade da resposta nesse subgrupo foi associada ao grau de fibrose e ao genótipo. Pacientes com baixa pontuação de fibrose ou que eram genótipos 2 ou 3 tinham uma maior probabilidade de alcançar a resposta sustentada.

Características basais	RVS (%)
	Características basais	HCV-RNA negativo na Semana 12 (n = 823)
Genótipo do HCV
1	14,6 (270/1846)	48,3 (245/507)
2	58,7 (44/75)	75,9 (44/58)
3	54,5 (159/292)	68,2 (152/223)
4	28,4 (19/67)	62,1 (18/29)
Escore METAVIR
F2	29,2 (191/653)	64,2 (174/271)
F3	21,9 (147/672)	58,7 (142/242)
F4	16,5 (159/966)	47,6 (147/309)
Carga viral basal
> 600.000 UI/mL	16,6 (239/1441)	50,9 (220/432)
<600.000 UI/mL 3	30,2 (256/848)	62,0 (241/389)
Terapia anterior
Alfainterferona + Ribavirina	24,5 (348/1423)	59,4 (326/549)
Alfapeginterferona + Ribavirina	17,3 (149/863)	50,4 (137/272)
Resposta ao tratamento prévio
Não respondedores	13,6 (188/1385)	54,4 (173/318)
Recidivantes	37,7 (243/645)	55,9 (226/404)
Resultado geral	21,7 (IC 99% 19,5-23,9)	56,4 (IC 95% 53,0 – 59,8)

Os pacientes que não apresentaram negativação ou queda > 2 log₁₀ do HCV na Semana 12 foram retirados do esquema de tratamento (alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg/sem + ribavirina 800 – 1.400 mg/dia) e randomizados para os protocolos de terapia de manutenção. Independentemente do genótipo, os pacientes previamente tratados que não alcançaram níveis indetectáveis de HCV-RNA na semana 12 têm grande chance de não alcançar RVS, nesse caso a descontinuação da terapia deve ser considerada. 

Dados de eficácia a longo prazo:

Um estudo de acompanhamento a longo-prazo envolveu 567 pacientes pós-tratamento em avaliação anterior com alfapeginterferona 2b (com ou sem ribavirina). O objetivo era avaliar a durabilidade da resposta viral sustentada (RVS) e seu impacto da negatividade viral contínua nos resultados clínicos.

Trezentos e vinte e sete (327) pacientes completaram pelo menos 5 anos de acompanhamento a longo prazo e somente 4 dos 366 dos respondedores sustentados tiveram recidiva durante o estudo.

A estimativa Kaplan-Meier para a resposta sustentada contínua durante 5 anos para todos os pacientes é 99% (IC 95%: 97-100%). A RVS pós-tratamento da HCV crônica com alfapeginterferona 2b (com ou sem ribavirina) resulta em uma depuração a longo prazo do vírus, provendo a interrupção da infecção hepática e a “cura” clínica da HCV crônica. Entretanto, isto não impossibilita a ocorrência de eventos hepáticos em pacientes com cirrose (incluindo hepatocarcinoma).

Hepatite B Crônica

Três estudos chave sobre hepatite B crônica foram realizados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e demonstraram sua eficácia e segurança em combinação ou não com a lamivudina.

Um estudo randomizado duplo-cego multicêntrico internacional concluiu que o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é eficaz na hepatite B crônica HBeAg-positivo, enquanto a associação com lamivudina não aumentou sua eficácia (Tabela 6). Trezentos e sete pacientes foram randomizados para serem tratados durante 52 semanas com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em monoterapia (100 mcg/semana por 32 semanas, seguidos por 50 mcg/semana até o final do tratamento), ou Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em associação com lamivudina (100 mg/dia) por 52 semanas.

As análises foram baseadas na população com intenção de tratamento modificado de 266 pacientes, 21% dos quais receberam terapia anterior com interferona e 12% com lamivudina. A medida da eficácia primária foi a resposta sustentada indicada pela perda de HbeAg no final das 26 semanas de acompanhamento.

Um estudo realizado em Hong Kong (H Chan et al, publicado na Annals of Int Med, vol. 142, Feb 2005) envolveu 100 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo sem tratamento anterior que foram randomizados em uma proporção de 1:1 para um regime escalonado da associação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg/semana com dose máxima de 100 mcg/semana) administrado por 32 semanas com lamivudina (100 mg/dia) por 52 semanas, ou para lamivudina (100 mg/dia) isolada por 52 semanas.

O objetivo primário foi a resposta virológica sustentada (conversão sérica de HBeAg e nível de HBV-DNA < 500.000 cópias/mL) na Semana 24 do acompanhamento. A resposta virológica sustentada foi de 36% para a associação e de 14% para a monoterapia com lamivudina, indicando uma clara superioridade quando se associa Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Outros 230 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo em um estudo realizado em 6 centros na China (HBV-P02775) foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,0 mcg/kg/semana ou alfainterferona 2b 3 MUIs 3 vezes por semana por 24 semanas.

Oitenta e sete por cento dos pacientes envolvidos não haviam sido tratados anteriormente. Setenta e quatro por cento (170/230) dos pacientes nesse estudo eram genótipo C, de mais difícil tratamento.

A perda de HBeAg no final da Semana 24 foi encontrada em 24% (28/115) daqueles tratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) vs 14% (16/115) com interferona convencional. No subgrupo de genótipo C, a perda de HBeAg foi de 18% e de 8% para Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e interferona convencional, respectivamente.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Em um estudo pivotal para melanoma, 1.256 pacientes com melanoma estágio III foram distribuídos de maneira randômica para tratamento adjuvante com Alfapeginterferona 2b (substância ativa) (n = 627) ou apenas para observação (n = 629) dentro de 70 dias após dissecação do linfonodo regional (população com intenção de tratamento). Os pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) foram tratados por 84 dias após a cirurgia.

O desfecho primário foi Sobrevida Livre de Recidiva (SLR), definido como o tempo desde que vai da distribuição randômica até a primeira data de uma eventual recidiva (local, regional, em trânsito ou distante) ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários incluíram Sobrevida Livre de Metástase Distante (SLMD), definido como o tempo que vai da distribuição randômica até a primeira data de metástase distante ou morte por qualquer causa, e Sobrevida Global (SG).

Os pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) receberam uma dose de 6 mcg/kg por via subcutânea (SC) uma vez por semana durante um período de indução de 8 semanas e, em seguida, receberam uma dose de manutenção de 3 mcg/kg SC uma vez por semana para manter uma escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 enquanto tolerada por um período total de tratamento de até 5 anos. Os pacientes distribuídos de maneira randômica no grupo observacional não receberam tratamento.

Os pacientes receberam tratamento de indução por um período médio de 7,1 semanas e mediana de 8,0 semanas com intervalo de 1 a 13,3 semanas. Noventa e quatro pacientes (16%) não participaram da fase de manutenção. Os pacientes receberam tratamento de manutenção por uma média de 23,3 meses e mediana de 14,3 meses com intervalo de 0,03 a 60,2 meses. Após 12 meses da distribuição randômica, 51% dos pacientes mantinham-se sob tratamento ativo. Nos anos 4 e 5, aproximadamente 21% permaneceram em tratamento.

A Taxa de Risco (TR) para SLR foi de 0,82 [IC 95% (0,71-0,96); P = 0,011, teste de log-rank não ajustado] em favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b (substância ativa). As curvas de Kaplan-Meier começaram a se separar em aproximadamente 3 meses, mantendo-se separadas até o final do estudo (Figura 1).

A SLR média foi de 34,76 meses e 25,53 meses para os grupos Alfapeginterferona 2b (substância ativa) e observacional, respectivamente (diferença de 9,2 meses).

As taxas livre de recidiva de 4 anos foram de 46% e 39% para pacientes nos grupos de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) e observacional, respectivamente.

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para SLR na população com intenção de tratamento (em meses)

A melhora da SLR foi mais pronunciada nos pacientes com um menor envolvimento tumoral nos linfonodos baseada em subgrupos predefinidos. Para o subgrupo de pacientes com linfonodo (microscópico) não palpável clinicamente, a TR para SLR foi de 0,73 [IC 95% (0,57-0,94); P = 0,016, teste de log-rank] a favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b (substância ativa), em comparação com 0,86 [IC 95% (0,72- 1,04)] em pacientes com nódulos clinicamente palpáveis. Da mesma forma, a TR em pacientes com um linfonodo positivo foi de 0,71 [IC 95% (0,57-0,90)] em comparação com 0,94 [IC 95% (0,77-1,15)] em pacientes com mais de um linfonodo positivo.

A curva de Kaplan-Meier para o subgrupo de pacientes com linfonodos microscópicos não palpáveis se separa em torno de 12 meses, aumentando gradualmente esta separação ao longo do período de estudo (veja Figura 2).

Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier para SLR no subgrupo de pacientes com linfonodos microscópicos não palpáveis (em meses)

A TR para SLMD foi de 0,88 ([IC 95% (0,75-1,03); P = 0,107, teste de log-rank] a favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b (substância ativa). Um aumento do tempo médio da SLMD de 9,4 meses é consistente com o aumento de 9,2 meses na mediana de SLR. Como observado para SLR, o efeito parece ser mais evidente em pacientes com menor envolvimento tumoral nos linfonodos.

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) utilizado como tratamento adjuvante não foi associado com nenhum benefício na Sobrevida Global (SG), com TR de 0,98 [IC 95% (0,82-1,16)].

Figura 3 Sobrevida livre de recidiva da população ITT e subgrupos

A análise de SLR do subgrupo por subconjuntos de estratificação (excluindo instituição) e idade demonstra consistência no efeito (Figura 3).

Características Farmacológicas

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Ações

Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é consequência de seu componente alfainterferona 2b.

As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a receptores específicos na membrana da superfície celular. Estudos com outras interferonas demonstraram especificidade por espécie. No entanto, certas espécies de macacos, p. ex., Rhesus, são suscetíveis à estimulação farmacodinâmica quando são expostas a interferonas humanas do tipo 1.

Depois de ligada a seus receptores na membrana celular, a interferona inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de determinadas enzimas. Considera-se que esse processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos nas células-alvo.

Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir para os efeitos terapêuticos da interferona.

A alfainterferona 2b recombinante também inibe a replicação viral in vitro e in vivo. Embora o seu modo de ação antiviral exato seja desconhecido, parece que a alfainterferona 2b recombinante altera o metabolismo celular do hospedeiro. Essa atividade inibe a replicação viral ou, se a replicação ocorrer, os vírions descendentes serão incapazes de deixar a célula.

Toxicologia pré-clínica

Alfapeginterferona 2b

Os eventos adversos não observados nos estudos clínicos não ocorreram nos estudos de toxicidade em macacos. Efeitos significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses estudos foram limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de anticorpos anti-interferona na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos de reprodução com alfapeginterferona 2b. Uma vez que a alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas, a alfapeginterferona 2b provavelmente também provoca esse efeito. Os efeitos sobre a fertilidade não foram determinados. A alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial genotóxico

A não-toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é parte da molécula da alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em estudos pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores e macacos, estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em estudos de mutagenicidade in vitro.

Peginterferona com ribavirina (segurança pré-clínica)

A alfapeginterferona 2b, quando usada em combinação com ribavirina, não causou nenhum efeito não observado previamente com outra substância ativa ou mesmo isoladamente. A maioria dos eventos relacionados ao tratamento foi anemia leve a moderada reversível e a gravidade desses efeitos foi maior do que quando o tratamento foi realizado com a substância ativa isoladamente.

Farmacológica clínica

A alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de alfainterferona 2b recombinante com monometoxipolietilenoglicol. O peso molecular médio da molécula é de aproximadamente 31.300 dáltons.

Os estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é derivada da molécula de alfainterferona 2b.

A alfainterferona 2b recombinante é obtida a partir de um clone de E. coli que abriga um plasmídio híbrido construído por engenharia genética que contém o gene de alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica da alfapeginterferona 2b foi avaliada em estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis, examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações de proteínas efetoras como neopterina sérica e do número de leucócitos e neutrófilos.

Os indivíduos tratados com alfapeginterferona 2b apresentaram discretas elevações de temperatura corporal e níveis de neopterina e redução do número de leucócitos e neutrófilos relacionada à dose.

Farmacocinética

A alfapeginterferona 2b é um polietilenoglicol modificado ("peguilado") derivado da alfainterferona 2b, composto predominantemente por formas monopeguiladas. A meia-vida plasmática da alfapeginterferona 2b é prolongada em comparação com a da alfainterferona 2b. Os níveis de C_máx e AUC da alfapeginterferona 2b aumentam conforme a dose.

Após administração subcutânea, as concentrações séricas máximas ocorrem entre 15 - 44 horas após a administração e são mantidas por 48 - 72 horas. O volume médio de distribuição aparente é de 0,99 L/kg. Com administração múltipla, existe um acúmulo de interferonas imunorreativas.

A meia-vida média de eliminação da alfapeginterferona 2b é de aproximadamente 40 horas, com depuração aparente de 22,0 mL/h.kg. Os mecanismos envolvidos na depuração das interferonas no homem ainda não foram completamente elucidados. No entanto, a eliminação renal pode ser responsável pela menor parte (aproximadamente 30%) da depuração aparente da alfapeginterferona 2b.

Fatores neutralizantes de interferona

Ensaios com fatores neutralizantes de interferona foram realizados em amostras de soro de pacientes que receberam alfapeginterferona 2b no estudo clínico. Fatores neutralizantes de interferona são anticorpos que neutralizam a atividade antiviral da interferona. A incidência clínica desses fatores em pacientes que receberam alfapeginterferona 2b na dose de 0,5 mcg/kg foi de 1,1% e na dose de 1,5 mcg/kg foi de 2 a 3%.

Populações Especiais

Função renal:

A depuração renal parece ser responsável por 30% da depuração total de alfapeginterferona 2b. Em estudo com dose única (1,0 mcg/kg) em pacientes com função renal comprometida, a C_máx, a AUC e a meia-vida aumentaram conforme o grau de comprometimento renal.

Após doses múltiplas de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1 mcg/kg/semana administrado por via subcutânea por 4 semanas), a depuração sofre redução média de 17% em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 - 49 mL/min) e de 44% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 10 - 29 mL/min), em comparação com aqueles com função renal normal. A depuração foi similar em pacientes com insuficiência renal grave que estavam, ou não, recebendo hemodiálise.

A dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em monoterapia deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave.

Função hepática:

A farmacocinética de alfapeginterferona 2b não foi avaliada em pacientes com disfunção hepática grave. Portanto, Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não deve ser administrado nesses pacientes.

Pacientes idosos com 65 anos de idade ou mais:

Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Pacientes com menos de 18 anos:

Não foram realizadas avaliações farmacocinéticas específicas nesses pacientes. Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é indicado para o tratamento da hepatite C crônica em pacientes com 18 anos de idade ou mais.

Estudo de interação com metadona:

A farmacocinética da administração concomitante de metadona e Alfapeginterferona 2B (substância ativa) foi avaliada em 18 pacientes com hepatite C crônica, que ainda não haviam sido tratados com alfapeginterferona 2b e estavam recebendo Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5 mcg/kg/semana por via subcutânea.

Todos os pacientes receberam terapia de manutenção com metadona (> 40 mg/dia), antes de iniciar a terapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa). A área sob a curva (AUC) média de metadona foi aproximadamente 16% maior após 4 semanas de tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) comparada com os dados basais.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

A alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de alfainterferona 2b recombinante com monometoxipolietilenoglicol (mPEG). O peso molecular médio desta molécula é de aproximadamente 31.300 daltons. A alfainterferona 2b é obtida a partir de um clone de E. coli, que provavelmente abriga um plasmídeo híbrido geneticamente modificado compreendendo um gene de alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Mecanismo de ação

Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é consequência de seu componente alfainterferona 2b.

As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a receptores específicos na membrana da superfície celular.

Depois de ligar-se aos receptores na membrana celular, a interferona inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que inclui a indução de determinadas enzimas. Considera-se que esse processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos nas células-alvo.

Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir para os efeitos terapêuticos da interferona. A habilidade da alfapeginterferona 2b de inibir o crescimento do melanoma in vivo pode envolver (direta ou indiretamente) um ou mais efeitos biológicos mencionados anteriormente. A alfainterferona 2b recombinante também inibe a replicação viral in vitro e in vivo, embora o seu modo de ação antiviral exato seja desconhecido.

Toxicologia Pré-clínica

Alfapeginterferona 2b

Não houve qualquer evento adverso observado nos estudos clínicos que não tenha sido observado nos estudos de toxicidade em macacos. Efeitos significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses estudos foram limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de anticorpos anti-interferona na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos de reprodução com alfapeginterferona 2b. Uma vez que a alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas, a alfapeginterferona 2b provavelmente também provoca esse efeito. Os efeitos sobre a fertilidade não foram determinados. A alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial genotóxico.

A não-toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é parte da molécula da alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em estudos de toxicidade pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores e macacos, estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em estudos de mutagenicidade in vitro.

Carcinogênese

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não foi testado quanto ao seu potencial carcinogênico.

Mutagênese

Nem a alfapeginterferona 2b ou seus componentes, interferona ou metoxipolietilenoglicol, causaram danos ao DNA quando testados em uma bateria de testes padrão de mutagênese, na presença e ausência de ativação metabólica.

Reprodução

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) pode comprometer a fertilidade humana. Foram observados ciclos menstruais irregulares em macacos cinomolgos fêmeas que receberam injeções subcutâneas de 4.239 mcg/m² de alfapeginterferona 2b isolada, em dias alternados, por um mês (aproximadamente 72 a 144 vezes a dose humana semanal recomendada com base na área de superfície corporal).

Esses efeitos incluíram redução transitória nos níveis séricos de estradiol e progesterona, que sugerem a anovulação.

Os ciclos menstruais normais e os níveis de hormônio sérico se recuperaram nesses animais 2 a 3 meses após a interrupção do tratamento com alfapeginterferona 2b.

Doses de 262 mcg/m² em dias alternados (aproximadamente 3,5 a 7 vezes a dose humana semanal) não tiveram efeitos na duração do ciclo ou no estado dos hormônios de reprodução. Os efeitos de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) na fertilidade masculina não foram estudados.

Desenvolvimento

Não há estudos adequados e bem controlados de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) em mulheres grávidas. A alfainterferona 2b não peguilada foi abortiva em Macaca mulatta (macacos rhesus) em 15 e 30 milhões de unidades internacionais (UI)/kg (dose equivalente humana estimada de 5 a 10 milhões UI/kg, com base no ajuste de área de superfície corporal para um adulto com 60 kg).

A dose equivalente humana estimada de alfainterferona 2b de 5 a 10 milhões de UI/kg diariamente representa 79 a 158 mcg/kg de dose semanal, aproximadamente 13 a 26 vezes a dose terapêutica de 6 mcg/kg semanal de Alfapeginterferona 2b (substância ativa). Deve-se utilizar Alfapeginterferona 2b (substância ativa) durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Farmacológica Clínica

Classe Terapêutica

A alfainterferona 2b é uma proteína produzida por técnicas de DNA recombinante. Membro da classe alfa das interferonas, essa proteína é obtida a partir da fermentação bacteriana de uma linhagem de E. coli, contendo um plasmídio geneticamente modificado com um gene alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Mecanismo de Ação

A alfapeginterferona 2b é uma citocina pleiotrópica; o mecanismo pelo qual exerce seus efeitos em pacientes com melanoma é desconhecido.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica da alfapeginterferona 2b foi avaliada em estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis, examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações de proteínas efetoras como neopterina sérica, bem como o número de leucócitos e neutrófilos. Os indivíduos tratados com alfapeginterferona 2b apresentaram discretas elevações da temperatura corporal e dos níveis de neopterina e redução do número de leucócitos e neutrófilos relacionadas à dose.

Farmacocinética

Introdução geral:

A peguilação da alfainterferona 2b resulta em um produto cuja depuração é menor que a da alfainterferona 2b não peguilada. Quando comparada à alfainterferona 2b, a alfapeginterferona 2b (1 mcg/kg) tem uma depuração aparente média aproximadamente sete vezes menor e uma meia-vida média cinco vezes maior, o que permite uma redução da frequência de doses. Sob doses terapêuticas efetivas, a alfapeginterferona 2b tem aproximadamente uma C_máx dez vezes maior e uma AUC cinquenta vezes maior que a alfainterferona 2b.

Absorção:

Após uma dose única subcutânea de alfapeginterferona 2b, a meia-vida de absorção média (t1/2 ka) foi de 4,6 horas. As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) ocorrem entre 15 e 44 horas após a dose, e são mantidas por até 48 a 72 horas. Os valores de C_máx e AUC da alfapeginterferona 2b aumentam proporcionalmente à dose.

Após doses múltiplas, há um aumento na biodisponibilidade da alfapeginterferona 2b. As concentrações mínimas médias na Semana 48 (320 pg/mL; faixa 0,2960) são aproximadamente três vezes maiores que as concentrações mínimas médias na Semana 4 (94 pg/mL; faixa 0,416) em indivíduos com hepatite C crônica.

A farmacocinética foi estudada em 32 pacientes que receberam terapia adjuvante para melanoma com alfapeginterferona 2b de acordo com a dose e o esquema recomendados (6 mcg/kg/semana por 8 doses, seguido de 3 mcg/kg/semana).

Sob uma dose de 6 mcg/kg/semana uma vez por semana, a média geométrica da C_máx foi de 4,4 ng/mL (CV 51%) e a média geométrica da AUC (tau) foi de 430 ng . h/mL (CV 35%) na semana 8. A acumulação média da Semana 1 até a Semana 8 foi de 1,7. Após a administração de 3 mcg/kg/semana uma vez por semana, a média geométrica da C_máx foi de 2,5 ng/mL (CV 33%) e a média geométrica da AUC (tau) foi de 228 ng . h/mL (CV 24%) na Semana 4.

Distribuição:

O volume de distribuição aparente médio é aproximadamente de 1 L/kg.

Metabolismo:

A alfapeginterferona 2b pode despeguilar-se em alfainterferona 2b livre e está sujeita ao metabolismo proteico.

Eliminação:

A eliminação renal é responsável por 30% da depuração.

Em pacientes que recebem terapia adjuvante para melanoma com alfapeginterferona 2b na dose de 6 mcg/kg/semana uma vez por semana, a meia-vida terminal média foi cerca de 51 horas (CV 18%) na Semana 8. Após administração de 3 mcg/kg/semana uma vez por semana, a meia-vida terminal média foi cerca de 43 horas (CV 19%).

Populações Especiais

Insuficiência renal:

Foram conduzidos estudos em indivíduos com insuficiência renal em duas doses: 1,0 mcg/kg e 4,5 mcg/kg.

 A área média sob a curva de concentração x tempo (AUCfinal) após uma dose única de 1 mcg/kg de alfapeginterferona 2b aumentou 1,3, 1,7, e 1,9 vezes em indivíduos com insuficiência renal leve (depuração de creatinina: 50-79 mL/min/1,73m² ), moderada (depuração de creatinina: 30-50 mL/min/1,73m² ) e grave (depuração de creatinina: 10-29mL/min/1,73 m² ), respectivamente. Após doses múltiplas, a AUCtau média aumentou 1,3 vezes na insuficiência renal moderada e 2,1 vezes na insuficiência renal grave.

A C_máx na Semana 4 aumentou 1,8 vezes na insuficiência renal grave, mas nenhuma diferença foi observada na insuficiência renal moderada. Nenhuma quantidade clinicamente significativa de alfapeginterferona 2b foi removida durante hemodiálise.

A AUCfinal após dose única de alfapeginterferona 2b em 4,5 mcg/kg aumentou em 1,4 e 2,1 vezes em indivíduos com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30-49 mL/min/1,73m² ) e grave (depuração de creatinina <30 mL/min/1,73m² ), respectivamente. O aumento na exposição após uma dose de 4,5 mcg/kg em indivíduos com insuficiência renal moderada e grave é similar à observada após uma dose de 1,0 mcg/kg/semana, sugerindo que a magnitude do efeito não é dose-dependente.

Portanto, a dose de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) deve ser reduzida para 25% e 50% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente.

Insuficiência hepática:

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não foi avaliado em pacientes com disfunção hepática.

Pacientes idosos:

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade de 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) nestes pacientes não foram avaliadas. Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos.

Etnia:

O impacto da etnia na farmacocinética de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não foi avaliado.

Gênero:

Durante o período de tratamento de 48 semanas com alfapeginterferona 2b, nenhuma diferença nos perfis farmacocinéticos foi observada entre indivíduos masculinos e femininos com infecção por hepatite C.

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, este medicamento pode ser utilizado em 24 horas quando armazenado entre 2 e 8ºC.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características organolépticas

Pegintron não apresenta características organolépticas específicas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

MS 1.0171.0182

Farm. Resp.:
Cristina Matushima
CRF-SP nº 35.496.

Registrado e importado por:
Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua João Alfredo, 353
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Fabricado por:
Schering-Plough (Brinny) Company,
Innishannon,
Cork, Irlanda.

Diluente:

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Schering-Plough Labo N.V.,
Heist-op-den-Berg,
Bélgica.

Venda sob prescrição médica.