Bula

Rapamune - 2Mg Com 30 Drágeas

ATENÇÃO: O texto abaixo deve ser utilizado apenas como uma referência secundária. É um registro histórico da bula, rótulo ou manual do produto. Este texto não pode substituir a leitura das informações que acompanha o produto, cujo fabricante podem mudar a formulação, recomendação, modo de uso e alertas legais sem que sejamos previamente comunicados. Apenas as informações contidas na própria bula, rótulo ou manual que acompanha o produto é que devem estar atualizadas de acordo com a versão comercializada porém, no caso de qualquer dúvida, consulte o serviço de atendimento ao consumidor do produto ou nossa equipe.

Bula - Rapamune - 2Mg Com 30 Drágeas

Para que serve

Rapamune é indicado para prevenção da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais.

Recomenda-se que seja utilizado inicialmente em regimes terapêuticos com a ciclosporina e corticosteroides.

Como o Rapamune funciona?

O sirolimo é um imunossupressor (medicamento que inibe o sistema imunológico) que, diferentemente de outros imunossupressores, inibe a proliferação celular e a produção de anticorpos.

O sirolimo liga-se a uma proteína chamada mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), inibindo sua atividade, e assim suprimindo a proliferação de células.

O tempo para o medicamento atingir a concentração máxima no sangue é de aproximadamente 3 horas.

Contraindicação

Rapamune é contraindicado a pessoas com alergia conhecida ao sirolimo ou a qualquer um de seus componentes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 13 anos de idade.

Como usar

Rapamune deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu médico.

O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.

Posologia

Pacientes com Risco Imunológico Baixo a Moderado

Terapia com Rapamune combinado à ciclosporina

Em receptores de um primeiro transplante renal, deve-se administrar uma dose de ataque do Rapamune de 6 mg, uma única vez, seguida de dose de manutenção de 2 mg por dia, diariamente, juntamente com a ciclosporina e corticosteroides, dois medicamentos que são usados de acordo com o médico do paciente.

Nesses pacientes a ciclosporina pode ser retirada entre 2 e 4 meses após o transplante renal em pacientes com risco imunológico baixo a moderado e a dose de Rapamune deve ser aumentada, de acordo com o médico do paciente.

Rapamune após a retirada da ciclosporina [Referido como Esquema de Manutenção de Rapamune]

Inicialmente, os pacientes devem receber uma terapia de Rapamune em associação à ciclosporina.

Entre 1 a 4 meses após o transplante, a ciclosporina deve progressivamente descontinuada por 4 a 8 semanas e a dose de deve ser ajustada a fim de obter níveis de concentrações mínimos no sangue total.

O médico do paciente deve, a seu critério, ajustar essas doses.

Pacientes de Alto Risco Imunológico

Terapia com Rapamune em associação

Recomenda-se que Rapamune seja usado em associação com tacrolimo e corticosteroides no primeiro ano após o transplante em pacientes de alto risco.

Para pacientes que recebem Rapamune com tacrolimo, a terapia com Rapamune deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 10 mg nos dias 1 e 2 após o transplante. Com início no dia 3, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada.

Para pacientes que recebem Rapamune com ciclosporina, a terapia com Rapamune deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 15 mg no dia 1 após o transplante. Com início no dia 2, uma dose de manutenção inicial de 5mg/dia deve ser administrada.

Recomenda-se que Rapamune seja tomado 4 horas após a administração da ciclosporina.

Caso tenha tomado mais Rapamune do que deveria, consulte seu médico ou dirija-se a um hospital imediatamente. Leve sempre com você o frasco do medicamento, mesmo que esteja vazio.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar Rapamune?

Caso tenha se esquecido de tomar Rapamune, tome-o assim que se lembrar, a menos que precise tomar a sua dose de ciclosporina durante as próximas 4 horas. Neste caso, não tome a dose em falta do Rapamune mas continue a tomar os seus medicamentos como de costume.

Não tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida e tome sempre Rapamune e a ciclosporina com um intervalo de aproximadamente 4 horas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Informe seu médico se você tem ou teve problemas no fígado ou alguma doença que possa ter afetado este órgão, já que isto pode alterar a dose de Rapamune.

O uso de medicação imunossupressora (que diminui as defesas do corpo) pode causar um aumento na chance de desenvolver infecções e possível risco de linfoma (um tipo de câncer).

Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar Rapamune. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.

Medicamentos imunossupressores podem diminuir a capacidade de defesa do seu organismo, podendo aumentar o risco de desenvolver câncer dos tecidos linfoides ou de pele.

Os pacientes devem ser avisados que a exposição à luz do sol e aos raios UV somente deve ser feita se estiverem vestindo roupas que os protejam e se estiverem usando protetor solar com um alto fator de proteção devido ao risco aumentado de câncer de pele.

Ainda não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, os pacientes em uso de Rapamune devem ser advertidos para não dirigir veículos ou operar máquinas.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se está amamentando.

É necessário usar métodos contraceptivos eficazes antes do início, durante e por 12 semanas após o término do tratamento com Rapamune. Em caso de dúvida, consulte seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Interações medicamentosas

Não se recomenda a administração concomitante (ao mesmo tempo) do Rapamune com outras medicações que inibam a enzima do fígado CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou que induzam a enzima do fígado CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina).

Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:

Bloqueadores do canal de cálcio:

Diltiazem, nicardipina, verapamil.

Antifúngicos:

Clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol.

Antibióticos:

Claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.

Agentes procinéticos gastrintestinais:

Cisaprida, metoclopramida.

Outros:

Bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inibidores da protease (utilizados no tratamento de HIV e hepatite C, que incluem medicamentos como ritonavir, indinavir, boceprevir e telaprevir).

Suco de pomelo.

Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:

Anticonvulsivantes:

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

 Antibióticos:

Rifabutina, rifampicina, rifapentina.

Fitoterápicos:

Erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina).

A interação farmacocinética de sirolimo com outros medicamentos que sejam administrados concomitantemente está discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram conduzidos como segue:

 Diltiazem

O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do sirolimo devem ser monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado concomitantemente.

Verapamil

O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.

Eritromicina

A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.

Cetoconazol

O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do Rapamune com cetoconazol não é recomendada.

A dose única do Rapamune não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.

Rifampicina

A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do Rapamune com rifampicina não é recomendada.

Ausência de Interações Medicamentosas

Não foram observadas nos estudos realizados interações significativas de sirolimo com:

Aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo. ciclosporina.

A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp.

Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (quebra das fibras musculares).

Ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) Modificada]

Recomenda-se que o Rapamune seja administrado 4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) modificada]

Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos

Os pacientes que recebem Rapamune e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (quebra das fibras musculares).

Inibidores da calcineurina

Foi relatada síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica (SHU/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina.

Foi observada uma taxa mais elevada de rejeição aguda e diabetes mellitus de início recente após a conversão de tacrolimo para Rapamune entre 3 e 5 meses após o transplante renal.

Vacinação

Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune, a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administraçãode vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com Rapamune.

Alimentação

A ingestão concomitante (ao mesmo tempo) de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a administração de Rapamune drágeas. Assim, deve-se escolher por administrar o Rapamune sempre com ou sem alimentos.

Desta forma, podemos manter o nível sanguíneo mais estável. O suco de pomelo (grapefruit) interfere no metabolismo do medicamento. Esse suco não deve ser administrado com Rapamune drágeas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas

Como os demais medicamentos, Rapamune pode ter efeitos adversos. Porém, uma vez que o Rapamune é tomado em associação com outros medicamentos, os efeitos adversos não podem ser sempre atribuídos, com absoluta certeza, ao Rapamune.

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento):

Pneumonia, infecção fúngica, infecção viral, infecção bacteriana, herpes simples, infecção do trato urinário, trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias), leucopenia (redução das células de defesa no sangue: leucócitos), hipocalemia (níveis baixos de potássio sanguíneo), hipofosfatemia (níveis baixos de fosfato no sangue), hiperlipidemia [incluindo hipercolesterolemia (nível de colesterol alto)], hiperglicemia (níveis altos de glicose no sangue),
hipertrigliceridemia (níveis aumentados de triglicérides no sangue), retenção de líquidos, diabetes mellitus, dor de cabeça, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), hipertensão (pressão alta), linfocele, dor abdominal, constipação (prisão de ventre), diarreia, náusea, rash (erupção cutânea), acne, artralgia (dor nas articulações), proteinúria (aumento de proteína na urina e/ou eliminação de proteínas na urina), distúrbio menstrual [incluindo amenorreia (ausência de menstruação) e menorragia (menstruação longa ou intensa)], cicatrização prejudicada, edema (inchaço), edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), pirexia (febre), dor, teste de função hepática anormal (incluindo enzimas hepáticas: alanina aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada), creatinina sanguínea aumentada (substância eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos rins), lactato desidrogenase sanguínea aumentado (DHL – enzima do fígado e dos músculos).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Sepse (infecção generalizada), pielonefrite (infecção dos rins), infecção por citomegalovírus, herpes zoster, carcinoma de células escamosas da pele (tipo de câncer de pele), carcinoma de células basais (tipo de câncer de pele), síndrome hemolítico-urêmica (doença grave caracterizada por diminuição aguda da função dos rins, anemia e diminuição das plaquetas – responsáveis pela coagulação do sangue), neutropenia (diminuição de um tipo de célula de defesa no sangue: neutrófilos), hipersensibilidade (incluindo angioedema [inchaço das partes mais profundas da
pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica], reação anafilática e reação anafilactoide), derrame pericárdico (acúmulo de líquido na membrana que envolve o coração), trombose venosa (incluindo trombose venosa profunda), embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), pneumonite, derrame pleural, epistaxe (sangramento nasal), pancreatite (inflamação do pâncreas), estomatite (inflamação da mucosa da boca), ascite (acúmulo de líquido no abdômen), osteonecrose (morte de células ósseas), cisto ovariano.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Infecção por micobactérias (incluindo tuberculose), infecção pelo vírus Epstein-Barr, linfoma (câncer que se origina nos linfonodos: gânglios), melanoma maligno (tipo de câncer de pele), distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (tipo de câncer do sistema linfoide), pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue), púrpura trombocitopênica trombótica, linfedema (inchaço causado por distúrbio no sistema linfoide), hemorragia pulmonar (perda excessiva de sangue nos pulmões), dermatite esfoliativa (descamação da pele), síndrome nefrótica (doença das células renais que gera perda de proteína), glomeruloesclerose segmentar focal (distúrbio que acomete os glomérulos do rim).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Proteinose alveolar, vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo) de hipersensibilidade.

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

Carcinoma neuroendócrino da pele (tipo de câncer de pele), síndrome de encefalopatia posterior reversível*.

*Reação Adversa identificada pós-comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Composição

Cada drágea de Rapamune contém:

Rapumune 1mg

1mg de sirolimo.

Rapamune 2 mg

2mg de sirolimo.

Excipientes: lactose monoidratada, macrogol, estearato de magnésio, talco, monooleato de glicerila, goma laca, sulfato de cálcio anidro, celulose microcristalina, sacarose, dióxido de titânio, poloxâmer, povidona,racealfatocoferol (vitamina E), cera de carnaúba, essências minerais inodoras, tinta Opacode vermelha, propilenoglicol, óxido férrico amarelo (para drágeas 2mg) e óxido férrico marrom (para drágeas 2mg).

Superdosagem

A experiência com superdose é limitada.

Devem ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade (capacidade de dissolver na água) e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos (glóbulos vermelhos) e às proteínas plasmáticas (parte líquida do sangue), é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável (retirado do sangue pela diálise) em quantidade significante.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Inibidores e Indutores da Isoenzima 3A4 do Citocromo P450 (CYP3A4) e Glicoproteína-P (P-gp)

Não se recomenda a administração concomitante do Sirolimo (substância ativa) com inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina). O Sirolimo (substância ativa) é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contra-fluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P (P- gp).

Consequentemente, a absorção e a subsequente eliminação do Sirolimo (substância ativa) absorvido sistemicamente pode ser influenciado por medicamentos que afetam estas proteínas. Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de Sirolimo (substância ativa). Indutores da CYP3A4 e P-gp podem reduzir os níveis de Sirolimo (substância ativa). Em pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4.

Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:

Bloqueadores do canal de cálcio

Diltiazem, nicardipina, verapamil.

Antifúngicos

Clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol.

Antibióticos

Claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.

Agentes procinéticos gastrintestinais 

Cisaprida, metoclopramida.

Outros

Bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inibidores da protease (utilizados no tratamento de HIV e hepatite C, que incluem medicamentos como ritonavir, indinavir, boceprevir e telaprevir).

Suco de pomelo.

Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a

Anticonvulsivantes

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

Antibióticos

Rifabutina, rifampicina, rifapentina.

Fitoterápicos

Erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina).

A interação farmacocinética de Sirolimo (substância ativa) com outros medicamentos que sejam administrados concomitantemente está discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram conduzidas como segue:

Diltiazem

O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do Sirolimo (substância ativa) devem ser monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado concomitantemente.

Verapamil

O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de Sirolimo (substância ativa) devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.

Eritromicina

A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de Sirolimo (substância ativa) devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.

Cetoconazol

O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do Sirolimo (substância ativa) com cetoconazol não é recomendada.

A dose única do Sirolimo (substância ativa) não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.

Rifampicina

A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do Sirolimo (substância ativa) com rifampicina não é recomendada.

Ausência de Interações Medicamentosas

Não foram observadas nos estudos realizados interações significativas de Sirolimo (substância ativa) com: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.

Ciclosporina

A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp.

Os pacientes que recebem Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise.

Ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) modificada]

Recomenda-se que o Sirolimo (substância ativa) seja administrado 4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) modificada].

Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos

Os pacientes que recebem Sirolimo (substância ativa) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise.

Inibidores da calcineurina

Foi relatada síndrome hemolítica urêmica/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica (SHU/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) com um inibidor da calcineurina.

Vacinação

Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Sirolimo (substância ativa), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com Sirolimo (substância ativa).

Interação Alimentícia

A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do Sirolimo (substância ativa) após a administração de Sirolimo (substância ativa) drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Sirolimo (substância ativa) consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de nível sanguíneo.

O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Esse suco não deve ser administrado com Sirolimo (substância ativa) drágeas.0000

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Avaliaram-se a segurança e a eficácia de Sirolimo (substância ativa) na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou o placebo, administrados em associação a ciclosporina e corticosteroides. O estudo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados 719 pacientes após o transplante; 284 foram randomizados para receber Sirolimo (substância ativa) 2 mg/dia, 274 para Sirolimo (substância ativa) 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia.

O estudo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 576 pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Sirolimo (substância ativa) 2 mg/dia, 219 para Sirolimo (substância ativa) 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito.

As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Sirolimo (substância ativa), em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A redução da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda confirmada por biópsia em pacientes tratados com Sirolimo (substância ativa) em comparação aos grupos controle incluiu redução de rejeição de todos os graus.

As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram parâmetros finais co-primários, após 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Sirolimo (substância ativa) e com o tratamento comparador.

No estudo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi semelhante para Sirolimo (substância ativa) 2 mg/dia e menor para Sirolimo (substância ativa) 5 mg/dia em comparação à falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), não estratificado prospectivamente por raça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas doses de Sirolimo (substância ativa) em comparação ao placebo em pacientes negros.

Porcentagem de falha da eficácia de falha da eficácia por raça no mês 6a:

Bula Rapamunea: Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteroides. 

A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o transplante foi calculada pela equação de Nankivell para todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina sérica no Mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Sirolimo (substância ativa) do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia do que nos que não apresentaram nenhum episódio.

A segurança e a eficácia de Sirolimo (substância ativa) como esquema de manutenção foram avaliadas após a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos.

Todos os pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa), ciclosporina e corticosteroides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses após o transplante (período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Sirolimo (substância ativa) foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentração mínima de Sirolimo (substância ativa) no sangue total (16 a 24 ng/mL até o Mês 12, depois 12 a 20 ng/mL até o Mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina ou terapia com Sirolimo (substância ativa) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina.

A elegibilidade para randomização incluiu ausência de episódio de rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas anteriores à randomização do tratamento; creatinina sérica < 4,5 mg/dL e função renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opinião do investigador). O parâmetro final primário de eficácia foi sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os parâmetros finais secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia (definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda de enxerto ou óbito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição aguda, perda de enxerto ou óbito).

Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença crescente na sobrevida do enxerto e na função renal, bem como uma pressão arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.

A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises (incluindo e excluindo a perda para seguimento).

Sobrevida do paciente e do enxerto (%): Após retirada da ciclosporinaa:

ParâmetroTerapia de Sirolimo (substância ativa) com ciclosporina (n = 215)Terapia de Sirolimo (substância ativa) após retirada da ciclosporina (n = 215)
Sobrevida do Enxerto
Mês 12b 95,3c [95,3]d 97,2 [97,2]
Mês 2491,6 [91,6]94,0 [94,0]
Mês 36e 87,0 [88,4]91,6 [92,6]
Mês 4875,3 [84,2]86,0 [91,2]
Mês 6067,9 [83,3]80,0 [88,4]
Sobrevida do Paciente
Mês 1297,2 [97,2]98,1 [98,1]
Mês 2494,4 [94,9]95,8 [96,3]
Mês 36e 91,6 [94,4]94,0 [96,3]
Mês 4878,6 [91,6]86,5 [95,3]
Mês 6068,8 [90,2]80,9 [93,0]

a Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
b Desfecho primário de eficácia.
c Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento.
d Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento.
Duração prevista inicial do estudo.

A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 e 60 meses. Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto, no Mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa (6,5% vs. 10,2%, respectivamente). A maioria das rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses após a randomização.

Incidência de primeira rejeição aguda comprovada por biópsia (%) por grupo de tratamento aos 60 meses: após retirada da ciclosporinaa,b:

Período Terapia de Sirolimo (substância ativa) com ciclosporina (n = 215)Terapia Sirolimo (substância ativa) após retirada da ciclosporina (n = 215)?
Pré-randomizaçãoc 9,310,2
Pós-randomização até 12 mesesc 4,29,8
Pós-randomização de 12 a 60 meses2,30,4
Pós-randomização até 60 meses6,510,2
Total aos 60 meses15,820,5

a Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
b Todos os pacientes receberam corticosteroides.
c A randomização ocorreu aos 3 meses + 2 semanas.

A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a retirada da ciclosporina.

Taxas de filtração glomerular calculadas (mL/min) pela equação de nankivell aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses. Pós-transplante: após a retirada de ciclosporina a,b,c:

ParâmetroTerapia de Sirolimo (substância ativa) com ciclosporinaTerapia de Sirolimo (substância ativa) após retirada da ciclosporina?
Mês 12
Média + EPM53,2 + 1,5 ( n = 208 )59,3 + 1,5 ( n = 203 )
Mês 24
Média + EPM48,4 + 1,7 ( n = 203 )58,4 + 1,6 ( n = 201 )
Mês 36
Média + EPM47,0 + 1,8 ( n = 196 )58,5 + 1,9 ( n = 199 )
Mês 48?
Média + EPM43,5 + 2,0 ( n = 185 )58,1 + 2,0 ( n = 187 )
Mês 60
Média + EPM42,7 + 2,2 ( n = 176 )58,0 + 2,1 ( n = 193 )

A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo (substância ativa) em associação e manutenção da ciclosporina. No Mês 60, os pacientes com rejeição aguda a qualquer momento após o transplante apresentaram TFG média calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo (substância ativa) em associação a ciclosporina.

A segurança e a eficácia da conversão de inibidores de calcineurina (CNI) para Sirolimo (substância ativa) foram avaliadas na manutenção de pacientes submetidos a transplante renal. Este estudo randomizado, multicêntrico e controlado, foi conduzido em 111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e trinta (830) pacientes foram incluídos e estratificados pela taxa de filtração glomerular calculada na fase basal (TFG, 20-40 mL/min vs. maior que 40 mL/min). A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculado na fase basal como menor de 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança.

Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal (6-120 meses após o transplante) que fizeram a conversão de inibidores de calcineurina para Sirolimo (substância ativa), com pacientes que continuaram a receber inibidores de calcineurina. Medicamentos imunossupressores concomitantes incluíram micofenolato mofetil (MMF), azatioprina (AZA) e corticosteroides. Sirolimo (substância ativa) foi iniciado com uma dose de ataque única de 12-20 mg, após o qual foi ajustada para atingir a concentração alvo basal de 8-20 ng/mL (método cromatográfico) de Sirolimo (substância ativa) no sangue total. O parâmetro final primário de eficácia foi a TFG calculada 12 meses após a randomização. Os parâmetros finais secundários de eficácia incluíram rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto e morte. A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal como menor que 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança. Os achados no grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min (Conversão para Sirolimo (substância ativa), n = 497; manutenção do CNI, n = 246) estão resumidos abaixo: não houve melhora significativa clinica ou estatisticamente na TFG de Nankivell em comparação à fase basal.

Função renal em pacientes estáveis submetidos a transplante renal com tfg na baseline > 40 ml/min. O estudo de conversão para Sirolimo (substância ativa) (estudo 5):

Bula Rapamune

No grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min (conversão para Sirolimo (substância ativa), n = 497; Manutenção do CNI, n = 246), a função renal e as taxas de rejeição aguda, perdas do enxerto e morte foram semelhantes em 1 e 2 anos. Eventos adversos decorrentes do tratamento ocorreram mais frequentemente durante os primeiros 6 meses após a conversão para Sirolimo (substância ativa). As taxas de pneumonia foram significativamente maiores no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa).

Embora os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina tenham sido semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal, foram observados níveis médios e medianos significativamente mais altos de proteinúria no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) em 1 e 2 anos, como demonstrado na tabela abaixo. Além disso, quando comparado com pacientes que continuaram recebendo inibidores de calcineurina, uma porcentagem mais alta de pacientes apresentou taxa de proteinúria para creatinina >1 em 1 e 2 anos após conversão para Sirolimo (substância ativa).

Essa diferença foi observada tanto nos pacientes que apresentaram taxa de proteinúria para creatinina ?1 quanto naqueles que apresentaram proteína para razão de creatinina >1 na fase basal. Mais pacientes no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) desenvolveram proteinúria na faixa nefrótica, definida como taxa de proteinúria para creatinina >3,5 (46/482 [9,5%] vs. 9/239 [3,8%]), mesmo quando os pacientes com proteinúria na faixa nefrótica na fase basal foram excluídos. A taxa de proteinúria na faixa nefrótica foi significativamente maior no grupo de conversão de Sirolimo (substância ativa) em comparação ao grupo de manutenção com inibidores de calcineurina com proteína urinária na fase basal para razão de creatinina >1 (13/29 vs. 1/14), excluindo os pacientes com proteinúria na faixa nefrótica na fase basal.

Valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina (mg/mg) entre os grupos de tratamentos na baseline, 1 e 2 anos no grupo com tfg calculada na baseline> 40 ml/min:

Bula Rapamune

Devem-se levar em conta as informações acima ao considerar a conversão de inibidores de calcineurina para Sirolimo (substância ativa) em pacientes estáveis submetidos a transplante renal devido à falta de evidência mostrando que a função renal melhora após conversão, e o achado de maior incremento na excreção da proteína urinária e aumento da incidência de proteinúria na faixa nefrótica emergente do tratamento após conversão para Sirolimo (substância ativa). Isso se mostrou particularmente verdadeiro entre os pacientes com excreção de proteína urinária anormal existente antes da conversão.

No grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min, os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina foram semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal (média: 0,35 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de conversão para Sirolimo (substância ativa) e manutenção de CNI, respectivamente). Após 24 meses, as médias e medianas da taxa de proteinúria para creatinina foram significativamente maiores no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) em comparação àqueles no grupo de manutenção (CNI) (média: 0,87 e 0,48, p<0,002; mediana: 0,33 e 0,13, p<0,001, para os grupos de conversão para Sirolimo (substância ativa) e manutenção de CNI, respectivamente). Nefrose (síndrome nefrótica) como nova manifestação também foi relatada.

Em dois anos, a taxa de malignidade não-melanoma na pele foi significativamente menor no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) em comparação ao grupo de manutenção de CNI (1,8% e 6,9%, respectivamente, p<0,001). Essa diferença nas taxas de malignidades de pele persistiu após a exclusão de pacientes com história de malignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de conversão para Sirolimo (substância ativa) e manutenção de CNI, respectivamente, p<0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 não foi desenhado para considerar os fatores de risco de malignidade ou para selecionar pacientes sistematicamente quanto à malignidade.

Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG basal maior que 40 mL/min e excreção de proteína urinária normal, a TFG calculada foi maior em 1 e 2 anos em pacientes convertidos para Sirolimo (substância ativa) (n = 197) do que o subconjunto correspondente de pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As taxas de rejeição aguda, perda do transplante ou morte foram semelhantes, mas a excreção de proteína urinária aumentou no grupo que recebeu o tratamento com Sirolimo (substância ativa) do subconjunto.

Sirolimo (substância ativa) foi estudado em um estudo clínico de um ano, randomizado, aberto, controlado em pacientes de alto-risco, que foram definidos como pacientes receptores de transplantes negros e/ou pacientes que foram submetidos a transplante renal mais de uma vez, que tiveram rejeição do alotransplante por razões imunológicas e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (PRA; nível de pico de PRA > 80%). Os pacientes foram randomizados em um razão 1:1 para Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo de concentração controlada ou Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina de concentração controlada (modificada), e ambos os grupos receberam corticosteroides de acordo com a prática local. A indução de anticorpo foi permitida de acordo com o protocolo como definido de maneira prospectiva em cada centro de transplante, e foi utilizada em 85,3% dos pacientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos Estados Unidos.

A demografia basal foi bem balanceada em ambos os grupos; 77,7% daqueles que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo eram negros, e 77,2% daqueles que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina eram negros. A população com intenção-de-tratar avaliável (ITT – definida como todos os pacientes que foram randomizados e receberam transplante e pelo menos uma dose da medicação em estudo) incluiu 224 pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo e 224 pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. Os objetivos co-primários, todos medidos em 12 meses na população ITT avaliável, foram falhas de eficácia (definidas como a primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto ou morte), primeira ocorrência de perda de enxerto ou morte, e função renal medida pela TFG calculada utilizando a fórmula de Nankivell. A tabela abaixo resume os parâmetros finais co-primários. As taxas gerais de falha de eficácia e a primeira ocorrência de perda de transplante ou morte foram semelhantes em ambos os grupos.

Parâmetrios coprimários de falha da eficácia, perda do enxerto ou morte e taxas de função glomerular calculadas (mL/min) pela equação de nenkivell 12 meses após o transplante: estudo 5:

ParâmetroSirolimo (substância ativa) com tacrolimo, corticosteroides (n=224)Sirolimo (substância ativa) com ciclosporina, corticosteroides (n=224)
Falha de Eficácia (%)21,923,2
Perda de Enxerto ou Morte (%)10,39,8
Função Renal (média ± SEM) a,b 54,5 ± 1,7 (n=224)52,6 ± 1,6 (n=222)

a Taxa de filtração glomerular calculada pela equação de Nankivell.
b Pacientes que tiveram perda de enxerto foram incluídos nessa análise com TFG estabelecida em 0.

A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo versus 94,6% em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi de 13,8% em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo versus 17,4% em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. Embora a rejeição aguda tenha sido numericamente menor nos pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo, a gravidade da rejeição foi estatisticamente maior em comparação com aqueles que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. A função renal sob terapia foi, de maneira consistente, mais alta em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo, em comparação aos pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina.

Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos randomizado para conversão de um regime baseado em CNI para um regime baseado em Sirolimo (substância ativa) versus manutenção de um regime baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático falhou ao demonstrar superioridade da TGF ajustada na fase basal em 12 meses (-4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo também falhou ao demonstrar não inferioridade da taxa de perda de enxerto combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte para o grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) comparado ao grupo de manutenção de CNI.

O número de mortes no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) foi maior que do grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante. As taxas de descontinuação prematura do estudo, eventos adversos totais (especialmente infecções) e rejeição aguda de enxerto hepático confirmada por biópsia em 12 meses foi significantemente maior no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) comparado ao grupo de manutenção de CNI.

Características farmacológicas

Descrição

Sirolimo (substância ativa) é um agente imunossupressor. O Sirolimo (substância ativa) é uma lactona macrocíclica produzida pelo Streptomyces hygroscopicus. O nome químico do Sirolimo (substância ativa) (também conhecido como rapamicina) é (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34,34a- hexadecaidro-9,27-diidroxi-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20,26-hexametil-23,27-epóxi-3H-pirido [2,1-c] [1,4] oxaazacicloentriacontina-1, 5, 11, 28,29 (4H, 6H, 31H)-pentona. Sua fórmula molecular é C51H79NO13, com peso molecular de 914,2.

O Sirolimo (substância ativa) é um pó branco a quase branco. É insolúvel em água e altamente solúvel em álcool benzílico, clorofórmio, acetona e acetonitrila.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O Sirolimo (substância ativa) inibe a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) através de um mecanismo diferente do observado com outros imunossupressores. O Sirolimo (substância ativa) também inibe a produção de anticorpos. Nas células, o Sirolimo (substância ativa) liga-se à imunofilina, Proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo Sirolimo (substância ativa)/FKBP-12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória importante, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina, inibindo a progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular.

Os estudos em modelos experimentais demonstram que o Sirolimo (substância ativa) prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim, coração, pele, ilhotas, intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea) em camundongos, ratos, porcos, cães e/ou primatas. O Sirolimo (substância ativa) reverte a rejeição aguda de aloenxertos de coração e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos pré-sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do Sirolimo (substância ativa) dura até 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno.

Em modelos de doença autoimune em roedores, o Sirolimo (substância ativa) suprime os eventos com mediação imunológica associados a lúpus eritematoso sistêmico, artrite induzida por colágeno, diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração de Sirolimo (substância ativa) drágeas, o tmáx de Sirolimo (substância ativa) é de aproximadamente 3 horas após doses únicas em indivíduos saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais.

Estima-se que a disponibilidade sistêmica do Sirolimo (substância ativa) seja de aproximadamente 17% após a administração de Sirolimo (substância ativa) drágeas. A bioequivalência entre as drágeas de 1 mg, 2 mg e 5 mg foi, em geral, demonstrada nos voluntários saudáveis. A exceção foi que o tmáx foi maior para as drágeas de 5 mg em comparação às outras drágeas.

As concentrações do Sirolimo (substância ativa) são proporcionais à dose e estão entre 5 e 40 mg após administração de Sirolimo (substância ativa) drágeas em indivíduos saudáveis.

Distribuição

A razão média (+ DP) de sangue/plasma do Sirolimo (substância ativa) foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal estável após administração de Sirolimo (substância ativa) solução oral, o que indica que o Sirolimo (substância ativa) é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue. O volume médio de distribuição do Sirolimo (substância ativa) (VEE/F) Sirolimo (substância ativa) solução oral é de 12 + 7,52 L/kg. O Sirolimo (substância ativa) apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 92%).

No sangue total em humanos, demonstrou-se que o Sirolimo (substância ativa) liga-se principalmente à albumina sérica (97%), à ?1-glicoproteína ácida e às lipoproteínas.

Metabolismo

O Sirolimo (substância ativa) é um substrato da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e da glicoproteína-P (P-gp). É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É possível identificar no sangue total sete (7) metabólitos principais, incluindo hidroxi, desmetil e hidroxidesmetil. Alguns desses metabólitos também são detectáveis em amostras de plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O Sirolimo (substância ativa) é o principal componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.

Eliminação

Após a administração de dose única de [14C] Sirolimo (substância ativa) solução oral a indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina. Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a média + DP da meia-vida de eliminação terminal (t1/2) do Sirolimo (substância ativa) solução oral após dose múltipla em pacientes transplantados renais estáveis.

Efeitos dos alimentos

Em 22 indivíduos saudáveis, a ingestão no café da manhã de alto teor de gorduras (860 kcal, 55% kcal de gordura) alterou as características da biodisponibilidade do Sirolimo (substância ativa) após administração de Sirolimo (substância ativa) solução oral. Em comparação ao estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do Sirolimo (substância ativa) (Cmáx), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (tmáx) e aumento em média de 35% da exposição total (AUC).

Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Sirolimo (substância ativa) drágeas foi administrado a 24 indivíduos saudáveis. Os valores de Cmáx, tmáx e AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refeições ricas em gordura resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte randomizado, multicêntrico, controlado e comparativo de Sirolimo (substância ativa) solução oral com drágeas confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento.

Para minimizar a variabilidade, Sirolimo (substância ativa) drágeas deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp e não deve ser tomado junto com Sirolimo (substância ativa).

Pacientes transplantados renais

A média (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos para o Sirolimo (substância ativa) administrado diariamente como Sirolimo (substância ativa) solução oral em associação a ciclosporina e corticosteroides em pacientes transplantados renais foi avaliada com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas nos parâmetros Cmáx, tmáx, AUC ou CL/F em relação ao grupo de tratamento ou ao mês. Após administração diária de Sirolimo (substância ativa) drágeas em pacientes transplantados renais, estimou-se que Cmáx, AUC e CL/F não aparentam diferenças; por outro lado, tmáx foi significativamente diferente.

Com administrações repetidas de Sirolimo (substância ativa) solução oral duas vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do Sirolimo (substância ativa) solução oral aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. A concentração mínima média de Sirolimo (substância ativa) no sangue total em pacientes recebendo Sirolimo (substância ativa) drágeas, com uma dose de ataque de 3 vezes a dose de manutenção, alcançou a concentração no estado de equilíbrio dentro de 24 horas após o início da administração da dose.

Pacientes de alto risco

Doses médias de Sirolimo (substância ativa) e concentrações basais do Sirolimo (substância ativa) no sangue total em drágeas administradas diariamente em combinação com ciclosporina ou tacrolimo, e corticosteroides em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal estão resumidos na tabela abaixo.

Doses médias de Sirolimo (substância ativa) e concentrações basais de Sirolimo (substância ativa) (média ± DP) em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal após administração de drágeas em doses múltiplas:

Dose de Sirolimo (substância ativa) (mg/dia) Sirolimo (substância ativa) com terapia de tacrolimoSirolimo (substância ativa) com terapia de ciclosporina
Meses 3 a 6a6,5 ± 3,05,1 ± 2,4
Meses 9 a 12b?6,5 ± 3,05,0 ± 2,3
Cmin(ng/mL) de Sirolimo (substância ativa)c  
Meses 3 a 611,5 ± 6,211,8 ± 4,2
Meses 9 a 1210,7 ± 3,611,2 ± 3,8

a n = 110 no grupo de Sirolimo (substância ativa)/tacrolimo, n = 109 no grupo de Sirolimo (substância ativa)/ciclosporina.
n = 117 no grupo de Sirolimo (substância ativa)/tacrolimo, n = 127 no grupo de Sirolimo (substância ativa)/ciclosporina.
c Expresso por cromatografia.

Os pacientes tratados com a combinação de Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo exigiram doses mais altas de Sirolimo (substância ativa) para alcançar as concentrações-alvo de Sirolimo (substância ativa) em comparação aos pacientes tratados com a combinação de Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina.

Os parâmetros farmacocinéticos de Sirolimo (substância ativa) em pacientes adultos transplantados renais após dose múltipla com Sirolimo (substância ativa) 2 mg drágeas diariamente, em associação a ciclosporina e corticosteroides, estão resumidos na tabela a seguir.

Parâmetros garmacocinéticos do Sirolimo (substância ativa) (média ± DP) no estado de equilíbrio em pacientes adultos transplantados reansia após Sirolimo (substância ativa) 2 mg diariamentea,b:

 Dose Múltipla (diariamente)
 Drágeas
Cmáx (ng/mL15,0 ± 4,9
tmáx (h)3,5 ± 2,4
AUC(ng.h/mL230 ± 67
Cmin (ng/mL)c 7,6 ± 3,1
CL/F (mL/h/kg)139 ± 63

a Na presença de ciclosporina administrada 4 horas antes da dose de Sirolimo (substância ativa).
Baseado em dados coletados em 1 e 3 meses pós-transplante.
c Cmin média durante 6 meses.

As concentrações mínimas do Sirolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por LC/MS/MS em pacientes transplantados renais, foram correlacionadas significativamente com AUCt,SS. Com administrações repetidas 2 vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do Sirolimo (substância ativa) aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. Uma dose de ataque 3 vazes mais alta que a dose de manutenção atingiu concentrações próximas do estado de equilíbrio dentro de 1 dia na maioria dos pacientes.

Pacientes com insuficiência renal

A excreção renal do fármaco inalterado e de seus metabólitos é mínima. A farmacocinética do Sirolimo (substância ativa) deveria ser semelhante em populações com variada função renal, de normal à falência renal (pacientes em diálise).

Pacientes com insuficiência hepática

Administrou-se Sirolimo (substância ativa) (15 mg) solução oral como dose única oral a indivíduos com função hepática normal e a pacientes com insuficiência hepática primária de classificação Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (grave). Em comparação aos valores obtidos no grupo de indivíduos com função hepática normal, os pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave apresentaram 43%, 94% e 189% dos valores médios mais altos para a AUC do Sirolimo (substância ativa) e 22%, 78%, and 159% dos valores médios mais altos para t1/2 e tiveram valores médios cada vez menores para CL/F do Sirolimo (substância ativa).

A doença hepática não alterou a taxa de absorção do Sirolimo (substância ativa), conforme demonstrado pelos valores inalterados de Cmáx e tmáx. A dose de manutenção do Sirolimo (substância ativa) deve ser reduzida em aproximadamente um terço nos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em aproximadamente metade nos pacientes com insuficiência hepática grave. Nos pacientes com insuficiência hepática, é necessário que os níveis mínimos do Sirolimo (substância ativa) no sangue total sejam monitorados. Nos pacientes com insuficiência hepática grave, deve-se considerar o acompanhamento a cada 5 a 7 dias por um longo período de tempo após o ajuste de dose ou após dose de ataque devido a demora em alcançar o estado de equilíbrio devido à meia-vida prolongada.

Crianças

Os dados farmacocinéticos do Sirolimo (substância ativa) foram coletados nos estudos de concentração controlada de pacientes pediátricos transplantados renais que também estavam recebendo ciclosporina e corticosteroides. Os intervalos pretendidos das concentrações mínimas foram de 10-20 ng/mL nas 21 crianças que receberam drágeas ou 5-15 ng/mL para uma criança que recebeu a solução oral. As crianças de 6-11 anos (n = 8) receberam doses médias + DP de 1,75 + 0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2). As crianças de 12-18 anos (n = 14) receberam doses médias + DP de 2,79 + 1,25 mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 + 0,61 mg/m2). Na ocasião da coleta de sangue para avaliação farmacocinética do Sirolimo (substância ativa), a maioria (80%) desses pacientes pediátricos recebeu a dose do Sirolimo (substância ativa) em 16 horas após a dose única diária da ciclosporina.

Parâmetros farmacocinéticos do Sirolimo (substância ativa) (média + dp) em pacientes pediátricos transplantados renais (controle da concentração de doses múltiplas) a,b:

Bula Rapamunea:  Sirolimo (substância ativa) administrado concomitantemente à ciclosporina solução oral (modificada) (p. ex., Neoral solução oral) e/ou ciclosporina cápsulas (modificada) (p. ex., Neoral cápsulas gelatinosas). 
b:  Medido pelo Método de Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa Tandem (LC/MS/MS). 
c:  Depuração da dose oral ajustada por peso corpóreo (kg) ou área de superfície corpórea (m2).

A tabela a seguir resume os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes pediátricos com insuficiência renal crônica mantidos em diálise recebendo Sirolimo (substância ativa) solução oral.

Parâmetros farmacocinéticos do Sirolimo (substância ativa) (média + dp) em pacientes pediátricos com insuficiência renal crônica estável mantidos em hemodiálise ou diálise peritoneal (dose única de 1, 3, 9 e 15 mg/m2)*:

Bula Rapamune*Todos os indivíduos receberam Sirolimo (substância ativa) solução oral. 

Idosos

Os estudos clínicos de Sirolimo (substância ativa) não incluíram número suficiente de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se esses pacientes responderão de forma diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens. Após a administração de Sirolimo (substância ativa) solução oral, os dados da concentração mínima do Sirolimo (substância ativa) em 35 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos foram semelhantes aos da população de adultos de 18 a 65 anos (n = 822).

Sexo

Após a administração de Sirolimo (substância ativa) solução oral, a depuração do Sirolimo (substância ativa) em homens foi 12% menor que o valor obtido em mulheres; os homens apresentaram t½ significativamente mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas). Os efeitos observados em ambos os sexos, após a administração de Sirolimo (substância ativa) drágeas foram semelhantes aos observados com Sirolimo (substância ativa) solução oral quanto à depuração plasmática e t½. Essas diferenças farmacocinéticas não exigem ajuste posológico com base no sexo da pessoa.

Raça

Em estudos de Fase III de grande porte com Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina microemulsão [(ciclosporina, USP) modificada], não houve diferenças significativas nas concentrações mínimas médias ou AUC do Sirolimo (substância ativa) em função do tempo entre pacientes negros (n = 139) e não-negros (n = 724) nos 6 primeiros meses após o transplante nas doses de Sirolimo (substância ativa) 2 mg/dia e 5 mg/dia do Sirolimo (substância ativa) solução oral.

Cuidados de Armazenamento

Rapamune deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Rapamune 1mg:

Drágea triangular, branca, com a impressão “RAPAMUNE 1mg” em tinta vermelha.

Rapamune 2mg:

Drágea triangular, amarela a bege, com a impressão “RAPAMUNE 2mg” em tinta vermelha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

MS - 1.2110.0117

Farm. Resp. :
Edina S. M. Nakamura –CRF-SP nº 9258

Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado por:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Newbridge - Irlanda

Importado e Embalado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5
CEP 06696-270 – Itapevi – SP
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Indústria Brasileira

Sac:0800-7701575

Venda sob prescrição médica.

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