Bula

Sovaldi - 400 Mg Comprimidos Revestidos Frasco 28

• - SOVALDI é um medicamento de prescrição utilizado com outros medicamentos antivirais para tratar a infecção por Hepatite C crônica (que dura um longo tempo) em adultos.

• - SOVALDI não deve ser utilizado sozinho. SOVALDI deve ser utilizando com ribavirina ou em combinação com alfapeguinterferona para o tratamento da infecção pela Hepatite C crônica.

A eficácia de SOVALDI foi estudada em pacientes com infecção pelo vírus da Hepatite C (HCV) genótipos 1, 2 ou 3, incluindo aqueles infectados concomitantemente com HIV-1 e HCV. O tipo e a duração do tratamento dependem do genótipo do vírus e também da população de pacientes. As respostas de tratamento variam com base no hospedeiro e fatores do vírus.

Como este medicamento funciona?

O sofosbuvir é um agente antiviral de ação direta contra o vírus da Hepatite C. O sofosbuvir é um inibidor da polimerase NS5B do vírus da hepatite C, uma enzima essencial para a replicação do vírus. O sofosbuvir pode ser incorporado ao RNA do vírus da Hepatite C e agir inibindo a replicação do vírus.

Quando SOVALDI é utilizado em combinação com a ribavirina ou a alfapeguinterferona/ribavirina, as contraindicações que são aplicáveis a estes medicamentos são também aplicáveis ao tratamento combinado. Veja a bula dos medicamentos ribavirina e alfapeguinterferona para verificar as contraindicações destes medicamentos.

O tratamento com SOVALDI em combinação com ribavirina ou alfapeguinterferona/ribavirina é contraindicado em mulheres grávidas ou que podem ficar grávidas e para homens que pretendem engravidar suas parceiras. O tratamento com SOVALDI em combinação com ribavirina ou alfapeguinterferona/ribavirina pode causar problemas graves ao feto, e o risco ao feto é maior do que qualquer possível benefício ao paciente.

A dose recomendada de SOVALDI é de um comprimido de 400 mg, por via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimentos. TOME UM COMPRIMIDO POR DIA.

SOVALDI deve ser utilizado em combinação com a ribavirina ou em combinação com a alfapeguinterferona, para o tratamento da hepatite C crônica (HCC) em adultos. O regime recomendado e a duração do tratamento da terapia combinada de SOVALDI estão apresentados nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2 Regimes Recomendados e Duração do Tratamento para a Terapia Combinada com SOVALDI em Pacientes com Monoinfecção por HCV

Monoinfecção por HCV	Tratamento anterior	Tratamento	Duração
Pacientes com HCC genótipo 1	Virgens de Tratamento	SOVALDI + alfapeguinterferonaa + ribavirinab	12 semanas
Pacientes com HCC genótipo 2	Virgens de Tratamento e Experimentados	SOVALDI + ribavirinab	12 semanas
Pacientes com HCC genótipo 3	Virgens de Tratamento e Experimentados	SOVALDI + ribavirinab	24 semanas
a. Ver as informações de prescrição da alfapeguinterferona para a recomendação de dosagem para pacientes com HCC genótipo 1. b. A dose de ribavirina se baseia no peso (<75 kg = 1000 mg e ?75 kg = 1200 mg). A dose diária de ribavirina é administrada por via oral, em duas doses divididas, com alimentos. Os pacientes com insuficiência renal (CrCl ? 50 mL/min) necessitam de uma redução de dose da ribavirina; verificar as informações de prescrição da ribavirina.

Tabela 3 Regimes Recomendados e Duração do Tratamento para a Terapia Combinada com SOVALDI em Pacientes com Coinfecção por HCV/HIV-1

Coinfecção por HCV/HIV- 1	Tratamento anterior	Tratamento	Duração
Pacientes com HCC genótipo 1	Virgens de Tratamento	SOVALDI + ribavirinaa	24 semanas
Pacientes com HCC genótipo 2	Virgens de Tratamento	SOVALDI + ribavirinaa	12 semanas
	Experimentados	SOVALDI + ribavirinaa	24 semanas
Pacientes com HCC genótipo 3	Virgens de Tratamento e Experimentados	SOVALDI + ribavirinaa	24 semanas
a. A dose de ribavirina se baseia no peso (<75 kg = 1000 mg e ?75 kg = 1200 mg). A dose diária de ribavirina é administrada por via oral, em duas doses divididas, com alimentos. Os pacientes com insuficiência renal (CrCl ? 50 mL/min) necessitam de uma redução de dose da ribavirina; verificar as informações de prescrição da ribavirina.

Modificações da Dose

A redução da dose do SOVALDI não é recomendada.

Genótipo 1:

Se o paciente apresenta uma reação adversa séria potencialmente relacionada à alfapeguinterferona e/ou à ribavirina, a dose de alfapeguinterferona e/ou ribavirina deve ser reduzida ou descontinuada. Ver as informações de prescrição da alfapeguinterferona e da ribavirina para obter informações adicionais de como reduzir e/ou descontinuar a dose de alfapeguinterferona e/ou ribavirina.

Genótipo 2 e 3:

Se o paciente apresenta uma reação adversa séria potencialmente relacionada à ribavirina, a dose da ribavirina deve ser modificada ou descontinuada, se adequado, até que a reação adversa passe ou diminua de gravidade. A Tabela 4 fornece as diretrizes para as modificações e descontinuação da dose com base na concentração de hemoglobina e na condição cardíaca do paciente.

Tabela 4 Diretriz para a Modificação de Dose da Ribavirina para a Administração Concomitante com SOVALDI

Valores Laboratoriais	Reduzir a Dose de Ribavirina para 600 mg/diaa se:	Descontinuar a Ribavirina se:b
Hemoglobina em pacientes sem doença cardíaca	<10 g/dL	<8,5 g/dL
Hemoglobina em pacientes com histórico de doença cardíaca estável	Diminuição de ? 2g/dL na hemoglobina durante qualquer uma das 4 semanas do período de tratamento	<12 g/dL apesar de 4 semanas com a dose reduzida
a. A dose diária de ribavirina é administrada por via oral em duas doses divididas juntamente com alimentos. b. Uma vez que a ribavirina tenha sido suspensa devido a alguma anormalidade laboratorial ou manifestação clínica, pode-se realizar uma tentativa de reiniciar a ribavirina a 600 mg ao dia e posteriormente aumentar a dose para 800 mg ao dia. No entanto, não se recomenda que a ribavirina seja elevada para a dose indicada originalmente (1000 mg a 1200 mg ao dia).

Descontinuação da Administração

Se os outros agentes utilizados em combinação com o SOVALDI são descontinuados de forma permanente, o SOVALDI também deve ser descontinuado.

Insuficiência Renal Grave e Estágio Final de Doença Renal

Não se pode dar nenhuma recomendação de dose de SOVALDI para os pacientes com insuficiência renal grave (Taxa de Filtração Glomerular estimada (eGFR) <30 mL/min/1,73m ) ou com estágio final de doença renal (EFDR) devido às altas exposições do metabólito predominante do sofosbuvir.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer uma dose de SOVALDI, fale com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Gravidez e Lactação

SOVALDI, em combinação com a ribavirina e a alfapeguinterferona e ribavirina, pode causar defeitos ou morte do feto. Se você está grávida ou sua parceira planeja engravidar, não tome estes medicamentos. Você ou seu parceiro sexual não devem engravidar durante o tratamento com SOVALDI em combinação com ribavirina ou alfapeguinterferona e ribavirina, e após 6 meses de término do tratamento.

Mulheres e homens devem utilizar 2 formas efetivas de contracepção durante o tratamento e por 6 meses após o fim do tratamento com SOVALDI e ribavirina ou em combinação com alfapeguinterferona e ribavirina. Fale com seu médico sobre formas de contracepção que podem ser utilizadas durante este período.

As mulheres devem realizar um teste de gravidez, que deve ser negativo, antes do início do tratamento com SOVALDI em combinação com ribavirina ou com alfapeguinterferona e ribavirina, e repeti-lo mensalmente durante o tratamento, e por 6 meses após o fim do tratamento.

Se você ou sua parceira engravidar durante o tratamento ou 6 meses após o fim do tratamento, você deve parar de tomar SOVALDI e ribavirina, ou SOVALDI em combinação com alfapeguinterferona e ribavirina, e contar ao seu médico imediatamente.

Você não deve utilizar SOVALDI sozinho. SOVALDI deve ser utilizado junto com a ribavirina ou em combinação com a alfapeguinterferona e ribavirina para o tratamento da infecção crônica pela hepatite C.

Não se sabe se SOVALDI e seus metabólitos estão presentes no leite humano.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico.

Durante o período do aleitamento materno ou doação de leite humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu médico, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite humano, causando reações indesejáveis ao bebê.

Uso com Indutores Potentes de P-gp

Os medicamentos que são potentes indutores de P-gp no intestino (por exemplo, rifampicina, erva-de-São-João) podem diminuir de forma significante as concentrações de sofosbuvir no plasma e podem levar a uma redução do efeito terapêutico do SOVALDI. A rifampicina e a erva-de-São-João não devem ser utilizadas com o SOVALDI.

Reações Adversas de Experiência com Estudos Clínicos

O SOVALDI deve ser administrado com a ribavirina ou com o alfapeguinterferona/ribavirina. Veja as informações de prescrição da alfapeguinterferona e da ribavirina para obter uma descrição das reações adversas associadas ao seu uso.

Uma vez que os estudos clínicos são realizados dentro de condições altamente variáveis, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas de forma direta com as taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A avaliação de segurança do SOVALDI se baseia no agrupamento dos dados dos estudos clínicos de Fase 3 (tanto controlados quanto não controlados), incluindo 650 pacientes que receberam a terapia combinada de SOVALDI + ribavirina (RBV) por 12 semanas, 98 pacientes que receberam a terapia combinada de SOVALDI + ribavirina por 16 semanas, 250 pacientes que receberam a terapia combinada de SOVALDI + ribavirina por 24 semanas, 327 pacientes que receberam a terapia combinada de SOVALDI + alfapeguinterferona (Peg-IFN) alfa + ribavirina por 12 semanas, 243 pacientes que receberam alfapeguinterferona + ribavirina por 24 semanas e 71 pacientes que receberam placebo (PBO) por 12 semanas.

A proporção de pacientes que descontinuou o tratamento de forma permanente devido aos efeitos adversos foi de 4% para os pacientes recebendo placebo, 1% para os pacientes recebendo SOVALDI + ribavirina por 12 semanas, <1% para os pacientes recebendo SOVALDI + ribavirina por 24 semanas, 11% para os pacientes recebendo alfapeguinterferona + ribavirina por 24 semanas e 2% para os pacientes recebendo SOVALDI + alfapeguinterferona + ribavirina por 12 semanas.

Os eventos adversos relacionados do tratamento que foram observados em ?15% dos pacientes nos estudos clínicos estão fornecidos na Tabela 5. A tabulação lado a lado foi feita para simplificar a apresentação; não se deve realizar a comparação direta ao longo dos estudos devido às diferenças nos desenhos de estudo.

Os eventos adversos mais comuns (? 20%) para a terapia combinada de SOVALDI + ribavirina foram fadiga e cefaleia. Os eventos adversos mais comuns (? 20%) para a terapia combinada de SOVALDI + alfapeguinterferona + ribavirina foram a fadiga, cefaleia, náusea, insônia e anemia.

Tabela 5 Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (Todos os Graus) que foram Relatados em ?15% dos Pacientes em Qualquer Braço de Tratamento

	Regimes sem Interferona			Regimes contendo Interferona
	PBOa 12 semanas	SOVALDI + RBVb 12 semanas	SOVALDI + RBVb 24 semanas	Peg-INF alfa + RBVc 24 semanas	SOVALDI + Peg- INF alfa + RBVb 12 semanas
	N = 71	N = 650	N = 250	N = 243	N = 327
Fadiga	24%	38%	30%	55%	59%
Cefaleia	20%	24%	30%	44%	36%
Náusea	18%	22%	13%	29%	34%
Insônia	4%	15%	16%	29%	25%
Prurido	8%	11%	27%	17%	17%
Anemia	0%	10%	6%	12%	21%
Astenia	3%	6%	21%	3%	5%
Erupção cutânea	8%	8%	9%	18%	18%
Redução do apetite	10%	6%	6%	18%	18%
Calafrios	1%	2%	2%	18%	17%
Sintomas semelhantes à gripe (flu-like)	3%	3%	6%	18%	16%
Pirexia	0%	4%	4%	14%	18%
Diarreia	6%	9%	12%	17%	12%
Neutropenia	0%	<1%	<1%	12%	17%
Mialgia	0%	6%	9%	16%	14%
Irritabilidade	1%	10%	10%	16%	13%
a. Os pacientes receberam placebo b.Os pacientes receberam a ribavirina com base no peso (1000 mg ao dia se o peso é <75 kg ou 1200 mg ao dia se o peso é ? 75 kg). c. Os pacientes receberam 800 mg de ribavirina ao dia, independente do peso.

 

Com exceção da anemia e da neutropenia, a maior parte dos eventos apresentados na Tabela 5 ocorreram com uma gravidade de grau 1 nos regimes contendo SOVALDI.

Reações Adversas Menos Comuns Relatadas nos Estudos Clínicos (<1%): As seguintes reações adversas ocorreram em <1% dos pacientes recebendo SOVALDI em um regime combinado em qualquer um dos estudos. Estes eventos foram incluídos devido à sua gravidade ou pela avaliação de uma potencial relação causal.

Efeitos Hematológicos: pancitopenia (em particular em pacientes recebendo a alfapeguinterferona). Distúrbios Psiquiátricos: depressão grave (em particular em pacientes com histórico preexistente de doenças psiquiátricas), incluindo ideação suicida e suicídio.

Anormalidades Laboratoriais

As alterações nos parâmetros hematológicos selecionados estão descritos na Tabela 6. O apuramento lado a lado foi feito para simplificar a apresentação; não se deve realizar a comparação direta ao longo dos estudos devido às diferenças nos desenhos de estudo.

Tabela 6 Porcentagem de Pacientes Relatando os Parâmetros Hematológicos Selecionados

Parâmetros Hematológicos	Regimes sem Interferona			Regimes contendo Interferona
	PBOa 12 semanas	SOVALDI + RBVb 12 semanas	SOVALDI + RBVb 24 semanas	Peg-INF alfa + RBVc 24 semanas	SOVALDI + Peg-INF alfa + RBVb 12 semanas
	N = 71	N = 647	N = 250	N = 242	N = 327
Hemoglobina (g/dL)
< 10	0	8%	6%	14%	23%
< 8,5	0	1%	< 1%	2%	2%
Neutrófilos (x109/L)
? 0,5 - < 0,75	1%	< 1%	0	12%	15%
< 0,5	0	<1%	0	2%	5%
Plaquetas (x109/L)
? 25 - < 50	3%	< 1%	1%	7%	< 1%
< 25	0	0	0	0	0
a. Os pacientes receberam placebo. b. Os pacientes receberam a ribavirina com base no peso (1000 mg ao dia se o peso é <75 kg ou 1200 mg ao dia se o peso é ? 75 kg). c. Os pacientes receberam 800 mg de ribavirina ao dia, independente do peso.

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Elevações da Bilirrubina

A elevação da bilirrubina em mais de 2,5xULN não foi observada em nenhum paciente no grupo de 12 semanas de SOVALDI + alfapeguinterferona + ribavirina e em 1%, 3% e 3% dos pacientes nos grupos de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavarina, no de 12 semanas de SOVALDI + ribavirina e no de 24 semanas de SOVALDI + ribavirina, respectivamente. Os níveis de bilirrubina atingiram o pico durante as primeiras 1 a 2 semanas de tratamento e subsequentemente diminuíram e voltaram aos níveis basais na Semana 4 pós- tratamento. Estas elevações na bilirrubina não estavam associadas com as elevações das transaminases.

Elevações da Creatina Quinase

A creatina quinase foi avaliada nos estudos FISSION e NEUTRINO. Observou-se uma elevação da creatina quinase isolada e assintomática maior ou igual a 10xULN em < 1%, 1% e 2% dos pacientes nos grupos de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavirina, no de 12 semanas de SOVALDI + alfapeguinterferona + ribavirina e no de 12 semanas de SOVALDI + ribavirina, respectivamente.

Elevações da Lipase

Observou-se uma elevação da lipase isolada e assintomática maior que 3xULN em < 1%, 2%, 2% e 2% dos pacientes nos grupos de 12 semanas de SOVALDI + alfapeguinterferona + ribavirina, no de 12 semanas de SOVALDI + ribavirina, no de 24 semanas de SOVALDI + ribavirina e no de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavirina, respectivamente.

Experiência Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas no uso após a aprovação do SOVALDI. Considerando que as reações pós-comercialização são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança a frequência destes eventos ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao tratamento.

Desordens Cardíacas

Bradicardia sintomática grave foi reportada em pacientes utilizando amiodarona que iniciaram o tratamento com SOVALDI em combinação com outro AAD (antiviral de ação direta).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Uso Pediátrico (em crianças)

A segurança e a eficácia do SOVALDI em crianças menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico (em idosos)

O SOVALDI foi administrado em 90 pacientes com idade de 65 anos ou mais. A segurança e as taxas de resposta observadas para os pacientes acima de 65 anos de idade foram similares à dos pacientes mais jovens ao longo dos grupos de tratamento. Não é necessário realizar nenhum ajuste da dose para pacientes idosos.

Pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite C e pelo vírus da AIDS

A segurança e eficácia do SOVALDI foram estudadas em 223 pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite C e da AIDS. A segurança do medicamento nestes pacientes foi similar à observada em pacientes infectados somente pelo vírus da hepatite C.

Pacientes pós-transplante de fígado

A segurança e a eficácia do SOVALDI não foram estabelecidas em pacientes que passaram por transplante do fígado.

Insuficiência Renal

Nenhum ajuste de dose do SOVALDI é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A segurança e eficácia de SOVALDI não foi estabelecida em pacientes com insuficiência renal grave (eGRF <30mL/min/1,73m2) ou em estágio final de doença renal (EFDR), necessitando de hemodiálise. Nenhuma recomendação de dosagem pode ser dada para pacientes com insuficiência renal grave ou EFDR. Veja também a bula de ribavirina e alfapeguinterferona para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Nenhum ajuste de dose de SOVALDI é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Child-Pugh Classe A, B ou C). A segurança e eficácia de SOVALDI não foram estabelecidas em pacientes com cirrose descompensada. Veja também a informação para prescrição da alfapeguinterferona para verificar a contraindicação para descompensação hepática.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de qualquer outro medicamento.
Não tome medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A maior dose documentada de sofosbuvir foi uma dose única de 1200 mg de sofosbuvir administrada em 59 pacientes sadios. Nesse estudo, não se observou efeitos desagradáveis neste nível de dose e os eventos adversos foram similares em frequência e gravidade aos relatados nos grupos de tratamento com placebo e com 400 mg de sofosbuvir. Os efeitos de doses maiores não são conhecidos.

Não existe nenhum antídoto específico conhecido para uma superdose de SOVALDI. Caso ocorra uma superdose, o paciente deve ser monitorado em relação à evidência de toxicidade. O tratamento para a superdose com SOVALDI consiste em medidas de suporte gerais, incluindo o monitoramento de sinais vitais assim como a observação da situação clínica do paciente. Uma sessão de 4 horas de hemodiálise removeu 18% da dose administrada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Potencial para Interações Medicamentosas

Após a administração por via oral do Sofosbuvir (substância ativa), o sofosbuvir (substância ativa) é rapidamente convertido no metabólito circulante predominante GS-331007 que é responsável por mais de 90% da exposição sistêmica do material relacionada ao medicamento, enquanto que o sofosbuvir inicial é responsável por aproximadamente 4% do material relacionado ao medicamento. Nos estudos farmacológicos clínicos, tanto o sofosbuvir quanto o GS-331007 foram monitorados para fins de análise farmacocinética.

O sofosbufir é o substrato do transportador de medicamento P-gp e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) enquanto que o GS-331007 não é. Os medicamentos que são potentes indutores de P-gp no intestino (por exemplo, a rifampicina ou a erva-de-São-João) podem reduzir a concentração de sofosbuvir (substância ativa) no plasma, levando a uma redução do efeito terapêutico do Sofosbuvir (substância ativa) e, por isto não devem ser utilizadas com o Sofosbuvir (substância ativa).

A administração concomitante de Sofosbuvir (substância ativa) com medicamentos que inibem o P-gp e/ou o BCRP podem aumentar a concentração plasmática de sofosbuvir (substância ativa) sem aumentar a concentração plasmática de GS-331007; correspondentemente, o Sofosbuvir (substância ativa) pode ser administrado concomitantemente com inibidores de P-gp e/ou BCRP. O sofosbuvir e o GS-331007 não são inibidores de P-gp e BCRP e por isso não se espera que aumentem a exposição dos medicamentos que são substratos desses transportadores.

A via de ativação metabólica intracelular do sofosbuvir (substância ativa) é mediada pela baixa afinidade geral e pelas vias de hidrolase de alta capacidade e de fosforilação de nucleotídeo, as quais são pouco prováveis de serem afetadas por medicamentos concomitantes.

Interações Medicamentosas Potencialmente Significantes

As informações de interação medicamentosa do Sofosbuvir (substância ativa) com potenciais medicamentos concomitantes se encontram resumidas na Tabela 14. As interações medicamentosas descritas se baseiam nas potenciais interações do medicamento que possam ocorrer com o Sofosbuvir (substância ativa). A tabela não inclui todos os elementos.

Tabela 14: Interações Medicamentosas Potencialmente Significativas: Pode-se Recomendar Alterações na Dose ou no Regime com Base nos Estudos de interação Medicamentosa ou Interação Prevista^a

Classe do Medicamento Concomitante: Nome do Medicamento	Efeito sobre a Concentraçãob	Comentário Clínico
Antiarrítmicos: amiodarona	Efeito sobre as concentrações de amiodarona e sofosbuvir (substância ativa) são desconhecidos.	A coadministação de amiodarona e Sofosbuvir (substância ativa) em combinação com outro AAD pode resultar em bradicardia sintomática grave. O mecanismo deste efeito é desconhecido. A coadministração de amiodarona com Sofosbuvir (substância ativa) em combinação com outro AAD não é recomendada; se a coadministração for necessária, monitoramento cardíaco é recomendado.
Anticonvulsionantes: carbamazepina fenitoína fenobarbital oxcarbazepina	? sofosbuvir (substância ativa) ? GS-331007	A administração concomitante de Sofosbuvir (substância ativa) com a carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou oxcarbazepina pode diminuir a concentração de sofosbuvir (substância ativa), levando a uma redução do efeito terapêutico do Sofosbuvir (substância ativa deste medicamento). A administração concomitante não é recomendada.
Antimicobacterianos: rifabutina rifampicina rifapentina	? sofosbuvir (substância ativa) ? GS-331007	Espera-se que a administração concomitante de rifabutina ou rifapentina diminua a concentração de sofosbuvir (substância ativa), levando a uma redução do efeito terapêutico do Sofosbuvir (substância ativa deste medicamento). A administração concomitante não é recomendada. O Sofosbuvir (substância ativa) não deve ser utilizado com o rifampicina, um potente indutor de P-gp.
Suplementos Fitoterápicos Erva-de-São João (Hypericum perforatum)	? sofosbuvir (substância ativa) ? GS-331007	O Sofosbuvir (substância ativa) não deve ser utilizado com a erva-de-São-João, um potente indutor de P-gp intestinal.
Inibidores da HIV Protease tipranavir/ritonavir	? sofosbuvir (substância ativa) ? GS-331007	Espera-se que a administração concomitante de Sofosbuvir (substância ativa) com o tipranavir/ritonavir diminua a concentração de sofosbuvir (substância ativa), levando à redução do efeito terapêutico do Sofosbuvir (substância ativa). Não se recomenda a administração concomitante.

a. Esta tabela não é exaustiva.
b. ? = diminuição.

Medicamentos sem Interações Clínicas Significativas com o Sofosbuvir (substância ativa)

Além dos medicamentos incluídos na Tabela 14, a interação do Sofosbuvir (substância ativa) e dos seguintes medicamentos foi avaliada em estudos clínicos e não é necessário realizar nenhum ajuste em nenhum dos medicamentos: ciclosporina, darunavir/ritonavir, efavirenz, entricitabina, metadona, raltegravir, rilpivirina, tacrolimo ou fumarato de tenofovir desoproxila.

A segurança e a eficácia do Sofosbuvir (substância ativa) foi avaliada em cinco estudos de Fase 3, em um total de 1724 pacientes monoinfectados com HCV com hepatite C crônica (HCC) de genótipos 1 a 6 e um estudo de Fase 3 com 223 pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 com genótipos 1, 2 ou 3 de HCC. Entre os cinco estudos em pacientes monoinfectados com HCV, um foi realizado em pacientes que não haviam recebido tratamento anterior para HCC com genótipos 1, 4, 5 ou 6 em combinação com alfapeguinterferona 2a e ribavirina e os outros quatro foram realizados em pacientes com HCC de genótipos 2 ou 3 em combinação com a ribavirina, incluindo um em pacientes que não haviam recebido tratamento anterior, um em pacientes intolerantes, não elegíveis ou que não desejavam receber interferona, um em pacientes previamente tratados com um regime baseado em interferona e um em todos os pacientes, independente do tratamento anterior ou da capacidade de utilizar interferona.

O estudo em pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 foi realizado em combinação com a ribavirina em pacientes que não haviam recebido tratamento anterior para HCC de genótipo 1 e todos os pacientes com genótipos 2 ou 3, independente do histórico de tratamento anterior ou da capacidade de utilizar a interferona. Os pacientes destes estudos tinham doença hepática compensada, incluindo cirrose.

O Sofosbuvir (substância ativa) foi administrado a uma dose de 400 mg uma vez ao dia. A dose diária de ribavirina (RBV) de 1000 – 1200 mg baseada no peso foi administrada em duas doses divididas quando utilizada em combinação com o Sofosbuvir (substância ativa) e a dose de alfapeguinterferona 2a, quando aplicável, era de 180 microgramas por semana administrada por via subcutânea. A duração do tratamento foi fixada para cada estudo e não foi determinada pelos níveis de carga viral (HCV RNA) do paciente (sem resposta guiada pela terapia).

Os valores plasmáticos da carga viral (HCV RNA) foram medidos durante os estudos clínicos utilizando o teste COBAS TaqMan HCV (versão 2.0) para uso com o Sistema High Pure. O ensaio tinha um limite inferior de quantificação (LLOQ) de 25 UI por mL. A resposta virológica sustentada (RVS) foi o desfecho primário, o qual foi definido como um valor de carga viral (HCV RNA) abaixo do LLOQ em 12 semanas após o término do tratamento (RVS 12).

Estudos Clínicos em Pacientes com HCC Genótipo 1 ou 4

Adultos sem Tratamento Anterior – Neutrino (Estudo 110)

O Neutrino foi um estudo aberto, de braço único que avaliou 12 semanas de tratamento com Sofosbuvir (substância ativa) em combinação com alfapeguinterferona 2a e ribavirina em pacientes sem tratamento anterior com infecção por HCV com os genótipos 1, 4, 5 ou 6 com as subsequentes taxas de resposta virológica sustentada (RVS) em comparação ao controle histórico predeterminado.

Os pacientes tratados (N = 327) tinham a idade mediana de 54 anos (variação: 19 a 70); 64% dos pacientes eram do sexo masculino; 79% eram brancos, 17% eram negros; 14% eram hispânicos ou latinos; o índice de massa corporal médio era de 29 kg/m² (variação: 18 a 56 kg/m²); 78% apresentavam carga viral (HCV RNA) basal maior que 6 log10 UI por mL; 17% apresentavam cirrose; 89% apresentavam HCV genótipo 1; 9% apresentavam HCV de genótipo 4 e 2% apresentavam HCV de genótipo 5 ou 6. A Tabela 1 apresenta as taxas de RVS do grupo de tratamento de Sofosbuvir (substância ativa) + peginerferona alfa + ribavirina.

Tabela 1: Taxas de RVS no Estudo Neutrino

	12 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) + Peg-INF alfa+ RBV
	N = 327ª
Resposta virológica sustentada geral	91% (296/327)
Genótipo 1b	90% (262/292)
Genótipo 1a	92% (206/225)
Genótipo 1b	83% (55/66)
Genótipo 4	96% (27/28)
Resultado para pacientes sem resposta virológica sustentada
Falha virológica durante o tratamento	0/327
Recidivac	9% (28/326)
Outrod	<1% (3/327)

a. Incluindo sete pacientes com infecção por genótipo 5 ou 6
b. Um paciente tinha infecção mista pelos genótipos 1a/1b.
c. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
d. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não atenderam o critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

As taxas de resposta para subgrupos selecionados está apresentada na Tabela 2.

Tabela 2: Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados no Neutrino

	12 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) + Peg-INF alfa + RBV
Cirrose
Não	93% (253/273)
Sim	80% (43/54)
Etnia
Negro	87% (47/54)
Não-negro	91% (249/273)
Fatores Múltiplos Basais
Genótipo 1, Fibrose Metavir F3/F4, IL28B nãoC/C, carga viral (HCV RNA) > 800.000 UI/mL	71% (37/52)

As taxas de RVS foram de 99% (94/95) nos pacientes com alelo IL28B C/C basal e 87% (202/232) em pacientes com alelos não-C/C IL28B basal.

Estima-se que a taxa de resposta em pacientes que apresentaram falha anterior com a terapia de alfapeguinterferona e ribavirina se aproximará da taxa de resposta observada em pacientes do estudo Neutrino com fatores basais múltiplos tradicionalmente associados com uma menor resposta ao tratamento baseado em interferona (Tabela 2). A taxa de RVS no estudo Neutrino para pacientes com genótipo 1 com alelos IL28B não-C/C, carga viral (HCV RNA) > 800.000 UI/mL e score de fibrose Metavir F3/F4 foi de 71% (37/52).

Estudos Clínicos em Pacientes com HCC Genótipos 2 ou 3

Adultos sem Tratamento Anterior – Fission (Estudo 1231)

O Fission foi um estudo randomizado, aberto e controlado que avaliou 12 semanas de tratamento com Sofosbuvir (substância ativa) e ribavirina em comparação com 24 semanas de tratamento com alfapeguinterferona 2a e ribavirina em pacientes sem tratamento anterior com HCV genótipos 2 e 3.

As doses de ribavirina utilizadas nos braços de Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina e alfapeguinterferona 2a +ribavirina foram de 1000 – 1200 mg ao dia com base no peso e 800 mg ao dia, independente do peso, respectivamente. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 e foram estratificados pela cirrose (presença vs. ausência), genótipo de HCV (2 vs. 3) e nível de carga viral (HCV RNA) basal (<6 log10 UI/mL vs. ?6 log10 UI/mL). Os pacientes com HCV genótipos 2 e 3 foram incluídos em uma proporção de 1:3.

Os pacientes tratados (N = 499) tinham uma idade mediana de 50 anos (variação: 19 a 77); 66% dos pacientes eram do sexo masculino; 87% eram brancos, 3% eram negros; 14% eram hispânicos ou latinos; o índice de massa corporal médio era de 28 kg/m² (variação: 17 a 52 kg/m²); 57% apresentavam níveis de carga viral (HCV RNA) basal maiores que 6 log10 UI por mL; 20% apresentavam cirrose; 72% apresentavam HCV genótipo 3. A Tabela 3 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento do Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina e alfapeguinterferona + ribavirina.

Tabela 3: Taxas de RVS no Estudo Fission

	12 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) + RBV	24 semanas de Peg-INF alfa + RBV
	N = 256ª	N = 243ª
RVS geral	67% (171/256)	67% (162/243)
Diferença de Tratamentob	0,3% (IC de 95%: -7,5% a 8,0%)
Genótipo 2	95% (69/73)	78% (52/67)
Genótipo 3	56% (102/183)	63% (110/176)
Resultado para pacientes sem RVS
Falha virológica durante o tratamento	<1% (1/256)	7% (18/243)
Recidivac	30% (76/252)	21% (46/217)
Genótipo 2	5% (4/73)	15% (9/62)
Genótipo 3	40% (72/179)	24% (37/155)
Outrod	3% (8/256)	7% (17/243)

a. Incluindo 3 pacientes com infecção por HCV genótipo 2/1 recombinante.
b. Ajustado para os fatores pré-específicos de estratificação.
c. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
d. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

Tabela 4: Taxas de RVS por Cirrose e Genótipo no Estudo Fission

Adultos Intolerantes, Não Elegíveis ou que não desejavam receber interferona – POSITRON (Estudo 107)

O POSITRON foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que avaliou o tratamento de 12 semanas com Sofosbuvir (substância ativa) e ribavirina (N = 207) em comparação ao placebo (N = 71) em pacientes que eram intolerantes, não elegíveis ou que não desejavam receber interferona. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 3:1 e foram estratificados pela cirrose (presença vs. ausência).

Os pacientes tratados (N = 278) tinham uma idade mediana de 54 anos (variação: 21 a 75); 54% dos pacientes era do sexo masculino; 91% eram brancos, 5% eram negros; 11 eram hispânicos ou latinos; o índice de massa corporal médio era de 28 kg/m² (variação: 18 a 53 kg/m²); 70% apresentavam níveis de carga viral (HCV RNA) basais maiores que 6 log10 UI por mL; 16% apresentavam cirrose; 49% apresentavam HCV genótipo 3. As proporções de pacientes que eram intolerantes, não elegíveis ou que não desejavam receber interferona eram de 9%, 44% e 47%, respectivamente. A maior parte dos pacientes não havia realizado tratamento anterior para o HCV (81%). A Tabela 5 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento de Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina e placebo.

Tabela 5: Taxas de RVS no Estudo POSITRON

	12 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) + RBV	12 semanas de Placebo
	N = 207	N = 71
RVS geral	78% (161/207)	0/71
Genótipo 2
Genótipo 3
Resultado para pacientes sem RVS
Falha virológica durante o tratamento	0/207	97% (69/71)
Recidivaa	20% (42/205)	0/0
Genótipo 2	5% (5/107)	0/0
Genótipo 3	38% (37/98)	0/0
Outrob	2% (4/207)	3% (2/71)

a. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
b. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

A Tabela 6 apresenta a análise de subgrupos por genótipo para cirrose e a classificação quanto ao uso da interferona

Tabela 6: Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados por Genótipo no POSITRON

	12 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) + RBV
	Genótipo 2	Genótipo 3
	N = 109	N = 98
Cirrose
Não	92% (85/92)	68% (57/84)
Sim	94% (16/17)	21% (3/14)
Classificação para a interferona
Não elegível	88% (36/41)	70% (33/47)
Intolerante	100% (9/9)	50% (4/8)
Não desejava receber interferona	95% (56/59)	53% (23/43)

Adultos Previamente Tratados – FUSION (Estudo 108)

O FUSION foi um estudo randomizado e duplo-cego que avaliou o tratamento de 12 ou 16 semanas com Sofosbuvir (substância ativa) e ribavirina em pacientes que não atingiram a RVS com o tratamento anterior baseado em interferona (pacientes com recidiva ou não responsivos). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 e foram estratificados pela cirrose (presença vs. ausência) e pelo genótipo de HCV (2 vs. 3).

Os pacientes tratados (N = 201) tinham uma idade mediana de 56 anos (variação: 24 a 70); 70% dos pacientes eram do sexo masculino; 87% eram brancos; 3% eram negros; 9% eram hispânicos ou latinos; o índice de massa corporal médio era de 29 kg/m² (variação: 19 a 44 kg/m²); 73% apresentavam níveis de carga viral (HCV RNA) basais maiores que 6log10 UI por mL; 34% apresentavam cirrose; 63% apresentavam genótipo 3 de HCV; 75% haviam apresentado recidiva anterior. A Tabela 7 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento de Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina para 12 e 16 semanas.

Tabela 7: Taxas de RVS no Estudo FUSION

	12 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) + RBV	16 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) + RBV
	N = 103ª	N = 98ª
RVS geral	50% (52/103)	71% (70/98)
Genótipo 2	82% (32/39)	89% (31/35)
Genótipo 3	31% (20/64)	62% (39/63)
Resultado para pacientes sem RVS
Falha virológica durante o	0/103	0/98
Tratamento
Recidivab	48% (49/103)	29% (28/98)
Genótipo 2	18% (7/39)	11% (4/35)
Genótipo 3	66% (42/64)	38% (24/63)
Outroc	2% (2/103)	0/98

a. Incluindo 6 pacientes com infecção por HCV de genótipo 2/1 recombinante.
b. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
c. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

A Tabela 8 apresenta a análise de subgrupo por genótipo para a cirrose e a resposta ao tratamento HCV anterior

Tabela 8: Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados por Genótipo no Estudo FUSION

 Adultos virgens de tratamento e que foram Previamente Tratados – Valence (Estudo 133)

O estudo Valence avaliou o Sofosbuvir (substância ativa) em combinação com ribavirina baseada no peso para o tratamento de infecção por HCV de genótipos 2 ou 3 em pacientes virgens de tratamento ou em pacientes que não atingiram a RVS com o tratamento anterior baseado em interferona, incluindo os pacientes com cirrose compensada. O desenho original do estudo era uma randomização de 4 para 1 para o Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12 semanas ou placebo.

Com base nos dados emergentes, foi feita a quebra de cegamento do estudo e todos os pacientes infectados por HCV genótipo 2 continuaram com o tratamento planejado original e receberam Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12 semanas e a duração do tratamento com Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina nos pacientes infectados com o genótipo 3 foi extendido para até 24 semanas. Onze pacientes com genótipo 3 já haviam finalizado o Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12 semanas no momento da modificação.

Os pacientes tratados (N = 419) tinham uma idade mediana de 51 anos (variação: 19 a 74); 60% dos pacientes eram do sexo masculino; o índice de massa corporal médio era de 26 kg/m² (variação: 17 a 44 kg/m²); a média de carga viral (HCV RNA) basal era de 6,4 log10 UI por mL; 78% apresentavam HCV genótipo 3; 58% dos pacientes já tinham realizado o tratamento e 65% destes pacientes apresentaram recidiva/escape virológico com o tratamento de HCV anterior.

A Tabela 9 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento do Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12 semanas e 24 semanas.

Tabela 9: Taxas de RVS no Estudo Valence^a

	Genótipo 2 12 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) +RBV	Genótipo 3 24 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) +RBV
	N = 73	N = 250
RVS geral	93% (68/73)	85% (213/250)
Resultado para os pacientes sem RVS
Falha virológica durante o tratamento	0% (0/73)	<1% (1/250)
Recidivab	7% (5/73)	14% (34/249)
Virgens de tratamento	3% (1/32)	5% (5/105)
Experimentados	10% (4/41)	20% (29/144)
Outroc	0% (0/73)	<1% (2/250)

^a Os pacientes com placebo (N = 85) não foram incluídos, uma vez que nenhum deles atingiu a RVS12. Onze pacientes com genótipo 3 que receberam Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina durante 12 semanas não foram incluídos.
^b O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
^c Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS12 e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

A Tabela 10 apresenta a análise de subgrupo por genótipo para a cirrose e antes da experiência de tratamento do HCV.

Tabela 10: Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados por Genótipo no Estudo Valence

	Genótipo 2 12 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) + RBV	Genótipo 3 24 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) + RBV
	N = 73	N = 250
Virgens de tratamento	97% (31/32)	94% (99/105)
Não cirrótico	97% (29/30)	95% (87/92)
Cirrótico	100% (2/2)	92% (12/13)
Experimentados	90% (37/41)	79% (114/145)
Não cirrótico	94% (30/32)	87% (85/98)
Cirrótico	78% (7/9)	62% (29/47)

Estudos Clínicos em Pacientes Coinfectados com HCV e HIV-1

O Sofosbuvir (substância ativa) foi estudado em um estudo clínico aberto (Estudo PHOTON-1) avaliando a segurança e a eficácia de 12 ou 24 semanas de tratamento com Sofosbuvir (substância ativa) e ribavirina em pacientes com hepatite C crônica com os genótipos 1, 2 ou 3 coinfectados com HIV-1. Os pacientes com genótipos 2 e 3 eram tanto pacientes virgens de tratamento ou que já haviam realizado algum tratamento, enquanto que os pacientes com genótipo 1 eram todos virgens de tratamento. Os pacientes receberam 400 mg de Sofosbuvir (substância ativa) e ribavirina com base no peso (1000 mg para pacientes pesando < 75 kg ou 1200 mg para pacientes pesando ? 75 kg) ao dia durante 12 ou 24 semanas com base no genótipo e no histórico de tratamento anterior.

Os pacientes incluídos tinham contagem de células CD4+ > 500 células/mm³ e não estavam recebendo terapia antirretroviral ou tinham carga viral do HIV-1 indetectável com contagem de células CD4+ > 200 células/mm³. Os dados de eficácia de 12 semanas após o tratamento estão disponíveis para todos os 223 pacientes (ver Tabela 11).

Tabela 11: Taxas de Resposta no Estudo PHOTON-1

^a O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
^b Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS12 e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

Em pacientes com infecção pelo HCV genótipo 1, a taxa de RVS foi de 82% (74/90) em pacientes com infecção pelo genótipo 1a e 54% (13/24) em pacientes com infecção pelo genótipo 1b, sendo a recidiva responsável pela maior parte das falhas do tratamento. As taxas de RVS em pacientes com infecção pelo genótipo 1 foram de 80% (24/30) em pacientes com alelo IL28B C/C e 75% (62/83) em pacientes com alelos IL28B não-C/C.

Em 223 pacientes com HCC coinfectados com HIV-1, a porcentagem de células CD4+ não mudou durante o tratamento. Observou-se uma diminuição na contagem mediana de células CD4+ de 85 células/mm³ e 84 células/mm³ no final do tratamento com o Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12 ou 24 semanas, respectivamente. A recaída de HIV-1 durante o tratamento com o Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina ocorreu em 2 pacientes (0,9%) em terapia antirretroviral.

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Características Farmacológicas

O Sofosbuvir (substância ativa) é um agente antiviral que age diretamente contra o vírus da hepatite C.

Propriedades farmacodinâmicas

Efeito no Eletrocardiograma

O efeito de 400 e 1200 mg de Sofosbuvir (substância ativa) no intervalo QTc foi avaliado em um estudo randomizado, de dose única, controlado por placebo e por medicamento ativo (400 mg de moxifloxacina) com quatro períodos cruzados ao longo do estudo QT em 59 pacientes sadios. Com uma dose três vezes o valor máximo recomendado, o Sofosbuvir (substância ativa) não prolongou o QTc a nenhuma medida clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As propriedades farmacocinéticas do Sofosbuvir (substância ativa) e do metabólito circulante predominante GS-331007 foram avaliadas em pacientes adultos sadios e em pacientes com hepatite C crônica. Após a administração de Sofosbuvir (substância ativa) por via oral, o Sofosbuvir (substância ativa) foi absorvido com um pico de concentração plasmática observado em aproximadamente 0,5-2 horas após a administração, independente do nível da dose.

O pico de concentração plasmática do GS-331007 foi observado entre 2 a 4 horas após a administração. Com base na análise farmacocinética da população em pacientes com infecção por HCV genótipos 1 a 6 que estavam recebendo concomitantemente a ribavirina (com ou sem alfapeguinterferona), a média geométrica do Sofosbuvir (substância ativa) em estado de equilíbrio (N = 838) e a AUC_0-24 do GS-331007 (N = 1695) foram de 828 ng.h/mL e 6790 ng.h/mL, respectivamente. Em relação aos pacientes sadios que receberam Sofosbuvir (substância ativa) isolado (N = 272), a AUC_0-24 do Sofosbuvir (substância ativa) foi 39% mais alta e a AUC_0-24 do GS-331007 foi 39% menor, respectivamente, em pacientes infectados pelo HCV. As AUCs do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007 são praticamente proporcionais à dose ao longo da faixa de dose de 200 mg a 1200 mg.

Efeito de Alimentos

Em relação à alimentação, a administração de uma dose única de Sofosbuvir (substância ativa) com uma refeição padronizada rica em gordura não afetou de forma substancial a C_max ou a AUC_0-inf do Sofosbuvir (substância ativa). A exposição do GS-331007 não foi modificada na presença de uma refeição rica em gordura. Portanto, o Sofosbuvir (substância ativa) pode ser administrado sem preocupações com os alimentos.

Distribuição

O Sofosbuvir (substância ativa) se liga em aproximadamente 61% - 65% às proteínas plasmáticas humanas e esta ligação ocorre independentemente da concentração de medicamento ao longo de uma faixa de 1 µg/mL a 20 µg/mL. A ligação da proteína ao GS-331007 foi mínima no plasma humano. Após uma dose única de 400 mg de [14C]-Sofosbuvir (substância ativa) em pacientes sadios, a razão sangue/plasma de radioatividade de ¹⁴C foi de aproximadamente 0,7.

Metabolismo

O Sofosbuvir (substância ativa) é altamente metabolizado no fígado para formar o análogo do nucleosídeo farmacologicamente ativo trifosfato GS-461203. A via de ativação metabólica envolve a hidrólise sequencial da porção de éster carboxílico catalizada pela catepsina A humana (CatA) ou carboxilesterase 1 (CES1) e a clivagem do fosforamidato pela proteína 1 da triáde de histidina de ligação do nucleotídeo (HINT1) acompanhada pela fosforilação através da via de biossíntese do nucleotídeo da pirimidina. A desfosforilação resulta na formação do nucleosídeo metabólico GS-331007 que não pode ser refosforilado de forma eficiente e não possui atividade anti-HCV in vitro.

Após a dose única por via oral de 400 mg de [14C]-Sofosbuvir (substância ativa), o Sofosbuvir (substância ativa) e o GS-331007 são responsáveis por aproximadamente 4% e >90%, respectivamente, da exposição sistêmica do material relacionado ao medicamento (soma do AUC do Sofosbuvir (substância ativa) e seus metabólitos com o seu peso molecular ajustado).

Eliminação

Após a dose única oral de 400 mg de [¹⁴C]-Sofosbuvir (substância ativa), a recuperação média total da dose foi maior que 92%, consistindo em aproximadamente 80%, 14% e 2,5% recuperado pela urina, fezes e pelo ar expirado, respectivamente. A maior parte da dose de Sofosbuvir (substância ativa) recuperada na urina foi na forma de GS-331007 (78%), enquanto 3,5% foi recuperado como Sofosbuvir (substância ativa). Estes dados indicam que a depuração renal é a maior via de eliminação para o GS-331007. As meias-vidas terminais medianas do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007 foram de 0,4 e 27 horas, respectivamente.

Populações Especiais

Raça

A análise de farmacocinética da população nos pacientes infectados por HCV indica que a raça não tem um efeito clinicamente relevante sobre a exposição do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007.

Sexo

Não se observou nenhuma diferença farmacocinética clinicamente relevante entre homens e mulheres para o Sofosbuvir (substância ativa) e o GS-331007.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética do Sofosbuvir (substância ativa) em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Pacientes Geriátricos

A análise da farmacocinética da população em pacientes infectados por HCV mostrou que dentro da faixa etária analisada (19 a 75 anos), a idade não possui um efeito clinicamente relevante sobre a exposição do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Sofosbuvir (substância ativa) foi estudada em pacientes HCV negativos com insuficiência renal leve (eGFR ? 50 e < 80 mL/min/1,73 m²), moderada (eGFR ? 30 e < 50 mL/min/1,73 m²) e grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²) e em pacientes com estágio final de doença renal (EFDR) necessitando hemodiálise após a dose única de 400 mg de Sofosbuvir (substância ativa). Em relação aos pacientes com função renal normal (eGFR > 80 mL/min/1,73 m²), a AUC0-inf do Sofosbuvir (substância ativa) foi de 61%, 107% e 171% maior na insuficiência renal leve, moderada e grave, enquanto a AUC0-inf do GS-331007 foi 55%, 88% e 451% maior, respectivamente. Em pacientes com EFDR, com relação aos pacientes com a função renal normal, a AUC0-inf do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007 foi 28% e 1280% maior quando o Sofosbuvir (substância ativa) foi administrado 1 horas antes da hemodiálise em comparação com 60% e 2070% maior quando o Sofosbuvir (substância ativa) foi administrado 1 hora após a hemodiálise, respectivamente.

A sessão de 4 horas de hemodiálise removeu aproximadamente 18% da dose administrada. Não é necessário realizar nenhum ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A segurança e a eficácia do Sofosbuvir (substância ativa) não foram estabelecidas para pacientes com insuficiência renal grave ou EFDR. Não é possível fornecer nenhuma recomendação de dose para os pacientes com insuficiência renal grave ou EFDR.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Sofosbuvir (substância ativa) foi estudada após a administração de 7 dias de 400 mg de Sofosbuvir (substância ativa) em pacientes infectados com HCV com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh Classe B e C). Em relação aos pacientes com função hepática normal, a AUC0-24 do Sofosbuvir (substância ativa) foi 126% e 143% maior na insuficiência hepática moderada e grave, enquanto que a AUC0-24 do GS-331007 foi 18% e 9% maior, respectivamente.

A análise farmacocinética da população em pacientes infectados por HCV indicou que a cirrose não possui efeito clinicamente relevante sobre a exposição do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007.

Não se recomenda realizar nenhum ajuste do Sofosbuvir (substância ativa) para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave.

Avaliação das Interações Medicamentosas

Os efeitos dos medicamentos coadministrados sobre a exposição do Sofosbuvir (substância ativa) e GS-331007 são mostrados na Tabela 12. Os efeitos do Sofosbuvir (substância ativa) sobre a exposição dos medicamentos administrados concomitantemente são mostrados na Tabela 13.

Tabela 12: Interações Medicamentosas: Alterações nos Parâmetros Farmacocinéticos para o Sofosbuvir (substância ativa) e o Metabólito Circulante Predominante GS-331007 na Presença do Medicamento Administrado Concomitantemente^a

NA = não disponível/não aplicável.
^a Todos os estudos de interação realizados em pacientes sadios.
^b Comparação baseada no controle histórico.
^c Administrado como ATRIPLA^TM?.

Não se observou efeitos sobre os parâmetros de farmacocinética do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007 com o raltegravir.

Tabela 13: Interações Medicamentosas: Alterações nos Parâmetros Farmacocinéticos para o Medicamento Administrado Concomitantemente na Presença do Sofosbuvir (substância ativa)^a

NA = não disponível/não aplicável.
^a Todos os estudos de interação realizados em pacientes sadios.
^b Administrado como ATRIPLA^TM?.

Não se observou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos dos seguintes medicamentos administrados concomitantemente com o Sofosbuvir (substância ativa): ciclosporina, darunavir/ritonavir, efavirenz, entricitabina, metadona ou rilpivirina.

Microbiologia

Mecanismo de Ação

O Sofosbuvir (substância ativa) é um inibidor da polimerase NS5B do RNA do HCV, RNA-dependente, a qual é essencial para a replicação viral. O Sofosbuvir (substância ativa) é um nucleotídeo pró-fármaco que é submetido ao metabolismo intracelular para formar o trifosfato análogo de uridina farmacologicamente ativo (GS-461203), o qual pode ser incorporado ao RNA do HCV pela polimerase NS5B e atua como um finalizador de cadeia.

No ensaio bioquímico, o GS- 461203 inibiu a atividade de polimerase do NS5B recombinante do HCV genótipos 1b, 2a, 3a e 4a com valores de IC50 variando de 0,7 a 2,6 µM. O GS-461203 não é um inibidor das polimerases do DNA e RNA humanas e tampouco é um inibidor da polimerase do RNA mitocondrial.

Atividade Antiviral

Nos ensaios de replicon do HCV, os valores de EC₅₀ do Sofosbuvir (substância ativa) em relação ao replicons de comprimento total dos genótipos 1a, 1b, 2a, 3a e 4a e os replicons 1b quiméricos codificando o NS5B do genótipo 2b, 5a ou 6a variaram de 0,014 a 0,11 µM. O valor EC50 mediano do Sofosbuvir (substância ativa) em relação aos replicons quiméricos codificando as sequências de NS5B de isolados clínicos foi de 0,062 µM para o genótipo 1a (variação de 0,029 - 0,128 µM; N = 67), 0,102 µM para o genótipo 1b (variação de 0,045 - 0,170 µM; N = 29), 0,029 µM para o genótipo 2 (variação de 0,014 – 0,081 µM; N = 15) e 0,081 µM para o genótipo 3a (variação de 0,024 – 0,181 µM; N = 106). Em ensaios de vírus infecciosos, os valores de EC50 do Sofosbuvir (substância ativa) em relação ao genótipo 1a e 2a foram 0,03 e 0,02 µM, respectivamente.

A presença de 40% de plasma humano não teve nenhum efeito sobre a atividade anti-HCV do Sofosbuvir (substância ativa). A avaliação do Sofosbuvir (substância ativa) em combinação com a alfainterferona ou a ribavirina não mostrou nenhum efeito antagônico na redução nos níveis de RNA do HCV nas células replicons.

Resistência

Em Culturas de Células

Os replicons do HCV com susceptibilidade reduzida ao Sofosbuvir (substância ativa) foram selecionados nas culturas de células para múltiplos genótipos, incluindo o 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. A susceptibilidade reduzida ao Sofosbuvir (substância ativa) foi associada com a substituição S282T primária do NS5B em todos os genótipos de replicons examinados. Uma substituição M289L se desenvolveu juntamente com a substituição S282T nos replicons de genótipo 2a, 5 e 6.

A mutagênese direcionada ao local da substituição do S282T nos replicons de 8 genótipos confere uma redução de 2 a 18 vezes da susceptibilidade ao Sofosbuvir (substância ativa) e reduz a capacidade de replicação viral em 89% a 99% em comparação ao tipo selvagem correspondente. Nos ensaios bioquímicos, a polimerase NS5B recombinante dos genótipos 1b, 2a, 3a e 4a expressando a substituição S282T mostrou uma redução da susceptibilidade ao GS- 461203 em comparação aos respectivos tipos selvagens.

Nos Estudos Clínicos

Em uma análise agrupada de 982 pacientes que receberam o Sofosbuvir (substância ativa) em estudos de Fase 3, 224 pacientes tiveram dados genotípicos NS5B pós-basais a partir no sequenciamento de nucleotídeos da geração seguinte (cut-off do ensaio de 1%).

As substituições L159F (N = 6) e V321A (n = 5) emergentes do tratamento foram detectadas nas amostras pósbasais de pacientes infectados com GT3a ao longo dos estudos clínicos de Fase 3. Não se observou nenhuma mudança detectável na susceptibilidade fenotípica ao Sofosbuvir (substância ativa) em pacientes isolados com substituições L159F ou V321A.

A substituição S282T de resistência associada ao Sofosbuvir (substância ativa) não foi detectada nos valores basais e tampouco nas falhas isoladas de estudos de Fase 3. No entanto, uma substituição S282T foi detectada em um paciente de genótipo 2b que apresentou recidiva na semana 4 pós-tratamento após 12 semanas de monoterapia com o Sofosbuvir (substância ativa) no estudo de Fase 2 P7977-0523 [Electron].

O material isolado deste paciente mostrou uma redução média de susceptibilidade de 13,5 vezes ao Sofosbuvir (substância ativa). Para este paciente, a substituição S282T não foi mais detectável na semana 12 pós-tratamento no sequenciamento da geração seguinte com o cut-off de 1% do ensaio.

No estudo realizado em pacientes com carcinoma hepatocelular que estavam aguardando o transplante de fígado, onde os pacientes receberam até 48 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) e ribavirina, a substituição L159F surgiu em diversos pacientes com HCV GT1a ou GT2b que apresentaram falha virológica (rebote e substituição).

Além disso, a presença das substituições L159F e/ou C316N basais foi associada com a interrupção do Sofosbuvir (substância ativa) e com a recidiva pós-transplante em diversos pacientes infectados com o HCV GT1b. Além disso, as substituições S282R e L320F foram detectadas durante o tratamento no sequenciamento da geração seguinte em um paciente infectado com HCV GT1a com resposta parcial ao tratamento.

O significado clínico destas substituições não é conhecido.

Resistência Cruzada

Os replicons de HCV expressando a substituição S282T da resistência associada ao Sofosbuvir (substância ativa) foram susceptíveis aos inibidores de NS5A e ribavirina. Os replicons de HCV expressando as substituições T390I e F415Y associadas à ribavirina foram susceptíveis ao Sofosbuvir (substância ativa). O Sofosbuvir (substância ativa) era ativo contra os replicons com inibidor de protease NS3/4A, inibidor de não-nucleosídeo NS5B e variantes resistentes ao inibidor NS5A.

Toxicologia Pré-Clínica

Carcinogênese e Mutagênese

Uso com a ribavirina e/ou a alfapeguinterferona: A ribavirina demonstrou ser genotóxica em diversos ensaios in vitro e in vivo. A ribavirina não foi oncogênica em um estudo de 6 meses em camundongo transgênico p53+/- ou no estudo carcinogênico de 2 anos em ratos. Ver informações de prescrição da ribavirina.

O Sofosbuvir (substância ativa) não foi genotóxico em uma bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica utilizando linfócitos do sangue humano periférico e em ensaios de micronúcleos em camundongos in vivo.

Estudos de carcinogenicidade de dois anos em camundongos e ratos foram conduzidos com Sofosbuvir (substância ativa). Os camundongos receberam doses de até 200 mg/Kg/dia em machos e 600 mg/Kg/dia em fêmeas, enquanto que ratos receberam doses de até 750 mg/Kg/dia em machos e fêmeas. Nenhum aumento na incidência de neoplasmas relacionados ao fármaco foram observadas nas doses mais altas em camundongos e ratos, resultando numa exposição AUC ao metabólito predominante circulante GS-331007 de aproximadamente 7 e 30 vezes (em camundongos) e 13 e 17 vezes (em ratos) em machos e fêmeas, respectivamente, a exposição em humanos na dose clínica recomendada.

Comprometimento da Fertilidade

Uso com a ribavirina e/ou a alfapeguinterferona: Nos estudos de fertilidade em animais do sexo masculino, a ribavirina induziu a uma toxicidade testicular reversível, enquanto que a alfapeguinterferona pode comprometer a fertilidade em animais do sexo feminino. Consultar as informações de prescrição da ribavirina e alfapeguinterferona para obter informações adicionais.

O Sofosbuvir (substância ativa) não possui efeitos sobre a viabilidade embrio-fetal ou sobre a fertilidade quando avaliado em ratos. Na maior dose testada, a exposição AUC ao metabólito circulante predominante GS-331007 foi de aproximadamente 8 vezes a exposição em humanos na dose clínica recomendada.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

Observaram-se inflamação e degeneração cardíaca em ratos após doses de GS-9851 (uma mistura estereoisomérica contendo aproximadamente 50% de Sofosbuvir (substância ativa)) de 2.000 mg/kg/dia por até 5 dias. Nesta dose, a exposição AUC ao metabólito predominante GS-331007 é aproximadamente 29 vezes maior que a exposição humana na dose clínica recomendada. Não se observou nenhuma inflamação ou degeneração cardíaca em ratos após as doses de Sofosbuvir (substância ativa) de até 500 mg/kg/dia por 6 meses a uma exposição de GS-331007 aproximadamente 9 vezes maior que a exposição humana na dose clínica recomendada. Em cachorros e camundongos, não se observou inflamação e degeneração cardíaca após as doses de Sofosbuvir (substância ativa) de até 500 e 1000 mg/kg/dia por 9 e 3 meses, respectivamente, as maiores doses testadas. Nessas doses, as exposições AUC do GS-331007 são aproximadamente 27 e 41 vezes maior, respectivamente, que a exposição humana na dose clínica recomendada.

Armazene em temperatura ambiente, entre 15°C e 30 °C.

Este medicamento é válido por 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem externa. Após abertura do frasco, utilizar o medicamento em até 45 dias.

Número de lote, datas de fabricação e de validade: vide embalagem.

Não utilize medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de SOVALDI são brancos, revestidos, e contêm 400 mg de sofosbuvir. Os comprimidos contêm a inscrição “GSI” de um lado e “7977” do outro. Cada frasco contém 28 comprimidos, um dissecante de sílica gel, um chumaço de poliéster e é fechado com uma tampa com trava de segurança para crianças.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

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Farmacêutico responsável: Uondercley C.M. dos Santos CRF-SP 55761
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