Bula - Purinethol 50Mg 25 Comprimidos
Para que serve
Purinethol é indicado para o tratamento de leucemia aguda e leucemia granulocítica crônica em adultos e crianças.
Como o Purinethol funciona?
Purinethol contém como substância ativa a mercaptopurina, que, após ser metabolizada pelo organismo, fica em sua forma ativa, quando, então, atua no metabolismo celular.
Contraindicação
O uso de Purinethol é contraindicado para pacientes que apresentam alergia à mercaptopurina ou a qualquer outro componente do medicamento.
Tendo-se em vista a gravidade das indicações, não existe nenhuma contraindicação absoluta ao uso de Purinethol.
Como usar
Os comprimidos de Purinethol devem ser ingeridos com auxílio de um copo de água.
É aconselhável que se tome cuidado na manipulação ou divisão dos comprimidos de Purinethol, a fim de se evitar a contaminação das mãos ou eventual aspiração da droga.
Posologia
Purinethol deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 3 horas depois da ingestão de alimentos ou leite.
Adultos e crianças
Para adultos e crianças, a dose usual é de 2,5 mg/kg ou 50 a 75 mg/m2 de área de superfície corporal por dia.
Porém, a dose e a duração da administração dependem da natureza e da dose de outros agentes citotóxicos administrados conjuntamente com Purinethol.
Seu médico irá ajustar cuidadosamente a dose para você.
Purinethol tem sido usado em vários esquemas de tratamento combinado para leucemia aguda.
Estudos realizados em crianças com leucemia linfoblástica aguda sugerem que a administração de Purinethol durante a noite diminui o risco de reincidência, em comparação com a administração pela manhã.
As crianças consideradas acima do peso podem necessitar de um ajuste de dose, de acordo com o critério médico, e, portanto, um monitoramento rigoroso da resposta ao tratamento é recomendado.
Idosos
É aconselhável o monitoramento das funções dos rins e do fígado nesses pacientes e, se houver insuficiência, a redução da dose deve ser considerada pelo médico.
Pacientes hepatopatas (com doença do fígado) e nefropatas (com doença dos rins)
Seu médico poderá considerar a redução da dose caso você tenha algum problema no fígado ou nos rins.
Pacientes com deficiência de TPMT
Pacientes com pouca ou nenhuma atividade hereditária de tiopurina S-metiltransferase (TPMT) possuem maior risco de toxicidade grave com doses convencionais de Purinethol e geralmente precisam de redução substancial da dose.
A dose inicial ideal para pacientes com deficiência homozigótica não foi estabelecida.
A maioria dos pacientes com deficiência heterozigótica de TPMT podem tolerar as doses recomendadas de Purinethol, mas alguns podem precisar da sua redução. Testes genéticos de TPMT estão disponíveis.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
O que devo fazer quando eu me esquecer de tomar Purinethol?
Se você se esqueceu de tomar uma dose em um determinado dia, as doses diárias subsequentes devem ser tomadas conforme prescrito pelo médico.
Não é recomendado que você tome doses duplas em um mesmo dia para compensar doses esquecidas.
Da mesma forma, não é aconselhável também estender a duração da administração, por exemplo, incluir dias ao regime já prescrito.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.
Precauções
Purinethol é um agente citotóxico ativo para uso sob a supervisão de médicos com experiência na administração desses medicamentos.
A imunização com vacinas contendo microrganismos vivos tem o potencial de causar infecções em pacientes imunodeficientes (nos quais o sistema de defesa não funciona adequadamente). Por isso, não é recomendada a imunização com vacinas feitas com microrganismos vivos. Caso você não saiba qual tipo de vacina tomou ou irá tomar, converse com seu médico.
Controle Purinethol diminui o número de algumas células do sangue, como hemácias (glóbulos vermelhos), leucócitos (glóbulos brancos) e plaquetas (células responsáveis pela coagulação do sangue).
Assim, seu médico vai recomendar que você faça exames de sangue frequentemente, para controlar a contagem dessas células.
Caso você tenha algum problema no fígado, converse com o seu médico. Ele irá avaliar o funcionamento do seu fígado semanalmente.
Durante o tratamento com Purinethol, seu médico também pedirá que você que faça exames de urina frequentemente, de modo a avaliar o funcionamento dos seus rins.
Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Reações Adversas
Reações muito comuns (ocorrem em 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Redução do funcionamento da medula óssea, leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue) e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue).
Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Enjoo, vômito, pancreatite (inflamação no pâncreas) em pacientes com doença inflamatória intestinal;
- Problemas no fígado, como colestase biliar (retenção do fluxo natural de bílis) e hepatotoxicidade.
Reação incomum (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Aftas;
- Pancreatite (inflamação no pâncreas);
- Problemas no fígado, como necrose hepática;
- Dores nas articulações;
- Erupções na pele;
- Febre;
- Queda de cabelo.
Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Leucemia secundária (surge após o tratamento da doença principal) e mielodisplasia (incapacidade da medula óssea de produzir normalmente as células sanguíneas);
- Úlceras (feridas inflamadas) no intestino;
- Inchaço no rosto;
- Diminuição transitória da produção de espermatozoides no homem (oligospermia transitória);
- Linfoma hepatoesplênico de células T em pacientes com doença inflamatória intestinal (uma indicação não registrada) quando usado em combinação com agentes anti-TNF.
Informe seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC).
População Especial
Insuficiência renal (doença nos rins) e/ou hepática (doença no fígado)
Recomenda-se cuidado durante a administração de Purinethol em pacientes com doença nos rins e/ ou no fígado.
Deve-se cogitar reduzir a dose nesses pacientes, e a resposta sanguínea deve ser cuidadosamente monitorada.
Uso em idosos
Nenhum estudo específico foi conduzido em idosos. No entanto, é aconselhável monitorar as funções dos rins e do fígado nesses pacientes.
Se houver alguma insuficiência, deve-se considerar a redução da dose de Purinethol.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não existem dados sobre o efeito de Purinethol na capacidade de dirigir e operar máquinas.
Nenhum efeito prejudicial nessas atividades pode ser previsto a partir do mecanismo de ação da droga.
Gravidez e lactação
Observou-se a passagem de mercaptopurina (substância ativa de Purinethol) e de seus derivados de degradação, da mãe para o feto.
Informe seu médico se, durante o tratamento ou logo depois que ele terminar, ocorrer gravidez ou estiver amamentando.
Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem.
Como em toda quimioterapia citotóxica, devem ser tomadas medidas contraceptivas (para evitar a gravidez) no caso de um dos parceiros estar usando Purinethol.
Composição
Cada comprimido de Purinethol contém:
| Mercaptopurina? | 50 mg |
| Excipientes (lactose, amido, ácido esteárico e estearato de magnésio).q.s.p. | 1 comprimido |
Superdosagem
Sinais e sintomas
Efeitos gastrintestinais, incluindo enjoos, vômitos, diarreia e perda de apetite podem ser os primeiros sintomas de superdosagem.
O principal efeito tóxico é a mielosupressão (interrupção da produção de células sanguíneas pela medula óssea).
É provável que a toxicidade do sangue seja mais severa em casos de superdosagem repetida (devido ao uso prolongado) do que com a ingestão de uma única dose excessiva de Purinethol.
Podem ocorrer disfunção no fígado e gastrenterite (inflamação no estômago e no intestino). O risco de superdosagem aumenta quando alopurinol é administrado concomitantemente com Purinethol.
Tratamento
Em caso de ingestão de uma grande quantidade de Purinethol, procure socorro médico o mais rápido possível. Pode ser que seu médico recomende que você faça uma transfusão de sangue ou o uso de carbono ativado ou lavagem gástrica.
Cuidados adicionais devem ser adotados de acordo com a indicação clínica ou conforme recomendado pelos centros nacionais de intoxicações, quando disponíveis.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa
Em indivíduos imunodeficientes, não é recomendada a utilização de vacinas com microrganismos vivos.
Efeito de fármacos concomitantes sobre Mercaptopurina (substância ativa)
Ribavirina
A ribavirina inibe a enzima inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), levando a uma menor produção de nucleotídeos 6-tioguanina ativos.
Mielossupressão grave foi relatada após a administração concomitante de uma pródroga de Mercaptopurina (substância ativa) e ribavirina. Portanto, a administração concomitante de ribavirina e Mercaptopurina (substância ativa) não é aconselhável.
Agentes mielossupressores
Quando Mercaptopurina (substância ativa) é combinado com outros agentes mielossupressores, é preciso ter cautela. Reduções da dose podem ser necessárias, com base no monitoramento hematológico.
Alopurinol / oxipurinol / tiopurinol
A atividade de xantina oxidase é inibida pelo alopurinol, oxipurinol e tiopurinol, o que resulta em conversão reduzida de ácido 6-tioinosínico biologicamente ativo para ácido 6-tioúrico biologicamente inativo. Quando alopurinol, oxipurinol e/ou tiopurinol e a Mercaptopurina (substância ativa) são administrados em concomitância, é essencial que seja administrada apenas 25% da dose usual de Mercaptopurina (substância ativa).
Aminossalicilatos
Existem evidências in vitro e in vivo de que os derivados aminossalicilatos (como olsalazina, mesalazina e sulfassalazina) inibam a enzima TPMT.
Portanto, pode ser necessário considerar a administração de doses mais baixas de Mercaptopurina (substância ativa) quando o fármaco for administrado concomitantemente com derivados de aminossalicilato.
Metotrexato
O metotrexato, na dose 20 mg/m2, por via oral, aumentou a AUC da 6-Mercaptopurina em aproximadamente 31%, e, na dose de 2 ou 5 g/m2, por via intravenosa, aumentou a AUC da 6-Mercaptopurina em 69% e 93%, respectivamente.
Portanto, quando a 6-Mercaptopurina for administrada concomitantemente com metotrexato em dose alta, a dose deve ser ajustada, para manter-se uma contagem de leucócitos adequada.
Efeito de Mercaptopurina (substância ativa) sobre outros fármacos
Anticoagulantes
A inibição do efeito anticoagulante de varfarina e acenocumarol foi relatada quando esses fármacos foram coadministrados com Mercaptopurina (substância ativa). Portanto, doses mais altas de anticoagulantes podem ser necessárias. Recomenda-se que os testes de coagulação sejam rigorosamente monitorados quando anticoagulantes forem administrados concomitantemente com Mercaptopurina (substância ativa).
Ação da Substância
Resultados de eficácia
Na leucemia aguda infantil, as remissões hematológicas parciais obtidas com o uso de Mercaptopurina (substância ativa) foram associadas a uma excelente resposta clínica, com regressão do volume do fígado, baço e linfonodos aumentados, manutenção do nível de hemoglobina sem transfusão sanguínea, menor frequência de infecções, ganho de peso e retorno dos pacientes às suas atividades normais. As crianças tratadas apresentaram leucogramas e contagens de plaquetas normais e, em muitos casos, as remissões hematológicas parciais e completas eram clinicamente indistinguíveis.
Foram obtidas remissões temporárias em cinco casos de pacientes com leucemia granulocítica crônica que receberam Mercaptopurina (substância ativa).
Em crianças, a Mercaptopurina (substância ativa) é utilizada associada ao metotrexato para o tratamento de manutenção da leucemia linfocítica aguda (LLA). A LLA pediátrica responde muito bem aos agentes quimioterápicos, sendo que mais de 90% dos pacientes conseguem uma resposta completa e aproximadamente 50% apresentam sobrevida em longo prazo.
30 mg/m2/semana de metotrexato oral ou IV e Mercaptopurina (substância ativa) foi alternado com vincristina mais dexametasona ao longo de um período de manutenção de 2 anos. Ocorreu resposta completa em 184 pacientes (96,8%) e recidiva em 25 pacientes (12%).
A Mercaptopurina (substância ativa) pode ser benéfica em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA). Um estudo piloto determinou que a Mercaptopurina (substância ativa) em dose alta, através de infusão intravenosa contínua, seguida por citarabina, pode ser útil em crianças com leucemia mieloide aguda recentemente diagnosticada.
De 17 crianças (de 10 meses a 16 anos de idade), 14 obtiveram remissão completa com um esquema de dose crescente de 500 a 1250 miligramas/metro quadrado (mg/m2) de Mercaptopurina (substância ativa), e 250 a 650 mg/m2 de citarabina por 1 a 4 dias. Ocorreu recidiva hematológica em 7 dos 14 pacientes após 8 a 17 meses de remissão completa.
Pacientes adultos com LMA recentemente diagnosticada foram randomizados para receber daunorrubicina (40 mg/m2/dia x 4 ou mais), be-henoil citarabina (200 mg/m2/dia x 10 ou mais) e 6-Mercaptopurina (70 mg/m2/dia x 10 ou mais) (BH-AC-DM), ou os mesmos três fármacos mais etoposida (100 mg/m2/dia x 5) (BH-AC-EDM) para a terapia de indução individualizada guiada pela resposta. As taxas de remissão completa foram de 77% no grupo BH-AC-DM e 75% no grupo BH-AC-EDM.
Características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
A Mercaptopurina (substância ativa) é um análogo sulfidrílico das bases purínicas adenina e hipoxantina, que age como antimetabólito citotóxico.
A Mercaptopurina (substância ativa) é um profármaco inativo, que age como antagonista da purina, mas que requer captação celular e metabolismo intracelular para se tornar um nucleotídeo da tioguanina (TGN) e adquirir suas propriedades citotóxicas. Os TGNs e os outros metabólitos (por ex., 6-metilMercaptopurina (substância ativa)) inibem a síntese de novo de purina e as interconversões de nucleotídeos da purina.
Os TGNs também se incorporam aos ácidos nucleicos, contribuindo, assim, para os efeitos citotóxicos do fármaco.
O efeito citotóxico de Mercaptopurina (substância ativa) pode estar relacionado aos níveis de nucleotídeos de tioguanina, derivados de Mercaptopurina (substância ativa) nos eritrócitos, mas não à concentração de Mercaptopurina (substância ativa) no plasma.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade oral da Mercaptopurina (substância ativa) demonstra variabilidade interindividual considerável. A administração de uma dose de 75 mg/m2 a sete pacientes pediátricos demonstrou biodisponibilidade média de 16% da dose administrada, com uma variação de 5 a 37%. Essa variação da biodisponibilidade, provavelmente, resulta do metabolismo hepático de primeira passagem de uma quantidade significativa da droga.
Após a administração oral de Mercaptopurina (substância ativa) 75 mg/m2 a 14 crianças com leucemia linfoblástica aguda, a Cmax média foi de 0,89 ?M, com uma faixa de 0,29-1,82 ?M, e o Tmax foi de 2,2 horas, com uma faixa de 0,5-4 horas. A biodisponibilidade relativa média de Mercaptopurina (substância ativa) foi aproximadamente 26% menor, após a administração com alimentos e leite, em comparação com um jejum por uma noite. A Mercaptopurina (substância ativa) não é estável com o leite, devido à presença de xantina oxidase (degradação de 30% em 30 minutos).
Mercaptopurina (substância ativa) deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 3 horas depois da ingestão de alimentos ou leite.
Distribuição
O volume de distribuição aparente médio (± DP) de Mercaptopurina (substância ativa) é 0,9 (± 0,8) litros/kg, embora esse valor possa ser subestimado, porque Mercaptopurina (substância ativa) é distribuída em todo o corpo (e não apenas no fígado).
As concentrações de Mercaptopurina (substância ativa) no líquido cefalorraquidiano (LCR) são baixas ou insignificantes após administração IV ou oral (proporções de LCR/plasma de 0,05 a 0,27). As concentrações no LCR são mais altas após administração intratecal.
Metabolismo
A Mercaptopurina (substância ativa) é extensivamente metabolizada por muitas vias em várias etapas em metabólitos ativos e inativos, sem a predominância de nenhuma enzima. Devido ao complexo metabolismo, a inibição de uma enzima não explica todos os casos de falta de eficácia e/ou mielossupressão pronunciada. As enzimas predominantes, responsáveis pelo metabolismo de Mercaptopurina (substância ativa) ou seus metabólitos posteriores são: a enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferase (TPMT), xantina oxidase, inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e hipoxantina guanina fosforribosiltransferase (HPRT).
Outras enzimas envolvidas na formação de metabólitos ativos e inativos são: guanosina monofosfato sintetase (GMPS, que forma os TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatase (ITPase). Além disso, diversos metabólitos inativos também são formados por outras vias.
Há evidências de que os polimorfismos nos genes que codificam os diferentes sistemas de enzimas envolvidos no metabolismo de Mercaptopurina (substância ativa) possam predizer reações medicamentosas adversas ao tratamento com Mercaptopurina (substância ativa).
Tiopurina S-metiltransferase (TPMT)
A atividade de TPMT é inversamente relacionada à concentração de nucleotídeos de tioguanina derivados de Mercaptopurina (substância ativa) nos eritrócitos, com concentrações mais altas de nucleotídeos de tioguanina resultando em maiores reduções nas contagens de leucócitos e de neutrófilos.
Indivíduos com deficiência de TPMT desenvolvem concentrações citotóxicas muito altas de nucleotídeos de tioguanina.
Testes genotípicos podem determinar o padrão alélico de um paciente. Atualmente, 3 alelos - TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C - são responsáveis por cerca de 95% dos indivíduos com níveis reduzidos de atividade de TPMT. Aproximadamente 0,3% (1:300) dos pacientes têm dois alelos não funcionais (homozigoto-deficientes) do gene TPMT e têm pouca ou nenhuma atividade detectável de enzimas.
Aproximadamente 10% dos pacientes têm um alelo de TPMT não funcional (heterozigoto), levando a atividade de TPMT baixa ou intermediária, e 90% dos indivíduos têm atividade normal de TPMT com dois alelos funcionais. Também pode haver um grupo de aproximadamente 2% de indivíduos com atividade de TPMT muito alta. Testes fenotípicos determinam o nível de nucleotídeos de tiopurina ou de atividade de TPMT nos eritrócitos, e também podem fornecer informações.
Eliminação
Em um estudo com 22 pacientes, o clearance médio e a meia-vida de Mercaptopurina (substância ativa) após infusão IV foi de 864 mL/minuto/m2 e 0,9 horas, respectivamente. O clearance renal médio relatado em 16 desses pacientes foi de 191 mL/minuto/m2. Apenas cerca de 20% da dose foram excretados na urina como droga intacta após a administração IV.
Populações Especiais de Pacientes Idosos
Não foram conduzidos estudos específicos em idosos.
Crianças acima do peso
Em um estudo clínico nos EUA, 18 crianças (com idades de 3 a 14 anos) foram igualmente distribuídas em dois grupos, com relação de peso para altura acima ou abaixo do percentil 75.
Todas as crianças estavam em tratamento de manutenção com Mercaptopurina (substância ativa), e a dose foi calculada com base na área de superfície corporal. A AUC (0-?) média de Mercaptopurina (substância ativa) no grupo acima do percentil 75 foi 2,4 vezes mais baixa do que aquela para o grupo abaixo do percentil 75.
Portanto, as crianças consideradas acima do peso podem precisar de doses de Mercaptopurina (substância ativa) no limite mais alto da faixa de doses, sendo recomendado o monitoramento rigoroso da resposta ao tratamento.
Insuficiência renal
Estudos com pródroga de Mercaptopurina (substância ativa) não demonstraram nenhuma diferença na farmacocinética de Mercaptopurina (substância ativa) em pacientes urêmicos, em comparação com pacientes submetidos a transplante renal. Como pouco se sabe sobre os metabólitos ativos de Mercaptopurina (substância ativa) na insuficiência renal, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com função renal comprometida.
A Mercaptopurina (substância ativa) e/ou seus metabólitos são eliminados por hemodiálise, com aproximadamente 45% dos metabólitos radioativos eliminados durante a diálise de 8 horas.
Insuficiência hepática
Um estudo com uma pródroga de Mercaptopurina (substância ativa) foi conduzido em três grupos de pacientes submetidos a transplante renal: aqueles sem doença hepática, aqueles com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e aqueles com insuficiência hepática e cirrose.
O estudo demonstrou que a exposição à Mercaptopurina (substância ativa) foi 1,6 vez mais alta em pacientes com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e 6 vezes mais alta em pacientes com insuficiência hepática e cirrose, em comparação com os pacientes sem doença hepática. Portanto, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com função hepática comprometida.
Cuidados de Armazenamento
Mantenha o medicamento na embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da luz e da umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua na embalagem original.
Aspectos físicos
Comprimidos redondos, biconvexos, de cor amarela clara.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Mensagens de Alerta
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres Legais
MS: 1.3764.0133
Farm. Resp.: Dra. Juliana Aguirre M. Pinto - CRF-ES nº 3198
Fabricado e embalado por: Excella GmbH
Nürnberger Str, 12 – Feucht – Alemanha
Importado por: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra – ES
CNPJ 02.433.631/0001-20
Indústria Brasileira
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 04/02/2013.
Venda sob prescrição médica.
