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Para que serve

- Asma brônquica
- Bronquite crônica
- Profilaxia do broncoespamos devido a alergenos, frio ou exercícios.

Contraindicação

- Não utilizar o aerossol em crianças com menos de 6 anos de idade e as cápsulas para inalação oral em crianças com menos de 5 anos de idade.
- Durante a gravidez e amamentação.

Como usar

- Aerossol.

Adultos e crianças acima de 6 anos de idade: 1 ou 2 jatos, 2 vezes por dia.

Adultos: 1 ou 2 cápsula de 12/12 hs.

- Cápsulas para inalação oral:

Adultos: 1 ou 2 cáp, 12/12 hs.

Obs: Se tiver exposição inevitável ao alergeno, usar 1 jato ou 1 cápsula com 15 minutos de antecedência.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Siga cuidadosamente todas as instruções do seu médico ou farmacêutico Elas podem diferir das informações contidas nesta bula Tome cuidado especial com Formocaps: ? Se você tem alguma doença do coração; ? Se você tem pressão alta; ? Se você tem hipertireoidismo (excesso de produção de hormônio pela tireóide); ? Se você tem aneurisma (área onde uma artéria está inchada como uma bolsa, porque a parede da artéria é fraca); ? Se você tem distúrbio do coração, como um sinal elétrico anormal chamado “prolongamento do intervalo QT”; Formocaps_BU 01_VP 2 ? Se você tem diabetes; ? Se você tem feocromocitoma (um tumor na glândula adrenal que pode afetar a pressão sanguínea) Se alguma dessas condições se aplicarem a você, informe seu médico antes de usar Formocaps Se você sentir que está ficando com falta de ar ou chiado no peito enquanto usar este medicamento, você deverá continuar usando, mas consulte seu médico o quanto antes, caso você precise de outro medicamento Informação importante Não engula as cápsulas – elas devem apenas ser utilizadas para inalação do conteúdo da cápsula com o inalador Aerocaps Se tiver asma: não use Formocaps como seu único medicamento para asma Use este medicamento apenas com um corticosteróide inalatório (CI) Quando fizer uso deste medicamento, não utilize outra medicação que contenha beta2-agonista de longa duração, como o salmeterol Tenha cuidado com Formocaps se você: ? Está bem controlado com um corticosteroide inalatório; ? Precisa apenas de medicamentos beta2-agonistas de curta duração de vez em quando Em alguns estudos clínicos com formoterol graves crises de asma foram observadas (vide “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR”) Não inicie o tratamento com este medicamento ou aumente a dose recomendada pelo seu médico durante uma crise de asma O início ou aumento da dose da medicação não deverão ser utilizados para o tratamento de uma exacerbação de asma, estando somente indicados como doses adicionais ao tratamento de manutenção Não altere ou pare com suas medicações para controlar ou tratar seus problemas respiratórios, incluindo corticosteróides inalatórios Seu médico ajustará seus medicamentos conforme necessário Se você tem asma, não use Formocaps para o alívio de chiado repentino Sempre tenha um medicamento beta2-agonista de curta duração (um inalador de resgate como o salbutamol) para tratar os sintomas repentinos da asma Informações importantes sobre um produto similar Formocaps pertence à classe dos medicamentos chamados beta2-agonistas de longa duração (LABAs) Um grande estudo realizado com um LABA diferente (salmeterol) demonstrou um aumento no risco de morte por asma Não foi realizado um estudo para saber se este efeito também se aplica ao Formocaps Fale com seu médico sobre esse risco e os benefícios do tratamento da asma com este medicamento Monitoramento durante seu tratamento com Formocaps O tratamento com este medicamento pode levar a um aumento dos níveis de açúcar no sangue Portanto, pode ser necessário monitorar seus níveis de açúcar no sangue, se você for diabético O tratamento com este medicamento pode levar a redução do nível de potássio no sangue, tornando-o mais susceptível a anormalidades no ritmo cardíaco Portanto, seu médico deve monitorar o nível de potássio sanguíneo, especialmente se você tem asma grave Se você tiver alguma dúvida sobre como Formocaps funciona ou por que este medicamento foi prescrito a você, converse com seu médico Populações especiais ? Idosos (65 anos ou mais) Se você tem 65 anos de idade ou mais, você pode usar Formocaps na mesma dose de outros adultos ? Crianças e adolescentes (5 anos ou mais) Formocaps está indicado para crianças com 5 anos ou mais Crianças somente devem usar este medicamento se conseguirem utilizar o inalador corretamente (vide “Como usar as cápsulas com o inalador”) e com a ajuda de um adulto Formocaps_BU 01_VP 3 Gravidez e Lactação Informe seu médico se você está grávida ou se pretende engravidar Você não deve usar Formocaps durante a gravidez, a menos que seu médico o indique Ele informará sobre o potencial risco de se administrar este medicamento durante a gravidez Mães que estejam fazendo uso deste medicamento não devem amamentar Converse com seu médico antes de tomar qualquer medicamento Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Habilidade de dirigir e operar máquinas Em alguns pacientes, Formocaps pode causar tontura Caso isto ocorra, você não deve dirigir, operar máquinas ou realizar qualquer atividade que requeira atenção Informações sobre alguns excipientes de Formocaps Este medicamento contém lactose (açúcar do leite) Se você tiver intolerância grave à lactose, avise seu médico antes de usar Formocaps Este medicamento pode causar dopping Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente algum outro medicamento Isto se aplica tanto a medicamentos de venda sob prescrição médica quanto aos de uso sem prescrição Isto é particularmente importante caso você esteja fazendo uso de algum dos seguintes medicamentos: ? Inibidores da monoaminoxidase (inibidores da MAO) ou antidepressivos tricíclicos, os quais são medicamentos usados no tratamento da depressão e distúrbios de humor; ? Agentes simpatomiméticos, os quais são medicamentos como a adrenalina, usados no tratamento da asma e da congestão nasal; ? Anti-histamínicos, que são os medicamentos antialérgicos comuns usados na prevenção ou no tratamento dos sintomas da resposta alérgica; ? Esteroides, que são frequentemente usados para tratar a asma e outras doenças inflamatórias; ? Diuréticos, que são as “pílulas de água” usadas no tratamento de edema (retenção de líquido), insuficiência cardíaca e pressão alta; ? Betabloqueadores, medicamentos usados para o tratamento de pressão alta, insuficiência cardíaca, angina, ansiedade e ritmo cardíaco anormal Certos colírios usados para o tratamento de glaucoma podem conter betabloqueadores; ? Quinidina, disopiramida e procainamida, medicamentos utilizados no tratamento do ritmo cardíaco anormal; ? Derivados de fenotiazinas, os quais são um grupo de medicamentos que controlam desordens mentais como esquizofrenia, mania, condições psicóticas e ansiedade; ? Digitálicos, medicamentos utilizados no tratamento de insuficiência cardíaca e ritmo cardíaco anormal; ? Derivados de xantina, uma classe de medicamentos utilizados no tratamento da asma e doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas; ? Antibióticos macrolídeos (por ex : eritromicina, azitromicina) ? Anestésicos inalados tais como hidrocarbonos halogenados (por ex : halotano), utilizados durante cirurgias Informe seu médico que você utiliza Formocaps se você irá se submeter à cirurgia sob anestesia Seu médico pode precisar alterar a dose ou interromper o uso de um dos seus medicamentos O seu médico pode lhe receitar outros medicamentos de uso regular pela condição de seu pulmão Se isso ocorrer, é importante você continuar a tomá-los regularmente Não pare o tratamento nem reduza a dose, mesmo que você se sinta melhor Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde Formocaps_BU 01_VP 4 5

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Como todos os medicamentos, Formocaps pode causar alguns efeitos adversos em algumas pessoas Em alguns estudos clínicos com este medicamento, graves crises de asma foram observadas (aumento grave na falta de ar, tosse, chiado ou aperto no peito, que podem resultar em hospitalização) Alguns efeitos podem ser graves ? Caso você tenha broncoespasmo com chiado ou tosse e dificuldade de respirar; Este efeito adverso grave é incomum (provavelmente afeta entre 1 e 10 a cada 100 pacientes que utilizam este medicamento); ? Caso você tenha reações alérgicas, como, por exemplo, se você sentir que vai desmaiar (tem pressão baixa), desenvolver uma erupção cutânea (rash), coceira ou inchaço da face; ? Caso você sinta sintomas de fraqueza muscular, espasmo muscular ou ritmo cardíaco anormal (isto pode significar que você tem um baixo nível de potássio no sangue); ? Caso você sinta seu batimento cardíaco irregular (incluindo batimento cardíaco acelerado) Estes efeitos adversos graves são muito raros (podem afetar entre 1 e 10 a cada 10 000 pacientes que utilizam este medicamento) ? Caso você sinta uma forte dor no peito (sintomas de angina pectoris) Se você apresentar qualquer um desses efeitos, avise seu médico imediatamente Outros efeitos adversos: - Efeitos adversos comuns Estes efeitos adversos podem afetar entre 1 e 10 a cada 100 pacientes que utilizam este medicamento: ? Dor de cabeça ? Tremor ? Palpitações - Efeitos adversos incomuns Estes efeitos adversos podem afetar entre 1 e 10 a cada 1 000 pacientes que utilizam este medicamento: ? Agitação ? Ansiedade ? Nervosismo ? Dificuldade para dormir ? Tontura ? Aceleração do batimento do coração ? Irritação da garganta ? Boca seca ? Cãibras musculares ? Dores musculares - Efeitos adversos muito raros Estes efeitos adversos podem afetar menos de 1 a cada 10 000 dos pacientes que utilizam este medicamento: ? Náusea (enjoo) ? Alteração do paladar Formocaps_BU 01_VP 8 ? Inchaço das mãos, tornozelos ou pés ? Sede excessiva, eliminação frequente da urina e cansaço por um longo período (uma possível

Composição

COMPOSIÇÃO Cada cápsula de Formocaps contém: fumarato de formoterol di-hidratado 12 mcg Excipiente: lactose monoidratada II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Interação Medicamentosa

Fumarato de Formoterol (substância ativa), como outros beta₂-agonistas, deve ser administrado com cautela em pacientes tratados com fármacos como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazínicos, anti-histamínicos, macrolídeos, inibidores de monoaminoxidases e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc, pois a ação dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser potencializada por estes agentes. Os fármacos que são conhecidos por prolongar o intervalo QTc tem um risco aumentado de arritmia ventricular.

A administração concomitante de outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos não desejados de Fumarato de Formoterol (substância ativa).

O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides ou diuréticos pode potencializar o possível efeito hipopotassêmico dos beta₂-agonistas. A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas em pacientes tratados com digitálicos.

Existe um risco elevado de arritmias em pacientes recebendo anestesia concomitante com hidrocarbonetos halogenados. Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem diminuir ou antagonizar o efeito de Fumarato de Formoterol (substância ativa). Portanto, Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deve ser administrado juntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (inclusive colírios), a não ser que existam razões que obriguem seu uso.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Asma

Vinte e sete ensaios clínicos internos em uma ampla faixa de idades incluíram populações pediátricas, de adultos e de idosos. Ensaios clínicos bem controlados demonstraram a superioridade do formoterol em relação ao placebo e salbutamol no tratamento da asma, com um intervalo de tempo de tratamento de 1 dia (dose única) a 12 semanas. Além disso, quatro estudos clínicos abertos de acompanhamento incluindo as populações pediátricas, de adultos e de idosos desses estudos anteriores foram realizados demonstrando eficácia e perfil de segurança aceitáveis de fumarato de formoterol di-hidratado por mais 12 meses de tratamento. Abaixo estão descritos três dos grandes ensaios clínicos que apoiaram a indicação de formoterol para asma em crianças, adultos e idosos, respectivamente.

O estudo DP/PD2 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 12 semanas, de grupos paralelos, que avaliou formoterol pó 12mcg e 24mcg por dia versus salbutamol pó 1200mcg, diariamente, em 219 crianças com asma (5 a 13 anos de idade). O estudo concluiu que o formoterol pó 12mcg, duas vezes ao dia, administrado na forma de cápsulas com pó para inalação através de inalador tem efeito broncodilatador superior quando comparado com salbutamol pó 400mcg, três vezes ao dia, após 12 semanas de terapia, conforme avaliado pelo pico de fluxo expiratório (PEFR). Em relação à segurança, o formoterol 12mcg, duas vezes ao dia, foi ligeiramente melhor tolerado que salbutamol 400mcg, três vezes ao dia ou sobre formoterol 6mcg, duas vezes ao dia, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD1 foi um estudo placebo-controlado, multicêntrico, duplo cego, entre pacientes que comparou doses múltiplas de 12mcg de formoterol pó com doses múltiplas de 400mcg de salbutamol pó em 304 pacientes (19 a 72 anos de idade) com asma, durante um período de 12 semanas de tratamento ativo. O estudo concluiu que o formoterol 12mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior, tanto ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia quanto ao placebo com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação). Em relação à segurança, o formoterol 12mcg, duas vezes ao dia, foi igualmente bem tolerado como o salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia ou o placebo, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD3 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, que comparou a eficácia e tolerabilidade de 3 meses de formoterol pó para inalação 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia e salbutamol 400mcg pó, quatro vezes ao dia, em 262 pacientes idosos (64 a 82 anos de idade) com asma. O estudo concluiu que o formoterol 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia, com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação) ao longo de 3 meses. Em relação à segurança, o formoterol foi ligeiramente melhor tolerado que o salbutamol.

Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercícios

Quatro estudos clínicos foram realizados com formoterol em pacientes tratados para a profilaxia de broncoespasmo induzido por exercício e dois estudos foram realizados em pacientes para a profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgeno inalado. Os três estudos principais que suportam a indicação de fumarato de formoterol di-hidratado na profilaxia do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercício são descritos abaixo.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo exercício

Um estudo cruzado com 4 braços, de dose única, randomizado, duplo-cego, duplo-simulado comparou formoterol 12mcg e 24mcg cápsulas com pó para inalação, 180mcg de albuterol com inalador dosimétrico versus placebo em 17 pacientes (13-50 anos de idade) para a prevenção da broncoconstrição induzida pelo exercício. O estudo concluiu que uma única dose de formoterol 12mcg ou 24mcg proporciona uma proteção significativamente maior contra a broncoconstrição induzida pelo exercício, conforme avaliado pelo VEF₁ em comparação com placebo, 15 minutos e 4, 8 e 12 horas após a dosagem. Ambas as doses de formoterol proporcionaram proteção significativamente maior do que o albuterol em 4, 8 e 12 horas após a dose. Nenhuma diferença significativa na eficácia foi identificada entre formoterol 12mcg e 24mcg. Houve menos eventos adversos relatados com o formoterol 24mcg.

Profilaxia da broncoconstrição induzida por alérgenos

Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, intrapaciente, avaliou a eficácia e a tolerabilidade de uma dose única de formoterol inalado 24mcg na proteção da broncoconstrição induzida por alérgenos em 24 pacientes (17 a 40 anos de idade) com asma, avaliada entre 3 e 32 horas após a inalação do medicamento do estudo. O estudo concluiu que o formoterol levou a uma proteção significativa e duradoura da broncoconstrição induzida pelo alérgeno, conforme avaliado pelo VEF₁. Em relação à segurança, o formoterol teve um perfil de tolerabilidade excelente.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo ar frio

Em um estudo controlado, a duração do efeito do formoterol inalado (24mcg) foi comparada com a do placebo e de albuterol (200mcg) em 12 pacientes asmáticos adultos que foram submetidos a testes de hiperventilação com ar seco frio (- 20°C) em 4 dias de estudo. No dia controle, eles foram submetidos a quatro testes de hiperventilação para assegurar a estabilidade funcional. Nos 3 dias remanescentes após o primeiro teste de hiperventilação, eles inalaram placebo, albuterol e formoterol em estudo randomizado e duplo-cego. O teste de hiperventilação foi repetido em 1, 4, e 8 horas e, se o efeito de bloqueio ainda estava presente, 12 e 24 h após o medicamento ter sido administrado. O estudo concluiu que a proteção contra a broncoconstrição, conforme avaliado pelo VEF1, induzida pela hiperventilação de ar não condicionado em indivíduos asmáticos é significativamente mais prolongada após o uso de formoterol do que após o uso de albuterol.

DPOC

Dois grandes estudos controlados, multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, foram realizados na população-alvo de pacientes com DPOC (estudos 25827 02 056 e 25827 02 058). Ambos foram placebo-controlados e incluíram um braço comparador ativo. O objetivo primário em ambos os ensaios foi avaliar a eficácia de formoterol 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, administrado pelo inalador em comparação com o placebo.

Em ambos os ensaios foi feita uma análise mais aprofundada de pacientes classificados como "reversível" ou "irreversível", em uma linha de base fundamentada em um ponto de corte de 15% de aumento no VEF₁, 30 minutos após a inalação de 200mcg salbutamol. Aproximadamente 50% dos pacientes tinham DPOC reversível em ambos os ensaios.

O estudo 25827 02 056 foi um ensaio randomizado, duplo-cego, entrepacientes que comparou duas doses de fumarato de formoterol pó para inalação (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo e brometo de ipratrópio MDI (40mcg, quatro vezes ao dia) por 12 semanas em 698 pacientes (40 a 87 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que o fumarato de formoterol (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente e clinicamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF1, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O fumarato de formoterol também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que o brometo de ipratrópio (40mcg, quatro vezes ao dia) com tolerabilidade satisfatória similar.

O estudo 25827 02 058 foi um ensaio randomizado, entrepacientes que comparou duas doses de fumarato de formoterol pó para inalação (12mcg, duas vezes ao dia e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo (duplo-cego) e com teofilina de liberação lenta por via oral (200-400mg), em doses individuais com base nos níveis séricos (aberto), cada um administrado duas vezes por dia durante um ano em 725 pacientes (34 a 88 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que fumarato de formoterol, ambos, 24mcg e 12mcg, duas vezes ao dia produziram melhoras clinicamente e estatisticamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O fumarato de formoterol também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que a teofilina, com tolerabilidade superior.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agonista seletivo beta₂-adrenérgico. 

Código ATC: R03AC13.

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação e a farmacodinâmica do formoterol são de um potente estimulante seletivo beta₂-adrenérgico.

Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas.

O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.

O formoterol inibe a liberação de histamina e dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente. Algumas propriedades anti-inflamatórias, tais como inibição de edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em experimentos com animais.

Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o formoterol racêmico e seus enantiômeros (R,R) e (S,S) são adrenoreceptores beta₂-agonistas altamente seletivos. O enantiômero (S,S) foi 800 a 1.000 vezes menos potente que o enantiômero (R,R) e não afetou a atividade deste no músculo liso da traqueia.

Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.

No homem, tem-se demonstrado que fumarato de formoterol di-hidratado é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina.

O formoterol administrado pelo inalador em doses de 12 microgramas e 24 microgramas duas vezes ao dia mostrou objetivamente fornecer um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva em termos de qualidade de vida, usando-se o “Saint George’s Respiratory Questionnaire”.

Farmacocinética

Fumarato de formoterol tem uma faixa de dose terapêutica de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de farmacocinética plasmática do formoterol foram coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses terapêuticas. A excreção urinária de formoterol inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição sistêmica, corresponde com os dados de disposição do fármaco no plasma. As meias-vidas de eliminação calculadas para urina e plasma são similares.

Absorção

Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado por voluntários sadios, o formoterol foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de formoterol estendeu-se entre 11,5 e 25,7pmol/L e 23,3 e 50,3pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.

Estudos investigativos da excreção urinária cumulativa de formoterol e/ou seus enantiômeros (R, R) e (S, S) mostraram que a quantidade de formoterol disponível na circulação aumenta em proporção à dose inalada (12 a 96 microgramas).

Após inalação de 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 63 e 73% (última vs. primeira dose) em pacientes com asma, e entre 19 e 38% em pacientes com DPOC. Isto sugere um acúmulo limitado de formoterol no plasma com doses múltiplas. Não houve acúmulo relativo de um enantiômero em relação ao outro após doses repetidas.

Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a maioria do formoterol administrado pelo inalador seja ingerida e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal. Quando 80 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.

Distribuição

A ligação do formoterol às proteínas plasmáticas foi de 61 a 64%, e a ligação à albumina humana sérica foi 34%. Não há saturação dos sítios de ligação na faixa de concentração atingida com doses terapêuticas.

Biotransformação/ Metabolismo

O formoterol é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância envolvem sulfato conjugação do formoterol e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do formoterol, sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do formoterol. O formoterol não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Eliminação

Em pacientes asmáticos e com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes por dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de formoterol inalterado é recuperado na urina, respectivamente. Os enantiômeros (R, R) e (S, S) contabilizaram, respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de formoterol inalterado, após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e repetidas em pacientes com asma.

O fármaco e seus metabólitos foram completamente eliminados do organismo sendo aproximadamente dois terços de uma dose oral excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração) renal de formoterol do sangue foi de 150mL/min.

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do formoterol no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação terminal dos enantiômeros (R, R) e (S, S)-, como derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.

Populações especiais

Efeito do gênero

Após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de formoterol não diferiu significativamente entre homens e mulheres.

Pacientes idosos

A farmacocinética de formoterol não foi estudada na população de idosos.

Crianças

Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma, nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia por inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando comparado a quantidades medidas após a primeira dose. Acúmulo em crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e 73% (vide acima). Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada como formoterol inalterado na urina.

Pacientes com insuficiência hepática/renal

A farmacocinética de formoterol não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla faixa de parâmetros. Não foi encontrado efeito genotóxico em qualquer dos testes efetuados in vitro ou in vivo.

Carcinogenicidade

Estudos de dois anos em ratos e camundongos não indicaram qualquer potencial carcinogênico. Camundongos machos tratados com níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal. Entretanto, o mesmo não foi observado em um segundo estudo de alimentação para camundongos, no qual alterações patológicas com altas doses consistiram em um aumento da incidência de ambos os tumores benignos de músculo liso no trato genital das fêmeas e tumores de fígado em ambos os sexos. Tumores de músculo liso são efeitos conhecidos de beta-agonistas quando administrados em altas doses em roedores.

Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos.

Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa foi também observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do histórico da população controle e não foram observados no ensaio de doses menores.

Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de formoterol em humanos.

Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de potencial mutagênico, conclui-se que o uso de formoterol em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico.

Toxicidade sobre a reprodução

Testes em animais não demonstraram potencial teratogênico. Os efeitos do formoterol sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo em geral foram avaliados em ratos machos e fêmeas, sexualmente maduros. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram diminuição da fertilidade ou efeitos sobre o desenvolvimento embrionário inicial em doses orais de até 3mg/kg (aproximadamente 1200 vezes a dose máxima diária recomendada no ser humano de pó para inalação, em uma base de mg/m²)

Após administração oral, o formoterol foi excretado no leite de ratas lactantes.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Conservar Formocaps em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) Proteger da luz e umidade Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Características físicas e organolépticas: Cápsula gelatinosa dura, com tampa azul claro e corpo incolor, preenchida parcialmente com pó branco Antes de usar, observe o aspec to do m edicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS 6

Dizeres Legais

III- DIZERES LEGAIS MS - 1 1213 0311 Farmacêutico Responsável: Alberto Jorge Garcia Guimarães - CRF-SP nº 12 449 Biosintética Farmacêutica Ltda Av das Nações Unidas, 22 428 São Paulo - SP CNPJ nº 53 162 095/0001-06 Indústria Brasileira VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA