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Para que serve

O Exforge HCT é usado para o tratamento da pressão alta em pacientes cuja pressão sanguínea não é adequadamente controlada com uma combinação dupla de medicamentos que reduzem a pressão, ou para pacientes que fazem uso associado dos anti-hipertensivos em comprimidos isolados e queiram tomar apenas um comprimido com todos os três componentes.

Caso a pressão alta persista por um período prolongado, isso pode prejudicar os vasos do cérebro, coração e rins, podendo ocasionar acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal ou causar danos à retina dos olhos.

A pressão alta aumenta o risco de ataques cardíacos. O controle da pressão elevada proporciona redução dos riscos de se desenvolver essas doenças.

Como o Exforge HCT funciona?

Seu medicamento chama-se Exforge HCT e está disponível como um comprimido revestido.

O Exforge HCT contém três medicamentos

O anlodipino, um medicamento que pertence à classe dos antagonistas do cálcio, a valsartana, que pertence à classe denominada bloqueadores do receptor de angiotensina II, e a hidroclorotiazida, um diurético que pertence às sulfonamidas.

Todos estes três medicamentos auxiliam de diferentes maneiras no controle da pressão arterial sanguínea.

O anlodipino bloqueia os canais de cálcio dos vasos sanguíneos, resultando no relaxamento arterial.

A valsartana age bloqueando o efeito da angiotensina II, substância que causa a constrição dos vasos e aumento da pressão arterial.

A hidroclorotiazida é um diurético e reduz a quantidade de sal e água no corpo pelo aumento do fluxo urinário.

Como resultado dos três mecanismos, os vasos sanguíneos relaxam e a pressão sanguínea é reduzida.

Após a administração oral de Exforge HCT em adultos sadios normais, os picos das concentrações plasmáticas de anlodipino, valsartana e hidroclorotiazida são alcançados em 6-8 horas, 3 horas e 2 horas, respectivamente.

Se você tiver qualquer dúvida sobre como Exforge HCT funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, converse com o seu médico.

Contraindicação

• Se você for alérgico (hipersensível) ao anlodipino, di-hidropiridinas (classe de medicamentos a que pertence o anlodipino), valsartana, hidroclorotiazida, às sulfonamidas ou a qualquer outro componente deste produto listado no começo desta bula;
• Se você estiver grávida ou pretende engravidar;
• Se você tiver dificuldade de produzir urina (anúria);
• Não utilize o medicamento se você tem alto nível de açúcar no sangue e tem diabetes mellitus tipo 2 e está tomando alisquireno, um medicamento utilizado para diminuir a pressão arterial.

Se qualquer um desses casos se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Exforge HCT.

Se você acha que pode ser alérgico, solicite informações ao seu médico.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar

Siga corretamente as orientações do seu médico. Não exceda a dose recomendada.

O Exforge HCT é somente de uso oral.

Você pode tomar Exforge HCT com ou sem alimentos.

Engula os comprimidos com um copo de água.

Quanto tomar de Exforge HCT

Seu médico informará exatamente quantos comprimidos de Exforge HCT você deve tomar.

Dependendo da sua resposta ao tratamento, seu médico pode sugerir uma dose maior ou menor.

A dose recomendada de Exforge HCT é de um comprimido revestido por dia.

A dose máxima recomendada de Exforge HCT é 320/25/10 mg (valsartana/hidroclorotiazida/anlodipino).

Quando tomar Exforge HCT

Tomar Exforge HCT no mesmo horário todos os dias, ajudará você a se lembrar de quando você deve tomar o medicamento.

Por quanto tempo tomar Exforge HCT

Continue a tomar Exforge HCT conforme orientado pelo seu médico.

Se você tiver dúvidas sobre por quanto tempo deve tomar o medicamento, converse com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Exforge HCT

Parar o tratamento com Exforge HCT pode fazer com que sua doença piore.

Não pare de tomar este medicamento a menos que seja orientado por seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento? 

Recomenda-se tomar seu medicamento no mesmo horário todos os dias, de preferência pela manhã.

Caso você se esqueça de tomar Exforge HCT, tome-o assim que lembrar e depois tome a próxima dose no horário usual.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, não tome a dose esquecida. Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Siga cuidadosamente todas as orientações de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Seu médico pode querer que você realize testes sanguíneos antes e em intervalos regulares durante o tratamento para avaliar os valores de potássio, magnésio, cálcio, sódio, açúcar, colesterol, ácido úrico e a quantidade de células vermelhas e brancas, assim como de plaquetas.

Seu médico pode também monitorar sua função renal.

Tome Exforge HCT com cuidado especial

• Se você sofre de distúrbios renais ou hepáticos;
• Se você já estiver tomando um diurético (um medicamento para aumentar a quantidade de urina que você produz);
• Se você tiver febre, erupção cutânea facial e dor nas juntas, que podem ser possíveis sinais de lúpus eritematoso (ou um histórico dessa doença);
• Se você tiver diabetes (nível alto de açúcar no seu sangue);
• Se você foi informado que tem altos níveis de colesterol ou triglicérides no sangue;
• Se você foi informado que tem baixos níveis de potássio ou magnésio no sangue (com ou sem sintomas, como fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal);
• Se seu médico disse que você tem baixos níveis de sódio no seu sangue (com ou sem sintomas, como cansaço, confusão, câimbras musculares, convulsões);
• Se você foi informado que tem altos níveis de cálcio no sangue (com ou sem sintomas, como náusea, vômitos, constipação, dor no estômago, micção frequente, sede, fraqueza muscular e câimbras musculares);
• Se seu médico disse que você tem altos níveis de ácido úrico no seu sangue;
• Se você está sofrendo de alergia ou asma;
• Se você sofre de insuficiência renal ou se tem um estreitamento ou bloqueio das artérias que fornecem sangue aos seus rins;
• Se estiver sofrendo de vários episódios de vômitos ou diarreia;
• Se estivar tomando outros medicamentos ou substâncias que aumentam os níveis de potássio no sangue (como alguns tipos de diuréticos, suplementos de potássio, etc.);
• Se você estiver amamentando;
• Se seu médico diagnosticou que você está sofrendo de um estreitamento das válvulas cardíacas (conhecido como estenose aórtica ou mitral), ou espessamento anormal e estreitamento do músculo cardíaco (conhecido como cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica);
• Se você sofre de insuficiência cardíaca de origem não isquêmica (ou seja, que não está relacionada a um fluxo sanguíneo reduzido);
• Se você já teve inchaço principalmente na face e na garganta quando tomou outros medicamentos (incluindo inibidores da ECA). Se você tem estes sintomas, pare de tomar Exforge HCT e contate seu médico. Você nunca deve tomar Exforge HCT novamente;
• Se você está com insuficiência cardíaca ou tem história de infarto do miocárdio (ataque cardíaco). Siga as instruções do seu médico para iniciar cuidadosamente o seu tratamento. Seu médico também pode verificar a sua função renal;
• Se você faz tratamento com inibidor da ECA ou alisquireno;
• Se tiver tontura ou fraqueza durante o tratamento com Exforge  HCT;
• Se você teve uma diminuição da visão ou dor no olho. Estes podem ser sintomas de um aumento da pressão no seu olho e podem acontecer dentro de algumas horas a semanas tomando Exforge HCT. Isto pode levar a danos permanentes da visão se não for tratado.

?Se qualquer um desses casos se aplica a você, informe seu médico antes de tomar Exforge HCT. 

Se você apresentar qualquer um desses sintomas, informe imediatamente seu médico.

Reações Adversas

Como qualquer medicamento, Exforge HCT pode causar reações adversas em algumas pessoas.

Anlodipino

Alguns efeitos colaterais podem ser graves

• Erupção cutânea com ou sem dificuldades em respirar (possíveis sinais de reações alérgicas);
• Sangramento espontâneo ou equimoses (possíveis sintomas de trombocitopenia);
• Febre, garganta irritada ou úlcera na boca devido a infecções (possíveis sintomas de leucocitopenia); 
• Sensação de dormência ou formigueiro nos dedos das mãos e dos pés (possíveis sintomas de neuropatia periférica); 
• Batimentos cardíacos irregulares (possíveis sintomas de fibrilação atrial); 
• Batimento cardíaco lento (possíveis sintomas de bradicardia);
• Dor súbita e opressiva no peito (possíveis sintomas de infarto do miocárdio);
• Erupção cutânea, manchas vermelhas arroxeadas, febre, coceira (possíveis sintomas de vasculite);
• Forte dor na parte superior do estômago (possíveis sintomas de pancreatite);
• Pele e olhos amarelos, náuseas, perda de apetite, urina de coloração escura (possíveis sintomas de hepatite);
• Inchaço principalmente na face e garganta (possíveis sintomas de angioedema);
• Erupção cutânea, vermelhidão da pele, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele (possíveis sintomas de eritema multiforme);
• Erupção, pele vermelhada, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (possíveis sintomas da síndrome de Steven-Johnson).

Se tiver algum destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Alguns efeitos são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Palpitações;
• Fogachos (rubor);
• Dor abdominal;
• Náuseas;
• Inchaço (edema);
• Cansaço (fadiga).

Alguns efeitos colaterais são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Insônia;
• Alterações de humor, incluindo ansiedade;
• Tremor;
• Diminuição da sensibilidade da pele (hipoestesia);
• Alteração do paladar (disgeusia);
• Sensação de formigamento ou dormência (parestesia);
• Perda súbita de consciência (síncope);
• Distúrbios visuais (comprometimento visual);
• Visão dupla (diplopia);
• Ruídos nos ouvidos (zumbido);
• Tonturas, leve dor de cabeça (hipotensão);
• Falta de ar, dispneia;
• Nariz escorrendo ou entupido, espirros (rinite);
• Vômitos;
• Desconforto gástrico após a refeição (dispepsia);
• Boca seca;
• Prisão de ventre;
• Diarreia;
• Perda de cabelo (alopecia);
• Transpiração excessiva (hiperidrose);
• Coceira (prurido);
• Erupção cutânea;
• Manchas roxas na pele (púrpura);
• Descoloração da pele;
• Aumento da sensibilidade da pele ao sol (fotossensibilidade);
• Dor nas costas;
• Espasmos musculares;
• Dor muscular (mialgia);
• Dor nas articulações (artralgia);
• Distúrbios da micção;
• Necessidade de se levantar de noite para urinar (noctúria);
• Micção frequente (polaciúria);
• Aumento das mamas em homens (ginecomastia);
• Incapacidade de atingir ou manter a ereção (disfunção eréctil);
• Fraqueza (astenia);
• Dor;
• Mal estar geral (mal-estar);
• Dor no peito;
• Diminuição do peso;
• Aumento de peso.

Alguns efeitos colaterais são muito raros (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alto nível de açúcar no sangue (hiperglicemia);
• Pobre controle de movimento (hipertonia);
• Batimentos cardíacos irregulares (arritmias);
• Batimento cardíaco acelerado (taquicardia ventricular);
• Tosse;
• Dor de estômago, náuseas (gastrite);
• Sangramento, gengivas sensíveis ou alargada (hiperplasia gengival);
• Pele ou olhos amarelados (icterícia);
• Aumento das enzimas hepáticas (a maioria compatível com colestase).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe imediatamente ao seu médico.

Valsartana

Alguns efeitos colaterais podem ser graves (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Você pode sentir sintomas de angioedema (uma reação alérgica), tais como:

• Inchaço da face, língua ou garganta;
• Dificuldade em engolir;
• Úrticária e dificuldade em respirar. 

Se tiver algum destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Alguns efeitos colaterais são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sensação de tontura (vertigem);
• Tosse;
• Dor abdominal;
• Cansaço.

Também relatados (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Reação alérgica com sintomas como erupção cutânea, coceira, tonturas, inchaço da face ou lábios ou língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir (possíveis sintomas de angioedema);
• Diminuição da função renal (possíveis sintomas de insuficiência renal) e diminuição grave da diurese (possíveis sintomas de insuficiência renal aguda);
• Bolhas na pele (sinal de dermatite bolhosa); 
• Erupção cutânea, prurido, juntamente com alguns dos seguintes sinais ou sintomas: febre, dor nas articulações, dor muscular, inchaço dos gânglios linfáticos e/ou sintomas de gripe (possíveis sintomas da doença do soro);
• Manchas vermelho-arroxeadas, febre, coceira (possíveis sintomas de inflamação dos vasos sanguíneos também chamada de vasculite);
• Hemorragias ou hematomas anormais (possíveis sintomas da trombocitopenia);
• Dores musculares (mialgia);
• Febre, garganta irritada ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sintomas de baixo nível de glóbulos brancos também denominado neutropenia); 
• Diminuição do nível de hemoglobina e diminuição da percentagem de glóbulos vermelhos no sangue (o que pode, em casos graves, levar à anemia);
• Elevação dos valores da função hepática (o que pode indicar lesões no fígado) incluindo um aumento de bilirrubina no sangue (que pode, em casos graves, provocar pele e olhos amarelados);
• Aumento da concentração de creatinina sérica (o que pode indicar função renal anormal);
• Aumento da concentração de potássio no sangue (o qual pode, em casos graves, provocar espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal).

Os seguintes efeitos também foram observados durante os ensaios clínicos com valsartana sem possibilidade de determinar se eles são causados pelo medicamento ou apresentam outras causas:

• Dor nas costas;
• Alteração da libido;
• Sinusite;
• Insônia;
• Dor nas articulações;
• Faringite;
• Nariz escorrendo ou entupido;
• Mãos, tornozelos ou pés inchados;
• Infecções do trato respiratório;
• Infecções virais.

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe o seu médico.

Hidroclorotiazida

Alguns efeitos colaterais podem ser graves

• Erupção cutânea com ou sem dificuldades em respirar (possíveis sinais de reações de hipersensibilidade);
• Erupção cutânea facial, dor nas articulações, distúrbios musculares, febre (possíveis sinais de lúpus eritematoso sistêmico);
• Erupção cutânea, pele avermelhada, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (possíveis sinais de necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme);
• Erupção cutânea, manchas vermelho-arroxeadas, febre, coceira (possíveis sinais de vasculite necrosante);
• Cansaço ou fraqueza incomuns, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (possíveis sinais de hipocalemia);
• Cansaço anormal, confusão, espasmos musculares ou convulsões (possíveis sinais de hiponatremia);
• Confusão, cansaço, contrações musculares e espasmos, respiração rápida (possíveis sinais de alcalose hipoclorêmica);
• Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos, constipação, dor de estômago, micção frequente, sede, fraqueza muscular e espasmos (possíveis sinais de hipercalcemia);
• Forte dor na parte superior do estômago (possíveis sinais de pancreatite);
• Vômitos ou diarreia graves ou persistentes;
• Batimentos cardíacos irregulares (possíveis sinais de arritmia);
• Manchas roxas na pele (possíveis sinais de trombocitopenia, púrpura);
• Febre, dor de garganta, infecções mais frequentes (possíveis sinais de agranulocitose);
• Febre, garganta irritada ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sinais de leucopenia);
• Fraqueza, infecções e hematomas frequentes (possíveis sinais de pancitopenia, depressão da medula óssea);
• Palidez, cansaço, falta de ar, urina escura (possíveis sinais de anemia hemolítica);
• Produção de urina gravemente reduzida (possíveis sinais de doença renal ou insuficiência renal);
• Diminuição da visão ou dor em seus olhos devido à alta pressão (possíveis sinais de glaucoma agudo de ângulo fechado).

??Se tiver algum destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Alguns efeitos colaterais são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Altas concentrações de lipídios no sangue (hiperlipidemia).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe ao seu médico.

Alguns efeitos colaterais são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Baixas concentrações de magnésio no sangue (hipomagnesemia);
• Altas concentrações de ácido úrico no sangue (hiperuricemia);
• Erupção cutânea com coceira ou outras formas de erupção cutânea (urticária);
• Diminuição do apetite, náuseas leves e vômitos;
• Tonturas, desmaios ao levantar-se (hipotensão ortostática);
• Incapacidade de obter ou manter uma ereção (impotência).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe ao seu médico.

Alguns efeitos colaterais são raros (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Altas concentrações de açúcar no seu sangue ou na urina (hiperglicemia, glicosúria);
• Aumento da sensibilidade da pele ao sol (fotossensibilidade);
• Desconforto abdominal, constipação ou diarreia;
• Olhos e pele amarelos (colestase ou icterícia);
• Dor de cabeça;
• Tonturas;
• Distúrbio do sono;
• Depressão;
• Sensação de formigamento ou dormência (parestesia);
• Desordem visual (deficiência visual).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe ao seu médico.

Outros efeitos colaterais de notificação espontânea

• Espasmo muscular;
• Febre (pirexia);
• Fraqueza (astenia).

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe ao seu médico.

Se detectar quaisquer efeitos colaterais não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial

Idosos (com 65 anos ou mais)

Não há recomendações de doses especiais para pacientes de 65 anos ou mais.

Seu Médico irá decidir se Exforge HCT é recomendado para você.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Não é recomendado o uso de Exforge HCT em crianças e adolescentes.

Gravidez e mulheres em idade fértil

Não tome Exforge HCT se estiver grávida ou planeja engravidar.

O uso durante a gravidez pode causar danos graves ao feto. Desta forma, é importante verificar com seu médico imediatamente se você estiver pensando que pode estar grávida ou planeja engravidar.

Seu médico discutirá com você o risco potencial de se tomar Exforge HCT durante a gravidez.

Amamentação

Informe seu médico se você está amamentando.

O tratamento com Exforge HCT não é recomendado durante a amamentação.

Dirigir e operar máquinas

Assim como outros medicamentos usados para tratar a pressão alta, Exforge HCT pode em casos raros causar tontura ou afetar a habilidade de concentração.

Antes de dirigir um veículo, usar alguma máquina ou realizar outras atividades que requeiram concentração, assegure-se de que você sabe como reagir aos efeitos de Exforge HCT.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Composição

Exforge HCT 160/12,5/5 mg

Exforge HCT 160/12,5/10 mg

Exforge HCT 160/25/5 mg

Exforge HCT 160/25/10 mg

Exforge HCT 320/25/10 mg

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio (somente os comprimidos de 160/12,5/5 mg, 160/12,5/10 mg e 160/25/5 mg), óxido férrico vermelho (somente os comprimidos de 160/12,5/10 mg), óxido férrico amarelo (exceto os comprimidos de 160/12,5/5 mg).

Superdosagem

Não há experiência de superdose com Exforge HCT.

O principal sintoma de superdose com valsartana é provavelmente hipotensão, clinicamente manifestada por tontura.

A superdose com anlodipino pode resultar em vasodilatação periférica excessiva e em taquicardia reflexa. Foi relatada hipotensão sistêmica acentuada e prolongada, incluindo choque com resultado fatal.

Se a ingestão for recente, pode-se considerar a indução de vômito ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado a voluntários sadios imediatamente ou até 2 horas após a administração de anlodipino demonstrou uma diminuição significativa na absorção do anlodipino.

Uma hipotensão clinicamente significativa devido à superdose com Exforge HCT requer medida ativa de suporte cardiovascular, incluindo monitoração requente das funções cardíaca e respiratória, elevação das extremidades, atenção para o volume de fluido circulante e eliminação urinária.

Um vasoconstritor pode ser útil na recuperação do tônus vascular e pressão sanguínea, desde que o uso do mesmo não seja contraindicado.

O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos dos bloqueadores do canal de cálcio.

É pouco provável que a valsartana e o anlodipino sejam removidos por hemodiálise, ao passo que o clearance (depuração) do HCT pode ser alcançado por diálise.

Caso você tome acidentalmente muito mais comprimidos de Exforge HCT que o necessário, procure imediatamente auxílio médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Valsartana - hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer devido aos dois componentes (valsartana e/ou hidroclorotiazida) de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa)

Lítio

Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações plasmáticas de lítio e da toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA, antagonistas do receptor de angiotensina II ou tiazidas. Uma vez que o clearance (depuração) renal do lítio é reduzido pelas tiazidas, o risco de toxicidade por lítio pode, presumivelmente, ser aumentado ainda mais com o Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa). Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa dos níveis séricos de lítio durante o uso concomitante.

Valsartana

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente valsartana de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa)

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno

O uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com valsartana e outros inibidores do SRA.

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

O uso concomitante de BRAs incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.

Potássio

O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que possam alterar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis de potássio devem ser frequentemente monitorados.

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo Inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (Inibidores da COX-2)

Quando antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, a atenuação dos efeitos antihipertensivos pode ocorrer. Além do mais, em pacientes idosos com hipovolemia (incluindo aqueles sob terapia diurética) ou que tenham a função renal comprometida, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de piora da função renal. Portanto, o monitoramento da função renal é recomendado quando do início ou alteração do tratamento dos pacientes tomando valsartana que estejam tomando AINEs concomitantemente.

Transportadores

Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é um substrato do transportador de captação hepático OATP1B1 e do transportador de efluxo hepático MRP2. A coadministração de inibidores dos transportadores de captação (por exemplo, rifampicina, ciclosporina) ou transportadores de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica à valsartana.

Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância clínica com os seguintes fármacos

Cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.

Hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer em função do componente tiazídico de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa)

Outros medicamentos anti-hipertensivos

Os diuréticos tiazídicos potencializam a ação dos anti-hipertensivos e de outros medicamentos anti-hipertensivos (por ex.: guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e inibidores diretos da renina (IDR)).

Relaxantes musculoesqueléticos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de relaxantes musculoesqueléticos tais como derivados do curare.

Medicamentos que afetam os níveis séricos de potássio

O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado por diuréticos depletores de potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G e derivados do ácido salicílico.

Medicamentos que afetam os níveis séricos de sódio

O efeito hiponatrêmico dos diuréticos pode ser intensificado pela administração concomitante de medicamentos como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. Recomenda-se cautela para a administração a longo prazo destes medicamentos.

Agentes antidiabéticos

Os diuréticos tiazídicos podem alterar a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou de antidiabéticos orais.

Glicosídeos digitálicos

A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.

AINEs e inibidores seletivos da COX-2

A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo, derivados do ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva do componente tiazídico de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa). A hipovolemia concomitante pode induzir insuficiência renal aguda.

Alopurinol

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Amantadina

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.

Agentes antineoplásicos (por ex.: ciclofosfamida, metotrexato)

A coadministração de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agente citotóxicos e elevar seus efeitos mielossupressores.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. No entanto, os medicamentos procinéticos, como a cisaprida, podem reduzir a biodisponibilidade dos diuréticos do tipo tiazídicos.

Resinas de trocas iônicas

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida pela colestiramina ou colestipol. No entanto, o escalonamento da dose de hidroclorotiazida e resina provavelmente minimizariam a interação, desde que a hidroclorotiazida tenha sido administrada no mínimo 4 horas antes ou de 4 a 6 horas depois da administração de resinas.

Vitamina D

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações da gota.

Sais de cálcio

A administração concomitante de diuréticos do tipo tiazídicos pode levar a hipercalcemia devido ao aumento da reabsorção tubular de cálcio.

Diazóxido

Diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido.

Pacientes recebendo hidroclorotiazida concomitantemente com carbamazepina podem desenvolver hiponatremia. Estes pacientes devem, portanto, ser aconselhados sobre a possibilidade de reações hiponatrêmicas e devem ser monitorados adequadamente.

Metildopa

Tem sido relatada na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.

A absorção dos diuréticos tiazídicos é diminuída pela colestiramina.

Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos ou narcóticos pode potencializar a hipotensão ortostática.

Aminas pressoras

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras, como a noradrenalina. A significância clínica deste efeito é incerto e insuficiente para excluir seu uso.

Anlodipino

Sinvastatina

A coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% da exposição à sinvastatina, comparado com a sinvastatina isoladamente. É recomendado limitar a dose de sinvastatina em 20 mg diários para pacientes utilizando o anlodipino.

Inibidores da CYP3A4

A coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em pacientes idosos hipertensos resultou em um aumento de 1,6 vezes da exposição sistêmica do anlodipino. Inibidores potentes da CYP3A4 (por ex.: cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas de anlodipino a uma extensão maior que o diltiazem. Portanto, cautela deve ser exercida quando anlodipino é coadministrado com inibidores da CYP3A4.

Indutores da CYP3A4

Não há informações disponíveis sobre os efeitos quantitativos dos indutores da CYP3A4 no anlodipino. Pacientes devem ser monitorados para adequar os efeitos clínicos quando o anlodipino for coadministrado com indutores da CYP3A4.

Na monoterapia, anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, digoxina, varfarina, atorvastatina, sildenafila, Maalox (hidróxido de alumínio gel, hidróxido de magnésio e simeticona), cimetidina, antiinflamatórios não-esteroidais, antibióticos e hipoglicemiantes orais.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Valsartana + Hidroclorotiazida

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

Anlodipino

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca

Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.

Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.

Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica pré-existente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíacaquando comparada ao placebo. 

Características farmacológicas

Valsartana + hidroclorotiazida

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com diurético (hidroclorotiazida).

Código ATC: C09D A03.

O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela enzima conversora da angiotensina (ECA). A angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de aldosterona.

A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após bloqueio da AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados à bradicinina é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons importantes na regulação cardiovascular.

O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal.

O mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+ e Cl-, talvez por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos. Assim, obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico.

A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a administração concomitante de um antagonista de angiotensina II tende a reverter o quadro de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos.

Anlodipino

Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com diurético (hidroclorotiazida).

Código ATC: C08CA01.

O anlodipino inibe a entrada transmembrana de íons de cálcio no músculo liso cardíaco e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensivo do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto no músculo liso vascular, causando reduções na resistência vascular periférica e na pressão sanguínea. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos locais de ligação de di-hidropiridinas quanto de não di-hidropiridinas.

Os processos contráteis dos músculos cardíacos e da camada muscular lisa vascular são dependentes dos movimentos dos íons de cálcio extracelular para dentro das células, através de canais iônicos específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes hipertensos, o anlodipino produz vasodilatação resultando em redução da pressão sanguínea na posição supina ou em pé. Estas reduções da pressão sanguínea não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou nos níveis de catecolaminas plasmáticas em dose crônica.

Concentrações plasmáticas se correlacionam com os efeitos tanto em pacientes jovens como em idosos. Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino resultaram em redução da resistência vascular renal e em aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efetivo sem alterar a fração de filtração ou proteinúria.

Assim como para outros bloqueadores de canal de cálcio, medidas hemodinâmicas de função cardíaca em repouso e durante exercício físico (ou marca-passo) em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino têm geralmente demonstrado pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na dP/dt ou na pressão ou volume diastólico final do ventrículo esquerdo.

Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não tem sido associado com um efeito negativo inotrópico quando administrado dentro da faixa de dose terapêutica para animais intactos e humanos, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores em humanos.

O anlodipino não muda a função nodal sinoatrial ou condução atrioventricular em animais intactos ou humanos. Em estudos clínicos em que o anlodipino foi administrado em combinação com betabloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, nenhum efeito adverso em parâmetros eletrocardiográficos foi observado.

O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial coronária angiograficamente documentada.

Farmacocinética

Valsartana

Absorção

Após a administração oral de valsartana isoladamente, o pico da concentração plasmática de valsartana foi alcançado em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos e a valsartana pode, portanto, ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O estado de equilíbrio do volume de distribuição da valsartana, após administração intravenosa é de aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente nos tecidos. A valsartana apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (94 a 97%), principalmente a albumina sérica.

Biotransformação/ metabolismo

A valsartana não é biotransformada em grande extensão, uma vez que somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um hidroxi metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos que 10% de valsartana na AUC). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana é primariamente eliminada nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina (aproximadamente 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após a administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é de aproximadamente de 2 L/h e o clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (aproximadamente 30% do o clearance - depuração - total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo, quando administrada uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (t_máx em torno de 2 h). O aumento da AUC (área sob a curva) na média é linear e dose-proporcional à dose na faixa terapêutica. Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração em jejum. A magnitude desses efeitos é pequena e tem pouca importância clínica. A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após administração oral.

Distribuição

As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas como uma função de decaimento biexponencial. O volume aparente de distribuição é de 4 a 8 L/kg. A hidroclorotiazida circulante se liga às proteínas plasmáticas (40 a 70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos aproximadamente 3 vezes mais do que o nível plasmático.

Biotransformação

A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado.

Eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase final de eliminação. Não houve nenhuma alteração na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é mínima quando administrado uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada como componente inalterado na urina.

Valsartana + hidroclorotiazida

A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o medicamento é coadministrado com valsartana. A cinética da valsartana não é acentuadamente afetada pela coadministração com hidroclorotiazida.

Essa interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo maior do que o obtido com o medicamento isolado ou com placebo.

Pacientes geriátricos (com 65 anos ou mais)

Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens, entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado clínico.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com voluntários jovens sadios.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dosagem, em pacientes com Taxa de Filtração Glomerular (TFG) entre 30 – 70 mL/min. Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartana + hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) ou em pacientes sob diálise. A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, e não é removida por diálise, enquanto que o clearance (depuração) da hidroclorotiazida pode ser obtido pela diálise.

Na presença de insuficiência renal, o pico médio dos níveis plasmáticos e valores de AUC de hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a meiavida de eliminação é quase dobrada. O clearance (depuração) renal de hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala quando comparado com o clearance (depuração) renal de 300 mL/min de pacientes com função renal normal.

Portanto, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa) deverá ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida dá-se por filtração passiva e secreção ativa no túbulo renal. Como esperado para um composto excretado quase que exclusivamente pelos rins, a função renal determina efeito acentuado sobre a cinética da hidroclorotiazida.

Pacientes com insuficiência hepática

Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos leves (n = 6) a moderados (n = 5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente duas vezes, quando comparada a de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática.

Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário qualquer ajuste de dose.

Anlodipino

Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas de anlodipino sozinho, os picos de concentração plasmática são atingidos em 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. A biodisponibilidade não é alterada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg.

Estudos in vitro com anlodipino demonstraram que aproximadamente 97,5% do fármaco circulante está ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação / Metabolismo

O anlodipino é extensivamente metabolizado no fígado (aproximadamente 90%) em metabólitos inativos.

Eliminação

A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após administração contínua por 7 - 8 dias. 10% do anlodipino inalterado e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

Linearidade/ não linearidade

O anlodipino exibe uma farmacocinética linear entre a dose terapêutica de 5 mg a 10 mg.

Idosos

O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meiavida de eliminação plasmática.

Insuficiência renal

A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pela insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática têm o clearance de anlodipino diminuído com resultante aumento de AUC em aproximadamente 40 – 60%.

Dados de segurança pré-clínicos

Valsartana + hidroclorotiazida

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais, não houve achado que exclua o uso de doses terapêuticas de valsartana e hidroclorotiazida em humanos. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da arteríola aferente com a maior dosagem).

Em macacos saguis (doses de 30:9, 375 a 400:125 mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a maior dosagem, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas. Macacos saguis também tiveram alterações na mucosa gastrointestinal em 30:9,373 a 400:125 mg/kg.

Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das células justaglomerulares renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando comparado com a valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis.

Para doses terapêuticas da valsartana + hidroclorotiazida, em seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico. A combinação valsartana:hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidae ou carcinogenicidade, uma vez que não há evidência para qualquer interação entre estes dois componentes.

Valsartana 

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo

Em diversos estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em diversas espécies animais, não houve achados que excluíssem o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corpóreo) causaram uma redução dos parâmetros de células vermelhas (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) em ratos e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basofilia em machos).

Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base de mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg).

Nos macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram parecidas embora mais graves, particularmente no rim, onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies.

Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância.

Toxicidade reprodutiva:

A valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses ? 10 mg/kg/dia.

Em um estudo de desenvolvimento de toxicidadez peri e pós-natal (segmento III), a prole das ratas que recebeu 600 mg/kg/dia durante o último trimestre e durante a lactação mostrou uma taxa de sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso no desenvolvimento. Mutagenicidade: A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hidroclorotiazida

A hidroclotiazida foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, performance reprodutiva e carcinogenicidade, com resultados negativos.

A hidroclorotiazida não foi teratogênica e não apresentou efeitos na fertilidade e concepção. Nenhum potencial teratogênico foi revelado em 3 espécies animais testadas, doses que eram pelo menos 10 vezes maiores do que as doses recomendadas para humanos de aproximadamente 1 mg/kg. Uma diminuição no ganho de peso em filhotes de ratos lactentes foi atribuída à alta dose (15 vezes a dose humana) e efeitos diuréticos da hidroclorotiazida, com efeitos subsequentes sobre a produção de leite.

Anlodipino

O perfil de segurança do anlodipino foi bem estabelecido clinicamente e pré-clinicamente.

Não foram observados achados relevantes em estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) em doses de até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima de 10 mg em uma base de mg/m² recomendada para humanos, baseada no peso do paciente de 50 kg).

Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embrio-fetal quando ratas e coelhas grávidas foram tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No entanto, o tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou prolongar o período de gestação e a duração do parto em ratas com estas doses.

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Exforge HCT está disponível em comprimidos revestidos em 5 concentrações:

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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

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Dizeres Legais

MS - 1.0068.1082

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