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Para que serve

Este medicamento é indicado para o tratamento de infecções de vias respiratórias superiores (como faringite e sinusite) e inferiores (como bronquite e pneumonia), infecções de pele e tecidos moles (como foliculite, celulite, erisipela), causadas por todos os microrganismos sensíveis à Claritromicina.

Como Claritromicina funciona?

A Claritromicina é um antibiótico do tipo macrolídeo e exerce sua ação antibacteriana inibindo a produção de proteínas pelas bactérias.

Em alguns casos, os sinais de melhora surgem rapidamente após o início do tratamento; em outros casos é necessário um tempo maior para obter-se efeitos benéficos. Seu médico o orientará.

Contraindicação

A Claritromicina é contraindicada para o uso por pacientes com conhecida hipersensibilidade (alergia) aos antibióticos macrolídeos e a qualquer componente da fórmula.

Também está contraindicada se você estiver fazendo uso de um dos seguintes medicamentos

• Astemizol;
• Cisaprida;
• Pimozida;
• Terfenadina.

E, tambem, se você estiver com hipocalemia (pouca quantidade de potássio no sangue), pois pode causar um prolongamento do intervalo QT (alteração no eletrocardiograma) e arritmias cardíacas incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e Torsades de Pointes (distúrbio no ritmo cardíaco).

O uso deste medicamento com alcaloides de ergot (como ergotamina ou di-hidroergotamina) é contraindicado, pois pode resultar em toxicidade ao ergot.

A coadministração deste medicamento com midazolam oral é contraindicada. Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT ou arritmia ventricular do coração, incluindo Torsades de Pointes.

Este medicamento não deve ser utilizado em combinação com colchicina por pacientes com insuficiência renal (nos rins) ou hepática (no fígado).

Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes que sofrem de insuficiência hepática grave em combinação com insuficiência renal.

Este medicamento não deve ser utilizado em combinação com uma estatina (lovastatina ou sinvastatina), pois aumenta o risco do paciente ter miopatia (doença muscular), incluindo rabdomiólise (destruição do músculo esquelético).

A Claritromicina é contraindicada para o uso por pacientes com alteração importante da função dos rins (depuração de creatinina menor do que 30 mL/min).

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Como usar

Este medicamento deve ser tomado por via oral (boca).

Posologia

A dose habitual de Claritromicina para adultos é de um comprimido de 250 mg, por via oral, a cada 12 horas.

Nas infecções mais graves, a dose pode ser aumentada para 500 mg a cada 12 horas.

A dose máxima diária de administração do medicamento é de 1000 mg uma vez ao dia (2 comprimidos de 500 mg cada).

Para o tratamento de erradicação do H. pylori em terapia combinada, siga a prescrição do seu médico.

Como ocorre com todo tratamento com antibióticos, é importante utilizar Claritromicina durante todo o tempo prescrito pelo médico, mesmo que tenham desaparecido os sinais e sintomas da infecção.

Constitui erro grave interromper a tomada do medicamento tão logo desapareçam os sintomas, pois isso não significa cura da infecção e pode contribuir para o aparecimento de microrganismos resistentes ao antibiótico.

A Claritromicina pode ser tomada junto ou não às refeições, ou com leite.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Claritromicina?

Se você se esquecer de tomar o medicamento, tome uma dose assim que se lembrar e fale com o seu médico. Não dobrar a próxima dose para repor o comprimido que você esqueceu de tomar no horário certo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

O uso prolongado deste medicamento, assim como com outros antibióticos, pode resultar na colonização por bactérias e fungos não sensíveis ao tratamento. Na ocorrência de superinfecção, uma terapia adequada deve ser estabelecida pelo médico.

A Claritromicina deve ser descontinuada imediatamente se sinais e sintomas de hepatite ocorrerem como falta de apetite (anorexia), pele amarelada (icterícia), urina escura, coceira ou sensibilidade abdominal.

Diarreia associada à Clostridium difficile (bactéria causadora da diarreia) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Claritromicina, podendo sua gravidade variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do intestino, o que pode levar à proliferação de Clostridium difficile, portanto a existência dessa bactéria deve ser considerada pelo médico em todos os pacientes que apresentarem quadro de diarreia após o uso de antibiótico.

Um minucioso histórico médico é necessário para o diagnóstico, já que a ocorrência desta bactéria foi relatada ao longo de dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Agravamento dos sintomas de miastenia grave (perda das forças musculares ocasionada por doenças musculares inflamatórias) foi relatado em pacientes recebendo terapia com Claritromicina.

Este medicamento deve ser administrado com cuidado a pacientes com alteração da função do fígado ou dos rins uma vez que, a Claritromicina é eliminada principalmente pelo fígado.

Deve ser também administrado com precaução a pacientes com comprometimento moderado a grave da função dos rins.

Se a administração concomitante de Claritromicina e colchicina for necessária, seu médico deverá monitorar quanto à ocorrência de sintomas clínicos de toxicidade por colchicina. A dose de colchicina deve ser reduzida pelo seu médico.

Recomenda-se precaução quanto à administração de Claritromicina juntamente com triazolam e midazolam intravenoso (aplicado na veia).

Devido ao risco de prolongamento do intervalo de QT (alteração no eletrocardiograma), Claritromicina deve ser utilizada com precaução em pacientes com doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca grave, hipomagnesemia (pouca quantidade de magnésio no sangue), frequência cardíaca baixa (< 50 bpm), ou quando é utilizado junto com outro medicamento associado com tempo de prolongamento do intervalo de QT.

A Claritromicina não deve ser utilizada em pacientes com prolongamento do intervalo de QT congênito (de nascença) ou documentado, ou história de arritmia ventricular. Seu médico deve realizar o teste de sensibilidade quando prescrever Claritromicina para pneumonia e infecções de pele e tecidos moles de severidade leve a moderada. Se sua pneumonia foi adquirida em hospitais, a Claritromicina deve ser utilizada em combinação com antibióticos adicionais adequados prescritos pelo médico.

No caso de reações de hipersensibilidade (alergia) aguda severa, como anafilaxia (reação alérgica aguda), Síndrome de Stevens-Johnson (eritema bolhoso multiforme), necrólise epidérmica tóxica, Síndrome DRESS (erupção cutânea associada ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistêmicos) e púrpura de Henoch-Schönlein (forma de púrpura não trombocitopênica), a terapia com Claritromicina deve ser descontinuada imediatamente e um tratamento apropriado deve ser urgentemente iniciado.

O uso da Claritromicina em conjunto com agentes hipoglicêmicos orais (medicamentos que controlam os níveis de açúcar no sangue usados no tratamento de diabetes) tais como nateglinida, repaglinida e rosiglitazona e/ou uso de insulina, pode causar hipoglicemia (diminuição dos níveis de açúcar no sangue). Seu médico deverá monitorar cuidadosamente o nível de glicose do seu sangue.

Quando a Claritromicina é utilizada junto com anticoagulantes orais (medicamentos que diminuem ou evitam a formação de coágulos no sangue, como varfarina) há um risco sério de hemorragia e alteração de exames de controle da coagulação [elevação do tempo de protrombina e no Índice Internacional Normalizado (do inglês International Normalized Ratio – INR)]. Seu médico deverá monitorar tempo de INR e protrombina se você estiver tomando Claritromicina junto com anticoagulantes orais.

É contraindicado o uso de Claritromicina em conjunto com lovastatina ou sinvastatina, o que aumenta a concentração de Claritromicina no sangue e aumenta o risco de miopatia (doença muscular), incluindo a rabdomiólise (necrose ou desintegração no músculo esquelético).

Se o tratamento com Claritromicina não puder ser evitado, a terapia com lovastatina ou sinvastatina deve ser suspensa durante o curso do tratamento.

Em situações onde o uso concomitante da Claritromicina não pode ser evitado, é recomendado que seu médico prescreva a menor dose registrada de estatina.

Uso em pacientes com disfunção do fígado

A Claritromicina é excretada principalmente pelo fígado, devendo ser administrada com cautela em pacientes com função hepática alterada.

A ingestão de alimentos, pouco antes da administração dos comprimidos de Claritromicina, pode atrasar ligeiramente o início da absorção da Claritromicina; entretanto, não prejudica as suas concentrações no organismo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

As reações adversas mais comuns e frequentes relacionadas à terapia com Claritromicina tanto na população adulta quanto pediátrica são

• Náuseas;
• Vômito;
• Dor abdominal;
• Diarreia;
• Paladar alterado.

Estas reações adversas geralmente são de intensidade leve.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Distúrbios psiquiátricos

Insônia.

Distúrbios de sistema nervoso

• Disgeusia (alteração do paladar);
• Dor de cabeça.

Distúrbios gastrointestinais

• Diarreia;
• Vômitos;
• Dispepsia (indigestão);
• Náusea;
• Dor abdominal.

Distúrbios hepatobiliares (relacionados ao fígado)

Teste de função hepática anormal.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

• Rash (erupção cutânea);
• Hiperidrose (suor excessivo).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Infecções e infestações

• Candidíase;
• Gastroenterite (inflamação da mucosa do estômago e do intestino);
• Infecção vaginal.

Sistema sanguíneo e linfático

Leucopenia (diminuição de leucócitos).

Distúrbios do sistema imunológico

hipersensibilidade (alergia).

Distúrbios nutricionais e do metabolismo

• Anorexia;
• Diminuição de apetite.

Distúrbios psiquiátricos

Ansiedade.

Distúrbios de sistema nervoso

• Tontura;
• Sonolência;
• Tremor.

Distúrbios do ouvido e labirinto

• Vertigem;
• Deficiência auditiva;
• Tinido (zumbido).

Distúrbios cardíacos

• Eletrocardiograma QT prolongado;
• Palpitações.

Distúrbios do sistema respiratório, torácico e do mediastino

Epistaxe (sangramento nasal).

Distúrbios gastrintestinais

• Doença do refluxo gastroesofágico;
• Gastrite;
• Proctalgia (dor no ânus ou no reto);
• Estomatite (inflamação da boca ou gengivas);
• Glossite (inflamação da língua);
• Constipação (prisão de ventre);
• Boca seca;
• Eructação (arroto);
• Flatulência.

Distúrbios hepatobiliares (relacionados ao fígado)

• Alanina aminotransferase;
• Aspartato aminotransferase aumentadas.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

• Prurido (coceira);
• Urticária.

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos

Mialgia (dor muscular).

Distúrbios gerais

Astenia (fraqueza).

Reações de frequência desconhecida (reações adversas de experiências pós-comercialização, as quais não podem ser estimadas de acordo com os dados disponíveis)

Infecções e infestações

• Colite pseudomembranosa (inflamação do intestino grosso);
• Erisipela (infecção de pele);
• Eritrasma (infecção das dobras).

Sistema sanguíneo e linfático

• Agranulocitose (diminuição de granulócitos);
• Trombocitopenia (diminuição de plaquetas).

Distúrbios do sistema imunológico

Reação anafilática (hipersensibilidade aguda).

Distúrbios nutricionais e do metabolismo

• Hipoglicemia (diminuição de glicose no sangue);
• Distúrbios psiquiátricos;
• Transtorno psicótico;
• Estado de confusão;
• Despersonalização;
• Depressão;
• Desorientação;
• Alucinações;
• Sonhos anormais;
• Mania.

Distúrbios de sistema nervoso

• Convulsão;
• Ageusia (perda total de gustação);
• Parosmia (alterações no sistema olfativo);
• Anosmia (perda do olfato);
• Parestesia (sensação anormal do corpo, tais como dormência e formigamento).

Distúrbios do ouvido e labirinto

Surdez.

Distúrbios cardíacos

• Torsades de Pointes;
• Taquicardia ventricular.

Distúrbios vasculares

Hemorragia.

Distúrbios gastrintestinais

• Pancreatite aguda (inflamação aguda do pâncreas);
• Descoloração da língua e dos dentes.

Distúrbios hepatobiliares (relacionados ao fígado)

• Insuficiência hepática;
• Icterícia hepatocelular.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

• Síndrome de Stevens-Johnson (eritema bolhoso multiforme);
• Necrólise epidérmica tóxica;
• Rash (erupção cutânea) com eosinofilia e sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS);
• Acne;
• Púrpura de Henoch-Schönlein (forma de púrpura não-trombocitopênica).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos

• Rabdomiólise* (necrose no músculo esquelético);
• Miopatia (doença no músculo).

*Em alguns relatos de rabdomiólise, a Claritromicina foi administrada concomitantemente com outros medicamentos conhecidamente associados à rabdomiólise, tais como as estatinas, fibratos, colchicina e alopurinol

Distúrbios renais e urinários

• Insuficiência renal;
• Nefrite intersticial (inflamação e inchaço local do tecido intersticial dos rins).

Investigacionais

• Índice Internacional Normalizado aumentado (do inglês International Normalized Ratio – INR);
• Tempo de protrombina aumentado;
• Cor de urina anormal.

Há relatos pós-comercialização de toxicidade por colchicina quando usada juntamente com Claritromicina, especialmente em pacientes idosos e com insuficiência dos rins. Óbitos foram reportados em alguns destes pacientes.

É esperado que a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças sejam iguais nos adultos.

Pacientes imunocomprometidos

Em pacientes com AIDS ou outros pacientes imunocomprometidos tratados com doses mais elevadas de Claritromicina durante períodos prolongados para infecções por micobactérias, é frequentemente difícil distinguir os eventos adversos possivelmente associados com a administração de Claritromicina dos sinais da doença subjacente ou de uma doença intercorrente.

Em pacientes adultos, os eventos adversos relatados por pacientes tratados com doses totais diárias de 1000 mg de Claritromicina foram

• Náuseas e vômitos;
• Alteração do paladar;
• Dor abdominal;
• Diarreia, eritema (vermelhidão);
• Flatulência;
• Dor de cabeça;
• Constipação (prisão de ventre);
• Alterações da audição;
• Elevação das transaminases (enzimas).

Eventos adicionais de baixa frequência incluíram

• Dispneia (falta de ar);
• Insônia;
• Boca seca.

Nesses pacientes imunocomprometidos, a avaliação dos exames laboratoriais foi realizada analisando-se os valores muito fora dos níveis normais (isto é, extremamente elevados ou abaixo do limite) para os testes especificados. Com base nesse critério, cerca de 2 a 3% dos pacientes que receberam 1000 mg de Claritromicina ao dia apresentaram níveis intensamente anormais de transaminases e contagem anormalmente baixa de plaquetas e leucócitos.

Uma porcentagem menor de pacientes também apresentou níveis elevados de ureia nitrogenada sanguínea (BUN).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial

Gravidez e amamentação

A segurança da utilização de Claritromicina durante a gravidez e amamentação ainda não foi estabelecida, entretanto sabe-se que a Claritromicina é excretada pelo leite materno; assim, esse medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando, a não ser que o médico indique.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em crianças

Não se recomenda a utilização de Claritromicina, na forma farmacêutica de comprimidos, em crianças com idade inferior a 12 anos.

Uso em pacientes idosos

Não há restrições para o uso de Claritromicina em idosos, desde que tenham função renal normal. Em idosos com prejuízo da função renal, deve-se seguir as mesmas recomendações feitas para adultos jovens.

Alteração na capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas

Não há informações sobre os efeitos da Claritromicina na capacidade de dirigir ou operar máquinas. O potencial para tontura, vertigem, confusão e desorientação, as quais podem ocorrer com o uso do medicamento, devem ser levados em conta antes do paciente dirigir ou operar máquinas.

Composição

 Cada comprimido revestido contém

*Amido, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, dióxido de titânio, aroma de baunilha, hipromelose e macrogol.

Superdosagem

A ingestão de grandes quantidades de claritromicina pode produzir sintomas gastrointestinais.

Tratamento

Eliminação imediata do produto não absorvido e com medidas de suporte. A conduta preferível para a eliminação é a lavagem gástrica, o mais precocemente possível.

Não há evidências de que a Claritromicina possa ser eliminada por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

O uso dos seguintes medicamentos é estritamente contraindicado, devido à gravidade dos efeitos causados pelas possíveis interações medicamentosas:

Cisaprida pimozida, astemizole e terfenadina:

Foram relatados aumentos dos níveis de cisaprida em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina e cisaprida. Isto pode resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. Efeitos semelhantes foram observados em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina e pimozida.

Foi relatado que os macrolídeos alteram o metabolismo da terfenadina resultando no aumento do nível desta substância que, ocasionalmente, foi associado a arritmias cardíacas, tais como, prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes.

Em um estudo com 14 voluntários sadios, o uso concomitante de claritromicina e terfenadina resultou em um aumento de duas a três vezes nos níveis séricos do metabólito ácido da terfenadina e em prolongamento do intervalo QT, que não levou a qualquer efeito clínico detectável. Efeitos similares têm sido observados com o uso concomitante de astemizol e outros macrolídeos.

Alcaloides do ergot:

Estudos de pós-comercialização indicaram que a coadministração de claritromicina com ergotamina ou diidroergotamina foi associada com toxicidade aguda de ergot, caracterizada por vasoespasmos e isquemia das extremidades e outros tecidos, inclusive sistema nervoso central. A administração concomitante de claritromicina com alcaloides do ergot é contraindicada.

Midazolam oral:

Quando midazolam foi coadministrado com comprimidos de claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), a área sobre a curva (AUC) de midazolam sofreu aumento de 7 vezes após a administração de midazolam. A administração concomitante de midazolam oral e claritromicina é contraindicada.

Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas):

O uso concomitante de claritromicina com lovastatina ou sinvastatina é contraindicado, tendo em vista que estas estatinas são extensivamente metabolizadas pela CYP3A4 e o tratamento concomitante com claritromicina aumenta a sua concentração plasmática, o que aumenta o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. Foram recebidos relatos de rabdomiólise, em pacientes que administraram claritromicina concomitantemente a estas estatinas. Se o tratamento com claritromicina não puder ser evitado, a terapia com lovastatina ou sinvastatina deve ser suspensa durante o tratamento.

Deve-se ter precaução quando houver prescrição de claritromicina com estatinas.

Em situações onde o uso concomitante da claritromicina com estatinas não puder ser evitado, é recomendado que seja prescrito a menor dose registrada de estatina. O uso de estatina que não é dependente do metabolismo por CYP3A4 (por exemplo, fluvastatina) pode ser considerado. Os pacientes devem ser monitorados por sinais e sintomas de miopatia.

Efeitos de outros medicamentos na terapia com claritromicina:

Fármacos indutores da CYP3A4,como por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João, podem induzir o metabolismo da claritromicina. Isso pode resultar em níveis subterapêuticos de claritromicina levando à eficácia reduzida. Por isso, deve-se monitorar esses medicamentos na corrente sanguínea devido a um possível aumento dessas substâncias devido à inibição da CYP3A pela claritromicina.

A administração concomitante de claritromicina e rifabutina resultou em um aumento de rifabutina e diminuição dos níveis séricos de claritromicina juntamente com risco aumentado de uveíte.

Os seguintes medicamentos sabidamente alteram ou são suspeitos de alterar a concentração de claritromicina na circulação sanguínea. Ajustes posológicos da dose de claritromicina ou a adoção de tratamento alternativo devem ser considerados:

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina:

Fortes indutores do metabolismo do citocromo P450, tais como, efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, podem acelerar o metabolismo da claritromicina e, portanto, diminuir os níveis plasmáticos desta substância, e aumentar os níveis de 14(R)-hidroxi-claritromicina (14-OH-claritromicina), um metabólito que também é microbiologicamente ativo. Uma vez que as atividades microbiológicas da claritromicina e da 14-OH-claritromicina são diferentes para diferentes bactérias, o efeito terapêutico pretendido pode ser prejudicado durante a administração concomitante de claritromicina e indutores enzimáticos.

Etravirina:

Este fármaco diminuiu a exposição à claritromicina; no entanto, as concentrações do metabólito ativo, 14-OH-claritromicina foram aumentadas.

Devido este metabólito ter atividade reduzida contra o Mycobacterium avium complex (MAC), a atividade em geral contra este patógeno pode ser alterada; portanto, para o tratamento do MAC, alternativas à claritromicina devem ser consideradas.

Fluconazol:

A administração concomitante de fluconazol 200 mg diariamente e claritromicina 500 mg duas vezes por dia a 21 voluntários sadios conduziu a um aumento na concentração mínima média no “steady-state” de claritromicina (C_min) e da área sob a curva (ASC), de 33% e 18%, respectivamente. As concentrações no “steady-state” do metabólito ativo 14-OH-claritromicina não foram significativamente afetadas pela administração concomitante de claritromicina e fluconazol. Não é necessário ajuste posológico da dose de claritromicina.

Ritonavir:

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de 200 mg de ritonavir a cada 8 horas e 500 mg de claritromicina a cada 12 horas resultou em acentuada inibição do metabolismo da claritromicina. A C_max da claritromicina aumentou em 31%, a C_min aumentou 182% e ASC aumentou em 77% com a administração concomitante de ritonavir. Foi observada uma completa inibição da formação do metabólito 14-OH-claritromicina. Devido à grande janela terapêutica da claritromicina, não é necessária redução de dose em pacientes com função renal normal.

Entretanto, em pacientes com disfunção renal, os seguintes ajustes deverão ser considerados: para pacientes com CLCR entre 30 e 60 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%. Para pacientes com CLCR menor que 30 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75%. Doses de claritromicina maiores que 1g/dia não devem ser administradas concomitantemente com ritonavir.

Ajustes similares de dose devem ser considerados em pacientes com redução da função renal quando ritonavir é utilizado como um potencializador farmacocinético com outros inibidores de protease, incluindo atazanavir e saquinavir.

Efeitos da claritromicina na terapia com outros medicamentos

Antiarrítmicos:

Há relatos de pós-comercialização de casos de torsades de pointes, que ocorreram com o uso concomitante de claritromicina e quinidina ou disopiramida.

Eletrocardiogramas devem ser monitorados para o prolongamento de QTc durante a coadministração de claritromicina e antiarrítmicos. Os níveis séricos destes medicamentos devem ser monitorados durante a terapia com claritromicina.

Há relatos pós-comercialização de hipoglicemia com administração concomitante de claritromicina e disopiramida. Desta forma, os níveis de glicose no sangue devem ser monitorados durante a administração concomitante de claritromicina e disopiramida.

Agentes hipoglicêmicos orais/Insulina:

Com certos medicamentos hipoglicêmicos como nateglinida e repaglinida, pode ocorrer a inibição da enzima CYP3A pela claritromicina, causando hipoglicemia quando usados concomitantemente. O monitoramento cuidadoso da glicemia é recomendado.

Interações relacionadas à CYP3A4:

A coadministração de claritromicina, inibidora da enzima CYP3A, e de um fármaco metabolizado principalmente por CYP3A pode estar associada à elevação da concentração do fármaco, podendo aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e adversos do medicamento associado. A claritromicina deve ser usada com cuidado em pacientes recebendo tratamento com drogas conhecidas por serem substratos da enzima CYP3A, principalmente, se este substrato possuir uma margem de segurança estreita (ex. carbamazepina) e/ou se o substrato for totalmente metabolizado por esta enzima.

Ajustes de dose devem ser considerados, e quando possível, as concentrações séricas das drogas metabolizadas pela CYP3A devem ser cuidadosamente monitoradas em pacientes que estejam recebendo claritromicina concomitantemente.

As seguintes substâncias são sabidamente, ou supostamente metabolizadas pela mesma isoenzima CYP3A. São exemplos, mas não se resume a: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides do ergot, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orais (ex. varfarina), antipsicóticos atípicos (ex. quetiapina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafila, sinvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vimblastina.

Substâncias que interagem por mecanismos semelhantes através de outras isoenzimas dentro do sistema citocromo P450 incluem a fenitoína, teofilina e valproato.

Omeprazol:

A claritromicina (500 mg a cada 8 horas) foi administrada concomitantemente com omeprazol (40 mg por dia) em indivíduos adultos sadios. No “steady state”, as concentrações plasmáticas de omeprazol aumentaram (C_max, ASC0-24 e t1/2 tiveram aumento de 30%, 89% e 34%, respectivamente) com a administração concomitante de claritromicina. A média do pH gástrico em 24 horas foi de 5,2 quando o omeprazol foi administrado isoladamente, e 5,7 quando foi coadministrado com claritromicina.

Sildenafila, tadalafila e vardenafila:

Cada um destes inibidores da fosfodiesterase é metabolizado, pelo menos em parte, pela CYP3A, que pode ser inibida pela administração concomitante de claritromicina.

A coadministração de claritromicina com sildenafila, vardenafila ou tadalafila pode resultar no aumento da exposição de inibidores da fosfodiesterase. Uma redução na dose de sildenafila, vardenafila ou tadalafila deve ser considerada quando estas são administradas concomitantemente com claritromicina.

Teofilina, carbamazepina:

Resultados de estudos clínicos revelaram que existe um aumento discreto, mas estatisticamente significativo (p ? 0,05), nos níveis circulantes de teofilina ou de carbamazepina, quando algum destes medicamentos é administrado concomitantemente com a claritromicina.

Tolterodina:

A principal rota metabólica da tolterodina é via isoforma 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). No entanto, em uma amostra da população desprovida de CYP2D6, o metabolismo da tolterodina é através da CYP3A. Nesta população, a inibição da CYP3A resulta em um aumento significativo da concentração sérica de tolterodina. Uma redução na dose de tolterodina pode ser necessária na presença de inibidores de CYP3A, assim como a redução nas doses de claritromicina em populações com deficiência no metabolismo da CYP2D6.

Benzodiazepínicos:

(Ex. alprazolam, midazolam, triazolam) quando midazolam é coadministrado via oral ou intravenosa com claritromicina comprimidos (500 mg duas vezes por dia), a ASC do midazolam apresenta um aumento de 2,7 vezes após a administração de midazolam intravenoso. Se midazolam via intravenosa for administrado concomitantemente com claritromicina, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para permitir um ajuste de dose adequado. A administração de midazolam via mucosa oral, que ultrapasse a eliminação pré-sistêmica da droga provavelmente resultará em uma interação semelhante à observada após a administração de midazolam intravenoso, ao invés de midazolam oral. As mesmas precauções devem ser tomadas para outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A, incluindo triazolam e alprazolam. Para benzodiazepínicos, cuja eliminação não depende da CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a ocorrência de interação medicamentosa é improvável.

Há relatos pós-comercialização de interações medicamentosas e de efeitos no sistema nervoso central (sonolência e confusão) devido ao uso concomitante de claritromicina e triazolam. Sugere-se monitorar pacientes que apresentarem aumento dos efeitos farmacológicos no sistema nervoso central.

Outras interações medicamentosas

Colchicina:

A colchicina é um substrato para CYP3A e para o transportador de efluxo, P-glicoproteína (Pgp). A claritromicina e outros macrolídeos são inibidores conhecidos da CYP3A e Pgp. Quando claritromicina e colchicina são administradas concomitantemente, a inibição da Pgp e/ou da CYP3A pela claritromicina pode levar a um aumento da exposição a colchicina. O uso concomitante de claritromicina e colchicina é contraindicado.

Digoxina:

Acredita-se que a digoxina seja um substrato da proteína transportadora de efluxo, P-glicoproteína (Pgp). A claritromicina é um inibidor conhecido de Pgp. Quando claritromicina e digoxina são administradas concomitantemente, a inibição de Pgp pela claritromicina pode elevar a exposição à digoxina. Em estudos pós-comercialização foram relatadas concentrações séricas elevadas de digoxina em pacientes recebendo claritromicina e digoxina concomitantemente. Alguns pacientes apresentaram fortes sinais de intoxicação por digoxina, incluindo arritmias potencialmente fatais.

As concentrações séricas de digoxina devem ser atentamente monitoradas quando pacientes estão recebendo digoxina e claritromicina simultaneamente.

Zidovudina:

A administração simultânea de comprimidos de claritromicina e zidovudina a pacientes adultos infectados pelo HIV pode resultar na diminuição das concentrações de zidovudina no “steady-state”. Devido à aparente interferência da claritromicina com a absorção de zidovudina administrada via oral, esta interação pode ser amplamente evitada através do escalonamento das doses de claritromicina e zidovudina em um intervalo de 4 horas entre cada medicamento. Esta interação não parece ocorrer em pacientes pediátricos infectados pelo HIV, tratados concomitantemente com claritromicina suspensão e zidovudina ou dideoxiinosina. Esta interação é improvável quando a claritromicina é administrada por via intravenosa.

Fenitoína e valproato:

Há relatos publicados ou espontâneos de interações entre inibidores da CYP3A4, incluindo a claritromicina, com medicamentos que não são sabidamente metabolizadas por esta enzima (p. ex. fenitoína e valproato).

Quando esses fármacos são administrados juntamente com a claritromicina, é recomendada a determinação dos níveis sanguíneos destes medicamentos. Foi relatado aumento nestes níveis.

Interações medicamentosas bidirecionais

Atazanavir:

Tanto a claritromicina quanto o atazanavir são substratos e inibidores da CYP3A, e há evidência de interação medicamentosa bidirecional entre tais medicamentos. A coadministração de claritromicina (500 mg - duas vezes ao dia) com atazanavir (400 mg uma vez por dia) resultou em aumento de duas vezes na exposição à claritromicina, decréscimo de 70% na exposição à 14-OH-claritromicina e aumento de 28% na ASC do atazanavir. Devido à ampla janela terapêutica da claritromicina, pacientes com função renal normal não necessitam reduzir a dose desta medicação. Para pacientes com função renal moderada (clearance de creatinina entre 30 e 60 mL/min), a dose de claritromicina deverá ser reduzida em 50%. Para pacientes com clearance da creatinina <30 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75%, formulação adequada deve ser utilizada. Doses de claritromicina superiores a 1000 mg por dia não devem ser administradas concomitantemente com inibidores de protease.

Bloqueadores de canais de cálcio:

Deve-se ter precaução ao administrar concomitantemente claritromicina e bloqueadores de canais de cálcio metabolizados por CYP3A4 (ex. verapamil, amlodipino, ditiazem) devido ao risco de hipotensão. As concentrações plasmáticas de claritromicina e dos bloqueadores de canais de cálcio podem aumentar devido à interação.

Hipotensão, bradiarritmia e acidose lática têm sido observadas em pacientes tomando claritromicina e verapamil concomitantemente.

Itraconazol:

Tanto a claritromicina quanto o itraconazol são substratos e inibidores da CYP3A, levando a uma interação medicamentosa bidirecional. A claritromicina pode levar ao aumento nos níveis plasmáticos de itraconazol, enquanto o itraconazol pode aumentar os níveis plasmáticos da claritromicina. Pacientes utilizando concomitantemente itraconazol e claritromicina devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sinais ou sintomas de aumento ou prolongamento dos efeitos farmacológicos.

Saquinavir:

Tanto a claritromicina quanto o saquinavir são substratos e inibidores da CYP3A, e há evidência de interação medicamentosa bidirecional entre tais medicamentos. A administração concomitante de claritromicina (500 mg 2x/dia) e saquinavir (cápsulas gelatinosas moles, 1200 mg três vezes ao dia) a 12 voluntários sadios resultou em valores de ASC e C_max de saquinavir, no “steady-state”, de 177% e 187%, respectivamente, superiores aos valores observados com a administração de saquinavir isoladamente. Os valores de ASC e C_max de claritromicina foram aproximadamente 40% maiores do que os valores observados quando claritromicina é administrada isoladamente. Não é necessário ajuste de dose quando os dois medicamentos, nas doses e nas formulações estudadas, são coadministrados por um período limitado de tempo. Os dados obtidos nos estudos de interações medicamentosas utilizando-se cápsula gelatinosa mole podem não representar os efeitos decorrentes da utilização de cápsula gelatinosa dura. Os dados obtidos nos estudos de interações medicamentosas utilizando-se saquinavir isoladamente podem não representar os efeitos decorrentes da terapia conjunta de saquinavir e ritonavir. Quando saquinavir é coadministrado com ritonavir, recomenda-se atenção para os potenciais efeitos do ritonavir na terapia com claritromicina.

Interação Alimentícia

A claritromicina granulado para suspensão oral pode ser administrado tanto em jejum quanto com alimentos. O consumo de alimentos pouco antes da ingestão de claritromicina pode retardar ligeiramente o início da absorção da claritromicina; entretanto, não prejudica a sua biodisponibilidade nem as suas concentrações no organismo.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

A claritromicina apresenta eficácia similar aos betalactâmicos e a de outros macrolídeos no tratamento de infecções de vias aéreas altas e baixas adquiridas na comunidade e hospitalares.

Em um estudo aberto, controlado, 129 pacientes hospitalizados para tratamento de pneumonia adquirida na comunidade foram randomizados 2:1 para receber levofloxacino (500 mg 2 x/dia) ou antibioticoterapia intravenosa, seguida de oral, consistindo de ceftriaxona (2 g a cada 24 horas), com ou sem claritromicina (500 mg a cada 12 horas), seguida por antibioticoterapia oral (um betalactâmico, na maioria dos pacientes). A pneumonia adquirida na comunidade resolveu em 91,1% dos pacientes do grupo levofloxacina e 91,9% dos pacientes no grupo terapia sequencial intravenosa para oral.

Outro estudo avaliou a eficácia da formulação intravenosa de claritromicina, permitindo a terapia sequencial intravenosa para oral. Duzentos e noventa pacientes foram tratados com claritromicina 500 mg duas vezes ao dia, seguida por 4-5 dias da mesma posologia por via oral. Cento e setenta e dois pacientes foram internados, devido à falha terapêutica (122 cefalosporinas e 48 por penicilinas) e 203 apresentavam comorbidades (principalmente cardiovasculares).

O trabalho evidenciou uma melhora clínica e radiológica em 90% dos pacientes em 10-15 dias. Os resultados indicaram que a claritromicina intravenosa é uma terapia efetiva e segura.

Características Farmacológicas

A claritromicina é um antibiótico macrolídeo semissintético obtido pela substituição do grupo CH3O pela hidroxila (OH) na posição 6 do anel lactônico da eritromicina.

Especialmente para a claritromicina é a 6-O-metil-eritromicina. A claritromicina é um pó branco ou esbranquiçado, amargo e praticamente sem cheiro, insolúvel em água, levemente solúvel em metanol, etanol e acetonitrila, e praticamente insolúvel em água. O peso molecular é 747,96.

Microbiologia

A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese proteica.

A claritromicina apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas padronizadas de bactérias quanto de bactérias isoladas na clínica. A claritromicina é altamente potente contra uma grande variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da claritromicina geralmente são uma diluição log₂ mais potentes do que as CIMs da eritromicina.

Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori. Esta atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de Pseudomonas e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à claritromicina.

A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas:

Microrganismos Gram-positivos aeróbios:

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Microrganismos Gram-negativos aeróbios:

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Outros microrganismos:

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Micobactérias:

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare. A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina.

Nota: A maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina é resistente à claritromicina.

Helicobacter:

Helicobacter pylori. Em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas resistentes, dois apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido.

A claritromicina apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos; entretanto, a segurança e eficácia da claritromicina no tratamento de infecções clínicas devidas a esses microrganismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

Microorganismos Gram-positivos aeróbios:

Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G), Streptococcus viridans.

Microorganismos Gram-negativos aeróbios:

Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Microorganismos Gram-positivos anaeróbios:

Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.

Microorganismos Gram-negativos anaeróbios:

Bacteroides melaninogenicus.

Espiroquetas:

Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Campilobacter:

Campylobacter jejuni.

O principal metabólito da claritromicina em humanos e outros primatas é o metabólito microbiologicamente ativo 14-OH-claritromicina. Este metabólito é tão ativo quanto, ou 1 a 2 vezes menos ativo do que a substância-mãe para a maioria dos microrganismos, exceto contra o H. influenzae contra o qual é duas vezes mais ativo. A substância-mãe e o metabólito 14-OH exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae in vitro e in vivo, dependendo da cepa bacteriana.

A claritromicina se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que a eritromicina em infecções sistêmicas, em abscessos subcutâneos e infecções do trato respiratório em camundongos, causadas por S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes e H. influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.

Testes de Sensibilidade:

Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de claritromicina para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bauer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a claritromicina. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de “sensível” indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um resultado de “resistente” indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de “sensibilidade intermediária” sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores (este último também é referido como “moderadamente sensível”).

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição, Biotransformação e Eliminação

Em um estudo clínico de dose única em voluntários, a claritromicina foi administrada por via intravenosa nas doses de 75 mg, 125 mg, 250 mg e 500 mg, em volumes de 100 mL infundidos durante 30 minutos, e 500 mg, 750 mg ou 1000 mg, em volumes de 250 mL infundidos durante 60 minutos. Os picos de concentração média (C_máx) da substância-mãe variaram de 5,16 mcg/mL após 500 mg, a 9,40 mcg/mL após 1000 mg (60 minutos de infusão). O pico da concentração média (C_max) do metabólito 14-OH-claritromicina variou de 0,66 mcg/mL após a dose de 500 mg até 1,06 mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

A meia-vida sérica média, na fase terminal, da substância-mãe foi dose-dependente, variando de 3,8 horas após 500 mg a 4,5 horas após 1000 mg (60 minutos de infusão). A meia-vida plasmática média estimada para o metabólito 14-hidroxilado apresentou alguns aumentos dependentes da dose com as doses mais elevadas e variou de 7,3 horas, após a dose de 500 mg, até 9,3 horas após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos). A média da área sob a curva concentração vs. tempo (ASC) apresentou um aumento não linear dependente da dose para a substância-mãe de 22,29 h.mcg/mL, após a dose de 500 mg, para 53,26 h.mcg/mL, após a dose de 1000 mg. A média da área sob a curva concentração vs. tempo (ASC) para o metabólito 14-hidroxilado variou de 8,16 h.mcg/mL, após a dose de 500 mg, para 14,76 h.mcg/mL, após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

Em um estudo clínico de doses múltiplas no período de 7 dias, pacientes receberam infusões de 125 mg e 250 mg de claritromicina por via intravenosa, em volumes de 100 mL durante 30 minutos, ou 500 mg e 750 mg, em volumes de 250 mL durante 60 minutos; as doses foram administradas com intervalos de 12 horas.

Nesse estudo, os picos médios de concentração de claritromicina (C_máx) no “steady-state” aumentaram de 5,5 mcg/mL com doses de 500 mg para 8,6 mcg/mL com doses de 750 mg. A meia-vida aparente terminal foi de 5,3 horas após a infusão da dose de 500 mg durante 60 minutos e 4,8 horas após a infusão da dose de 750 mg durante 60 minutos.

A C_máx no “steady-state” observada para o metabólito 14-hidroxi aumentou de 1,02 mcg/mL com a dose de 500 mg para 1,37 mcg/mL com a dose de 750 mg.

As meias-vidas da fase terminal para este metabólito foram de 7,9 horas e 5,4 horas para os grupos das doses de 500 mg e 750 mg, respectivamente. Não se evidenciou nenhuma tendência relacionada com a dose.

A claritromicina administrada em doses orais de 250 mg a cada 12 horas, apresenta picos de concentração plasmática em 2 a 3 dias com média de 1 mcg/mL de claritromicina e 0,6 mcg/mL para o seu metabólito 14-OH-claritromicina, enquanto que a meia-vida de eliminação foi de 3 a 4 horas para a claritromicina e 5 a 6 horas para o seu metabólito 14-OH. Quando a administração é em doses de 500 mg a cada 12 horas, a C_máx no “steady-state” da claritromicina e seu metabólito hidroxilado foi atingida a partir da quinta dose.

Após a quinta e sétima doses, a C_max no “steady-state” alcançada foi de 2,7 e 2,9 mcg/mL; seu metabólito hidroxilado atingiu 0,88 e 0,83 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da claritromicina na dose de 500 mg é de 4,5 a 4,8 horas e a do seu metabólito 14-OH é de 6,9 a 8,7 horas. A concentração de 14-OH-claritromicina não aumenta proporcionalmente com a dose de claritromicina, e aparentemente a meia-vida das duas substâncias tendem a ser mais longas com doses maiores. Esse comportamento farmacocinético não linear da claritromicina, associado com o decréscimo global na formação dos produtos 14-hidroxilados e N-dimetilados com doses maiores, indicam que o metabolismo da claritromicina aproxima-se da saturação com altas doses.

O principal metabólito encontrado no plasma humano é a 14-OH-claritromicina, com níveis de pico de 0,5 mcg/mL e 1,2 mcg/mL após doses orais de 250 mg e 1200 mg, respectivamente. Em humanos recebendo doses orais únicas de 250 mg ou 1200 mg de claritromicina, a excreção urinária atingiu 37,9% da menor dose e 46,0% da dose mais elevada. A eliminação fecal contribuiu com 40,2% e 29,1% (esta incluiu um indivíduo com apenas uma amostra de fezes contendo 14,1%) dessas respectivas doses.

Pacientes

A claritromicina e seu metabólito 14-OH são facilmente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais. A concentração nos tecidos é normalmente maior que a concentração sérica.

Exemplos de concentrações séricas nos tecidos e fluídos corporais são apresentados abaixo:

Pacientes com infecções por micobactérias

Apesar de não haver dados disponíveis relacionados ao uso de claritromicina por via intravenosa em infecções por micobactérias, há dados farmacocinéticos do uso de claritromicina comprimidos nessas infecções.

As concentrações no “steady-state” da claritromicina e da 14-OH-claritromicina observadas após administração das doses usuais de claritromicina a pacientes adultos infectados pelo HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) foram semelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses mais elevadas que podem ser requeridas para tratar infecções por micobactérias, as concentrações de claritromicina foram muito superiores àquelas observadas com as doses usuais. As meias-vidas de eliminação pareceram ser aumentadas nestas doses elevadas, quando comparadas com aquelas observadas com as doses usuais em indivíduos normais. As concentrações maiores de claritromicina e as vidas médias de eliminação da substância observadas com essas doses são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da claritromicina.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade aguda:

A claritromicina foi administrada por via intravenosa em camundongos, em dois estudos separados, e a DL50 encontrada foi de 184 mg/kg e 227 mg/kg. Estes valores são várias vezes maiores que a DL50 encontrada em ratos (64 mg base/kg) e são menores que os obtidos após administração em camundongos por outras vias. Os sinais de toxicidade em ambas espécies foram: diminuição da atividade e do reflexo, ataxia, tremores, dispneia e convulsões.

A autópsia e os exames histopatológicos realizados nos camundongos sobreviventes do estudo cuja DL50 encontrada foi de 184 mg/kg, não mostraram alterações associadas à administração intravenosa da claritromicina. Entretanto, no outro estudo com camundongos e no estudo com ratos foram encontrados nos animais que tiveram morte aguda, alterações sugestivas de edema pulmonar, juntamente com pequenas áreas de descoloração vermelho-escuras difusas dos lóbulos dos pulmões.

Embora similares, os efeitos produzidos foram mais tóxicos em ratos do que em camundongos. O modo exato de toxicidade não foi determinado. Embora os sinais de toxicidade aguda tenham sugerido efeitos sobre o sistema nervoso central, as necrópsias revelaram alterações pulmonares em alguns camundongos e ratos.

Sinais de toxicidade incluem inibição do movimento, dificuldade respiratória e convulsão clônica. É aparente que a toxicidade destes metabólitos são comparáveis aos da claritromicina em qualidade e grau.

Irritação venosa aguda:

As soluções intravenosas de claritromicina foram avaliadas quanto à irritação na veia periférica da orelha de coelhos. Esse estudo demonstrou que administração de dose única em altas concentrações (7,5 mg a 30 mg/mL) apresentou irritação discreta.

Toxicidade subaguda:

Os estudos tiveram a duração de um mês, empregando-se doses de 15, 50 e 160 mg/kg/dia em ratos e 5, 15 e 40 mg/kg/dia em macacos. As doses mais elevadas testadas na determinação da dose em ratos (entre 20 e 640 mg/kg/dia) e em macacos (entre 5 e 80 mg/kg/dia) se mostraram tóxicas para o fígado, sistema biliar e rins, o que foi coerente com os encontrados em órgãos alvos em estudos com administração oral de claritromicina.

A ocorrência de irritação venosa grave nos estudos com duração de um mês, com as doses de 160 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente, impediram o estudo de doses elevadas para demonstrar a toxicidade nos órgãos-alvo. Isso ocorreu apesar dos esforços para maximizar a dose, aumentando o volume de infusão e diminuindo o ritmo de infusão.

As doses sem efeito em ratos e macacos determinadas por estudos subagudos de um mês, foram de 50 e 15 mg/kg/dia, respectivamente, devido a irritação venosa com as doses mais elevadas.

Embriotoxicidade em ratos:

Foram administradas doses de 15, 50 e 160 mg base/Kg/dia de claritromicina intravenosa na veia da cauda de ratos. Significantes sinais de toxicidade materna foram manifestados na dose de 160 mg/Kg/dia (diminuição do consumo de alimentos e do ganho de peso) e 50 mg/Kg/dia (diminuição do consumo de alimentos). Efeitos locais no local de aplicação da dose dos animais, tais como inchaço, ferida e necrose para as doses elevadas. Não foram notados efeitos sobre a incidência média de efeitos nos locais de aplicação ou reabsorção.

Nenhuma alteração visceral ou esquelética foram notadas devido à aplicação de claritromicina, exceto uma tendência relacionada com a dose na proporção dos fetos do sexo masculino com a ausência de um testículo. Apesar da toxicidade materna significante manifestada como irritação das veias, diminuição do consumo de alimentos e ganho de peso, não há evidência de embriotoxicidade ou teratoxicidade em ambas as doses.

Embriotoxicidade em coelhos:

Foram administradas doses de 3, 10 e 30 mg base/Kg/dia de claritromicina intravenosa em grupos de coelhos. Uma coelha prenha tratada com 3 mg/Kg/dia morreu no dia 29 da gestação. Irritação venosa foi observada tanto no grupo controle quanto no grupo tratado com a droga. A incidência e severidade da irritação estiveram diretamente relacionadas à concentração da droga na formulação. Sinais de toxicidade materna foram observados com 30 mg/Kg/dia (redução do peso e do consumo de alimentos). A incidência de aborto no grupo tratado com 30 mg/Kg/dia foi significativamente maior quando comparado ao grupo controle, mas todos os fetos abortados eram normais, quando grosseiramente analisados.

Nenhum efeito nos níveis maternos e de toxicidade fetal quando 10 e 30 mg/Kg/dia foram administrados, respectivamente.

Embriotoxicidade em macacos:

A claritromicina mostrou produzir menor perda embrionária em macacos quando administrada em doses até 10 vezes maiores que a maior estipulada (500 mg duas vezes ao dia) diariamente para humanos, iniciando no dia 20 da gestação. Estes efeitos foram atribuídos à toxicidade materna da droga em doses muito altas. Um estudo adicional em macacos gestantes com dosagem de aproximadamente 2,5 a 5 vezes maiores que a dose usualmente utilizada (500 mg duas vezes ao dia) não produziram perigo exclusivo para o feto.

Mutagenicidade:

Foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de claritromicina através de sistemas de testes com microssomas hepáticos ativados e não ativados de ratos (teste de Ames). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores que 25 mcg de claritromicina por placas de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.

Cuidados de Armazenamento

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Caraterísticas físicas

Comprimido revestido oblongo, branco a levemente amarelado, com odor de baunilha, sulcado em uma das faces e na outra gravado Medley.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

Reg. MS - 1.8326.0025

Farm. Resp.:
Dra. Tatiana de Campos
CRF-SP nº 29.482

Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Macedo Costa, 55 - Campinas - SP
CNPJ 10.588.595/0007-97
Indústria Brasileira

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