Bula

Kombiglyze Xr 5Mg/1000Mg 6 Comprimidos

Kombiglyze XR é indicado junto à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle de açúcar no sangue em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com as duas substâncias ativas deste medicamento é apropriado. 

Limitações de uso:

Kombiglyze XR não deve ser utilizado para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética (condição grave, em que há nível elevado de cetonas no sangue e diminuição do pH do sangue).

Kombiglyze XR não foi estudado em pacientes com histórico de pancreatite (inflamação do pâncreas). Não é conhecido se os pacientes com histórico de pancreatite têm maior risco para o desenvolvimento de pancreatite durante o uso de Kombiglyze XR.

Kombiglyze XR pode ser utilizado em combinação com uma sulfonilureia apenas quando este regime isolado, aliado à dieta e exercício físico, não resultar em controle glicêmico adequado. 

Kombiglyze XR pode ser utilizado em combinação com insulina apenas quando este regime isolado, aliado à dieta e exercício físico, não resultar em um controle glicêmico adequado. 

Como Kombiglyze XR funciona?

Kombiglyze XR possui duas substâncias ativas, a saxagliptina e o cloridrato de metformina de liberação prolongada. Estas duas substâncias atuam em conjunto no controle do nível de glicose (açúcar) no sangue, resultando no aumento do nível de insulina após a alimentação, permitindo melhor resposta do organismo à insulina e diminuindo a quantidade de glicose produzida pelo organismo.

O tratamento com saxagliptina em combinação com metformina de liberação prolongada reduz a glicose plasmática de jejum média em 2 semanas. Em estudos com pacientes diabéticos, uma dose oral única de saxagliptina 2,5 mg ou mais, diminuiu a atividade da enzima sob a qual a saxagliptina atua [dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4)] 15 minutos após a dose, e o efeito permaneceu durante as 24 horas até a próxima dose. 

Kombiglyze XR não deve ser utilizado por pacientes com: 

• Doença renal ou insuficiência renal (funcionamento alterado dos rins);
• Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética com ou sem coma;
• Histórico de alguma reação de hipersensibilidade (reação alérgica) grave, como anafilaxia ou angioedema a qualquer inibidor de DPP-4 (classe de medicamento da saxagliptina, presente no Kombiglyze XR) ou uma conhecida hipersensibilidade (reação alérgica) ao cloridrato de metformina.

O tratamento com Kombiglyze XR deve ser interrompido temporariamente em pacientes submetidos a estudos radiológicos que envolvem a administração intravascular de contraste iodado (que possuem iodo em sua composição).

A dosagem de Kombiglyze XR deve ser individualizada com base no tratamento atual, eficácia e tolerabilidade do paciente, não excedendo a dose máxima recomendada de 5 mg de saxagliptina e 2000 mg de metformina de liberação prolongada.

Kombiglyze XR pode ser administrado uma vez ao dia com o jantar, com titulação gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais associados com a metformina.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia

As seguintes concentrações estão disponíveis:

• Kombiglyze XR 5 mg/500 mg;
• Kombiglyze XR 5 mg/1000 mg e;
• Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg. 

A dose inicial recomendada de Kombiglyze XR em pacientes que precisam de saxagliptina 5 mg e que não estão sendo tratados com metformina é 5 mg/ 500 mg uma vez ao dia com titulação gradual para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais da metformina.

Em pacientes tratados com metformina, a dose de Kombiglyze XR deve fornecer a dose de metformina já administrada, ou a dose terapêutica apropriada mais próxima. Após a troca de metformina de liberação imediata para metformina de liberação prolongada, o controle glicêmico deve ser monitorado cuidadosamente e ajustes de doses feitos adequadamente.

Pacientes que precisam de saxagliptina 2,5 mg em combinação com metformina de liberação prolongada devem ser tratados com Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg. Pacientes que precisam de saxagliptina 2,5 mg e que são virgens de tratamento com metformina ou que requeiram uma dose de metformina maior devem utilizar os comprimidos separados de saxagliptina e metformina. 

Não foram realizados estudos para avaliar especificamente a substituição de outros medicamentos utilizados para reduzir o nível de glicose no sangue por Kombiglyze XR. Qualquer alteração na terapia de diabetes do tipo 2 deve ser realizada com precaução e monitorada pelo seu médico, pois alterações no controle da glicose no sangue podem ocorrer. 

Kombiglyze XR deve ser ingerido inteiro e não esmagado ou mastigado.

Ocasionalmente, os ingredientes inativos de Kombiglyze XR podem ser eliminados nas fezes como uma massa macia e hidratada parecida com o comprimido original. Não há estudos sobre os efeitos de Kombiglyze XR comprimidos administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via oral. 

Uso concomitante com um secretagogo de insulina ou com insulina

Quando Kombiglyze XR é usado em combinação com uma medicação que aumenta os níveis de insulina no sangue (por exemplo, sulfoniluréias) ou com a insulina, uma dose mais baixa do secretagogo de insulina ou insulina pode ser necessária para minimizar o risco de hipoglicemia.

Interações com outros medicamentos 

A dose recomendada de saxagliptina é de 2,5 mg uma vez ao dia quando coadministrada com medicamentos que interagem fortemente com Kombiglyze XR, por exemplo, cetoconazol,atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina.

Dose liberada por unidade de tempo e tempo total de liberação do princípio ativo

A porção contendo metformina de liberação prolongada de Kombiglyze XR libera a metformina de forma contínua ao longo do tempo para permitir a absorção sustentada após a administração. Quando testado in vitro, cerca de 30% da metformina contida é liberada após uma hora e cerca de 50% é liberada por três horas. A liberação de metformina é completada por um período de aproximadamente 12 horas com cerca de 90% da metformina liberada em 10 horas. Sob condições in vitro, mudanças na agitação e no pH do meio de liberação não alteraram significativamente os valores de metformina liberada no prazo especificado. 

Deficiência dos rins

O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica aumentam com o grau de comprometimento da função dos rins. Deste modo, pacientes que não tenham função dos rins normal para sua idade não devem receber Kombiglyze XR.

Deficiência do fígado

Como problemas no fígado podem causar acidose láctica, Kombiglyze XR deve ser evitado em pacientes com evidência de doença hepática. 

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Kombiglyze XR em pacientes pediátricos não foram estabelecida.

Pacientes idosos

Pacientes idosos, normalmente, apresentam diminuição na função dos rins, portanto deve-se ter cuidado na seleção da dose em pacientes idosos baseado na função dos rins. 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Kombiglyze XR?

Caso você se esqueça de tomar Kombiglyze XR, tome assim que se lembrar. Se já estiver próximo ao horário da próxima dose, tome apenas a dose seguinte, no horário habitual. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Acidose Láctica

A acidose láctica é uma complicação grave rara do metabolismo que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina durante o tratamento com Kombiglyzer.

A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em ambiente hospitalar. Em um paciente com acidose láctica, que esteja sob tratamento com metformina, a droga deve ser interrompida imediatamente. 

Avaliação da função renal (funcionamento dos rins) 

Antes do início da terapia com Kombiglyze XR, e pelo menos uma vez por ano, a função renal deve ser avaliada e verificada sua normalidade. 

Insuficiência hepática (funcionamento do fígado alterado)

O uso de metformina em pacientes com função hepática alterada tem sido associado com alguns casos de acidose láctica. Assim, Kombiglyze XR não é recomendado em pacientes com evidência de doença hepática.

Níveis de vitamina B12 

Foi observada em estudos clínicos uma diminuição do nível de vitamina B12 no sangue, sem manifestações clínicas. Medida anual do nível de vitamina B12 é aconselhada. 

Consumo de álcool

Você deve evitar o consumo de álcool durante o tratamento com Kombiglyze XR.

Procedimentos cirúrgicos

O uso de Kombiglyze XR deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico.

Alteração da situação clínica de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado 

Pacientes com diabetes tipo 2 previamente bem controlado com Kombiglyze XR que desenvolverem alterações em exames de laboratório ou doença clínica (especialmente se indefinida) devem ser imediatamente avaliados para evidência de cetoacidose ou acidose láctica. 

Uso com medicamentos que podem causar hipoglicemia

Saxagliptina

Para diminuir o risco de hipoglicemia, seu médico poderá recomendar uma dose mais baixa do secretagogo de insulina (por exemplo, sulfoniluréia) ou da insulina, quando utilizados em combinação com Kombiglyze XR.

Cloridrato de metformina

Não ocorreu hipoglicemia em pacientes recebendo metformina isolada sob circunstâncias normais de uso, mas poderia ocorrer quando a alimentação for deficiente em calorias ou durante o uso com outros medicamentos utilizados no tratamento da diabetes (por exemplo, sulfonilureias e insulina) ou etanol (álcool).

Pacientes idosos, debilitados ou desnutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou intoxicação alcoólica, são particularmente susceptíveis aos efeitos hipoglicêmicos. Pode ser difícil o reconhecimento de hipoglicemia em idosos e em pessoas que estão em tratamento com medicamentos da classe dos bloqueadores beta- adrenérgicos.

Medicamentos que afetam o funcionamento dos rins ou a concentração de metformina

Medicamentos concomitantes que podem afetar a função renal ou resultar em alteração hemodinâmica significativa (alteração no sistema circulatório)ou podem interferir na concentração de metformina, como drogas catiônicas que são eliminadas pelos rins, devem ser usados com cautela. 

Estudos radiológicos com materiais de contraste iodado intravascular

Estudos de contraste intravascular com materiais iodados podem alterar o funcionamento dos rins e têm sido associados com acidose láctica em pacientes recebendo metformina. KOMBIGLYZE XR deve ser temporariamente interrompido antes ou no momento do procedimento.

Estados de hipóxia (baixa concentração de oxigênio)

Colapso cardiovascular (choque), insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio (complicações referentes ao sistema circulatório e do coração) e outras condições caracterizadas por hipoxemia foram associados com acidose láctica e podem também causar azotemia pré-renal (aumento do nível de uréia no sangue).

Quando estes eventos ocorrerem durante a terapia com Kombiglyze XR, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. 

Descontrole da glicose sanguínea

Quando um paciente estabilizado em qualquer regime diabético é exposto a estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, um pequeno descontrole da glicose sanguínea pode ocorrer. Nesse tipo de situação pode ser necessário interromper Kombiglyze XR e administrar temporariamente insulina.

Reações de hipersensibilidade (reação alérgica) 

Durante a experiência pós-comercialização, reação de hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia e angioedema foi relatada com o uso de saxagliptina. Em caso de suspeita de uma reação de hipersensibilidade grave à saxagliptina, seu médico deve ser informado e o uso de Kombiglyze XR deve ser interrompido. Outras possíveis causas para a reação devem ser avaliadas, e seu médico deve instituir um tratamento alternativo para o diabetes. 

Pancreatite

Saxagliptina

Durante a experiência pós-comercialização houve relatos espontâneos de pancreatite aguda como reação adversa. Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico de pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente. Se houver suspeita de pancreatite, o uso de Kombiglyze XR deve ser interrompido.

Gravidez e amamentação

Kombiglyze XR deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário, assim como outros medicamentos para tratamento da diabetes e conforme orientação do seu médico.

Não se sabe se a saxagliptina é secretada no leite humano. Recomenda-se precaução quando Kombiglyze XR for administrado em mulheres que estejam amamentando. 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe ao seu médico caso esteja amamentando. 

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Kombiglyze XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Pacientes idosos podem apresentar diminuição na função dos rins. Pelo fato da metformina ser contraindicada a pacientes com insuficiência renal, a função renal deve ser cuidadosamente monitorada nos idosos e Kombiglyze XR deve ser usado com precaução com o aumento da idade. 

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas 

Saxagliptina

Não foi realizado nenhum estudo para verificar a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas. Entretanto, deve-se levar em conta que pode ocorrer tontura com o uso de saxagliptina. 

Cloridrato de metformina

Quando utilizada sozinha, a metformina não causa hipoglicemia (diminuição do nível de glicose no sangue), portanto, não tem efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas. No entanto, os pacientes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando a metformina é usada em combinação com outros medicamentos para tratamento da diabetes (como sulfonilureias, insulina, repaglinida). 

Interações medicamentosas

Alguns medicamentos como cetoconazol (usado no tratamento de doenças causadas por fungos) aumentam a concentração de saxagliptina no sangue devido interação com as enzimas do fígado.

Outros medicamentos podem aumentar a concentração da saxagliptina no sangue:

Atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina.

Informe ao seu médico se você utiliza algum destes medicamentos. Seu médico poderá ajustar a dose de Kombiglyze XR. 

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Fármacos catiônicos

Os fármacos catiônicos que são eliminados do corpo pelos rins (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim ou vancomicina) podem competir com a eliminação da metformina. Essa interação entre a metformina e a cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis. Seu médico deverá acompanhá-lo cuidadosamente e ajustar a dose de Kombiglyze XR e/ou do medicamento interferente que é eliminado pelo rim. 

Uso com outros fármacos 

Cloridrato de metformina

Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia (aumento de açúcar no sangue) e podem levar à perda do controle glicêmico. Estas drogas incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, produtos da tiróide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida.

Quando estes medicamentos são utilizados por pacientes em tratamento com Kombiglyze XR, o paciente deve ser cuidadosamente observado para alteração no controle da glicemia. Quando o tratamento com aqueles medicamentos é interrompido, e o paciente também utiliza Kombiglyze XR, ele deverá ser observado cuidadosamente devido o risco de hipoglicemia.

Interação com alimentos 

Kombigkyze XR pode ser administrado com ou sem alimentos.

Achados Laboratoriais

Foi observada uma diminuição na contagem de linfócitos (células ligadas ao sistema de defesa do corpo humano), que não foi associada com outros problemas importantes.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A Tabela 1 mostra as reações adversas relatadas nos estudos clínicos de saxagliptina em monoterapia (utilizada sozinha) ou no tratamento combinado com outros medicamentos para diabetes, como metformina, tiazolidinediona ou glibenclamida. Também estão incluídas as reações a partir da combinação inicial de saxagliptina e metformina. 

As frequências são definidas como:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento). 

Tabela 1: Reações adversas relatadas nos estudos de saxagliptina em monoterapia (utilizada sozinha) ou no tratamento combinado com outros medicamentos

Estudo Clínico	Frequência	Reações Adversas
Análise de todos os estudos clínicos	Comum	Infecção do trato respiratório superior, infecção do trato urinário, cefaléia (dor de cabeça), sinusite, dor abdominal, gastroenterite, vomito, hipoglicemia*
Combinação de saxagliptina com metformina em pacientes que nunca foram tratados para o diabetes tipo 2	Comum	Cefaleia, nasofaringite, diarreia*

*Diarreia também foi relatada como uma reação comum no estudo de terapia de combinação de saxagliptina e metformina.

A hipoglicemia (diminuição de açúcar no sangue) pode agravar-se em pessoas que estejam fazendo outro tratamento para diabetes, como uso de sulfonilureias. Informe ao seu médico se estiver tomando outros medicamentos para diabetes. Se você tiver sintomas de hipoglicemia, você deve verificar o seu nível de glicose no sangue e se estiver baixo, entrar em contato com o seu médico. Os sintomas de hipoglicemia incluem: agitação, sudorese, batimento cardíaco rápido, mudança na visão, fome, dor de cabeça e mudança no humor.

Os eventos adversos, na análise dos 5 estudos, incluem eventos de hipersensibilidade (reação alérgica), como urticária e edema facial. 

Na tabela a seguir são apresentadas as reações adversas por frequência que ocorreram mais comumente em pacientes tratados com metformina liberação prolongada: 

Tabela 2: Reações adversas de metformina de liberação prolongada em monoterapia

Estudo Clínico	Frequencia	Reações Adversas
Estudos clínicos placebo-controlados de cloridrato de metformina liberação prolongada em monoterapia	Muito comum	Diarreia, nausea, vomito

A tabela 3 mostra uma anormalidade laboratorial da análise em conjunto de cinco estudos da saxagliptina e uma anormalidade laboratorial relatada nos estudos de metformina em monoterapia (sozinha):

Tabela 3: Alterações em exames laboratoriais

Estudo Clínico	Frequencia	Reações Adversas
Análise dos cinco estudos de saxagliptina combinados	Comum	Diminuição na contagem absoluta de linfócitos (células de defesa do sangue)
Estudos clínicos de metformina em monoterapia	Comum	Diminuição do nível de vitamina B12

Uso em combinação com insulina

A incidência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves e interrupção do tratamento devido aos eventos adversos foi similar entre saxagliptina e placebo, exceto para hipoglicemia confirmada. 

Hipoglecemia

Saxagliptina

Quando Kombiglyze XR foi utilizado com outros medicamentos para tratar o diabetes, como sulfonilureias, houve um risco maior de hipoglicemia. 

Infecções

Saxagliptina

Não houve relatos espontâneos de tuberculose associados ao uso saxagliptina. A causalidade não foi estabelecida e existem poucos casos até o momento para determinar se a tuberculose está relacionada com o uso de saxagliptina. 

Não houve relatos espontâneos de infecções oportunistas associadas ao uso de saxagliptina.

Experiência pós-comercialização

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina, um dos componentes do Kombiglyzer XR:

Pancreatite aguda e reações de hipersensibilidade (reações alérgicas), tais como erupções cutâneas, urticária e inchaço da face, lábios e garganta podem ocorrer. Se tiver estes sintomas, pare de tomar Kombiglyzer XR e entre em contato com seu médico imediatamente. 

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico. 

Cada comprimido revestido de Kombiglyze XR 5 mg/500 mg contém:

Cloridrato de saxagliptina (anidro)	5,58 mg, equivalente a 5 mg saxagliptina
Cloridrato de metformina de liberação prolongada	500 mg, equivalente a 390 mg de metformina base

Excipientes: Carmelose sódica, hipromelose 2208, hipromelose 2910, celulose microcristalina, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol 3350, dióxido de titânio, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.

Cada comprimido revestido de Kombiglyze 5 mg/1000 mg contém:

Cloridrato de saxagliptina (anidro)	5,58 mg, equivalente a 5 mg saxagliptina
Cloridrato de metformina de liberação prolongada	1000 mg, equivalente a 780 mg de metformina base

Excipientes: Carmelose sódica, hipromelose 2208, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol 3350, dióxido de titânio, talco e óxido férrico vermelho.

Cada comprimido revestido de Kombiglyze 2,5 mg/1000 mg contém:

Cloridrato de saxagliptina (anidro)	2,79 mg equivalente a 2,5 mg saxagliptina
Cloridrato de metformina de liberação prolongada	1000 mg equivalente a 780 mg de metformina base

Excipientes: Carmelose sódica, hipromelose 2208, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol 3350, dióxido de titânio, talco e óxido férrico amarelo. 

Existem relatos de acidose láctica com superdose de metformina. A acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada em um hospital.

Se você ingeriu uma quantidade muito grande de Kombiglyze XR entre em contato com seu médico ou com o Centro de Toxicologia mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram executados estudos específicos de interação medicamentosa com Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) , embora tais estudos tenham sido realizados com os componentes individuais Saxagliptina e metformina.

Avaliação in vitro de interações medicamentosas

Em estudos in vitro, nem a Saxagliptina nem seu metabólito ativo inibiram as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram as enzimas CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Sendo assim, não se espera que a Saxagliptina altere o clearance metabólico de fármacos coadministrados que sejam metabolizados por essas enzimas. A Saxagliptina é substrato da glicoproteína-P (Pgp), mas não é um inibidor, nem um indutor significativo da glicoproteína-P (Pgp).

A ligação de proteínas in vitro de Saxagliptina e do seu metabolito principal no soro humano é inferior a níveis mensuráveis. Assim, a ligação às proteínas não teria uma influência significativa na farmacocinética da Saxagliptina ou outros fármacos.

Avaliação in vivo de interações medicamentosas

Tabela 6: Efeito do medicamento coadministrado na exposição sistêmica de Saxagliptina e 5- hidroxi-Saxagliptina

* Dose única a não ser que especificado.
^† AUC = AUC(INF) para medicamentos administrados como dose única e AUC = AUC(TAU) para medicamentos administrados como dose múltipla.
^‡ Resultados excluem um sujeito.
^§ A inibição de atividade de dipeptidil peptidase-4 (DPP4) plasmática sobre um intervalo de dose de 24 horas não foi afetada por rifampicina.
ND = não determinado; LA= ação prolongada.

Tabela 7: Efeito da Saxagliptina na exposição sistêmica do medicamento coadministrado

* Dose única a não ser que especificado.
^† AUC = AUC(INF) para medicamentos administrados como dose única e AUC = AUC(TAU) para medicamentos administrados como dose múltipla.
^‡Resultados excluem um sujeito.
ND= não determinado; LA= ação prolongada.

Tabela 8: Efeito do medicamento coadministrado na exposição sistêmica da metformina plasmática

^* Toda metformina e medicamentos coadministrados foram dados como dose única.
^† AUC = AUC(INF).
^‡Razão de médias aritméticas.

Tabela 9: Efeito da metformina na exposição sistêmica do medicamento coadministrado

* Toda metformina e medicamentos coadministrados foram dados como dose única.
^† AUC = AUC(INF) a não ser que especificado.
^‡ Razão de médias aritméticas, valor de p da diferença <0,05.
^§ AUC(0-24 hr) relatada.
^¶ Razão de médias aritméticas.

Potentes inibidores da CYP3A4/5

Saxagliptina

O cetoconazol aumentou significativamente a exposição de Saxagliptina. Aumentos significativos semelhantes nas concentrações plasmáticas de Saxagliptina também são esperados com outros potentes inibidores da CYP3A4/5 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). A dose de Saxagliptina deve ser limitada a 2,5 mg, quando coadministrado com um potente inibidor da CYP3A4/5.

Drogas catiônicas

Cloridrato de Metformina

Os fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal, teoricamente têm o potencial de interação com a metformina por competição pelos sistemas de transporte tubulares renais comuns. Essa interação entre a metformina e a cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis.

Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para a cimetidina), acompanhamento cuidadoso do paciente e ajuste de dose de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) e/ou da droga interferente são recomendados em pacientes que estão tomando medicamentos catiônicos excretados através do sistema de secreção tubular renal proximal.

Uso com outros fármacos

Cloridrato de Metformina

Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Estas drogas incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, hormônios tiroidianos, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando tais drogas são administradas a um paciente que recebe Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) , o paciente deve ser cuidadosamente observado para a perda de controle glicêmico no sangue.

Quando tais drogas são retiradas de um paciente que recebe Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa), o paciente deve ser observado cuidadosamente devido ao risco de hipoglicemia.

Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Resultado de Eficácia

Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia e segurança realizados com Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) para caracterizar seu efeito sobre a redução da hemoglobina A1c (HbA1c). Bioequivalência de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa)com Saxagliptina e comprimidos de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada coadministrados foi demonstrada, no entanto, estudos de biodisponibilidade relativa entre Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) e comprimidos de Saxagliptina e Cloridrato de Metformina de liberação imediata coadministrados não foram realizados.

Os comprimidos de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada e liberação imediata têm um nível semelhante de absorção (conforme medido pela AUC), enquanto os níveis plasmáticos máximos de comprimidos de liberação prolongada são aproximadamente 20% inferiores aos de comprimidos de liberação imediata, na mesma dose.

Melhora no controle da glicemia

A coadministração de Saxagliptina e metformina de liberação imediata foi estudada em pacientes adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com metformina em monoterapia e em pacientes virgens de tratamento inadequadamente controlados apenas com dieta e exercício. Nestes dois estudos, o tratamento com Saxagliptina administrada pela manhã mais metformina de liberação imediata em todas as doses proporcionou melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na hemoglobina A1c (HbA1c), glicemia de jejum (GJ) e glicemia pós-prandial de 2 horas (GPP) após um teste oral de tolerância de glicose padrão (TOTG), em comparação ao controle. As reduções em HbA1c foram observadas em todos os subgrupos, incluindo sexo, idade, raça e índice de massa corporal (IMC) basal.

Nestes dois estudos clínicos, a redução do peso corporal nos grupos de tratamento dado Saxagliptina em combinação com metformina de liberação imediata foi semelhante ao observado nos grupos que receberam apenas metformina de liberação imediata. O tratamento com Saxagliptina mais metformina de liberação imediata não foi associado a mudanças significativas do basal de lipídios séricos em jejum, em comparação com metformina apenas.

A coadministração de Saxagliptina e metformina de liberação imediata também foi avaliada em um estudo de controle ativo comparando a terapia de adição com Saxagliptina à glipizida em 858 pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada e um estudo placebo-controlado, em que um subgrupo de 314 pacientes inadequadamente controlados com insulina mais metformina receberam terapia de adição com Saxagliptina ou placebo.

Em um estudo de 24 semanas, duplo-cego, randomizado, os pacientes tratados com metformina 500 mg de liberação imediata duas vezes ao dia por pelo menos 8 semanas foram randomizados para a continuação do tratamento com metformina de liberação imediata de 500 mg duas vezes por dia ou metformina de liberação prolongada ou 1000 mg uma vez por dia ou 1500 mg por dia. A mudança média em A1c do basal até a semana 24 foi de 0,1% (intervalo de confiança 95% de 0%, 0,3%) para o braço de metformina de liberação imediata, 0,3% (intervalo de confiança 95% de 0,1%, 0,4%) para o braço de metformina 1000 mg de liberação prolongada e 0,1% (intervalo de confiança 95% de 0%, 0,3%) para o braço de metformina 1500 mg de liberação prolongada.

Os resultados deste estudo sugerem que pacientes recebendo tratamento com metformina de liberação imediata podem ser transferidos para metformina de liberação prolongada uma vez por dia na mesma dose diária total, até 2000 mg por dia. Depois da troca de metformina de liberação imediata para metformina de liberação prolongada, o controle glicêmico deve ser cuidadosamente monitorado e os ajustes de dose realizados de acordo.

Administração de Saxagliptina pela manhã e à noite

Um estudo de monoterapia de 24 semanas foi realizado para avaliar uma série de regimes de dose para Saxagliptina. Pacientes virgens de tratamento com o diabetes inadequadamente controlado (A1c ? 7% a ? 10%) foram submetidos a um período inicial de duas semanas simples-cego, com dieta, exercício e placebo. Um total de 365 pacientes foram randomizados para 2,5 mg a cada manhã, 5 mg a cada manhã, 2,5 mg com titulação possível para 5 mg a cada manhã, 5 mg a cada noite de Saxagliptina, ou placebo.

Os pacientes que não conseguiram cumprir objetivos específicos da glicemia durante o estudo foram tratados com terapia de resgate de metformina adicionada ao placebo ou Saxagliptina, o número de pacientes randomizados por grupo de tratamento variou de 71 a 74.

Tratamento tanto com Saxagliptina 5 mg a cada manhã quanto com 5 mg a cada noite, proporcionou melhora significativa em A1c versus placebo (reduções placebo-corrigidas média de -0,4% e -0,3%, respectivamente).

Coadministração de Saxagliptina e metformina de liberação imediata em pacientes virgens de tratamento

Um total de 1.306 pacientes virgens de tratamento com diabetes mellitus tipo 2 participaram do estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança da Saxagliptina co-administrada com metformina de liberação imediata em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c ?8% a ?12%) com apenas dieta e exercício.

Os pacientes obrigatoriamente deveriam ser virgens de tratamento para serem incluídos neste estudo.

Os pacientes que preencheram os critérios de inclusão foram recrutados em um período introdutório com placebo simples-cego, de 1 semana, associado a dieta e exercício. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro braços de tratamento: Saxagliptina 5 mg + metformina de liberação imediata 500 mg, Saxagliptina 10 mg + metformina de liberação imediata 500 mg, Saxagliptina 10 mg + placebo, ou metformina de liberação imediata 500 mg + placebo (a dose máxima recomendada aprovada de Saxagliptina é 5 mg ao dia; a dose diária de 10 mg de Saxagliptina não fornece eficácia maior do que a dose diária de 5 mg).

A Saxagliptina foi administrada uma vez ao dia. Nos 3 grupos de tratamento utilizando metformina de liberação imediata, a dose de metformina foi titulada semanalmente em incrementos de 500 mg por dia, conforme tolerado, até um máximo de 2000 mg por dia, com base na GJ. Pacientes que não cumpriram as metas glicêmicas específicas durante o estudo foram tratados com pioglitazona de resgate como terapia adjuvante.

A coadministração de Saxagliptina 5 mg e metformina de liberação imediata proporcionou melhoria significativa na HbA1c, GJ, e GPP em comparação com placebo mais metformina de liberação imediata (Tabela 1).

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina em combinação com metformina de liberação imediata em pacientes virgens de tratamento*

Parâmetros de eficácia	Saxagliptina 5 mg + Metformina N=320	Placebo + metformina N=328
Hemoglobina A1c (%)	N=306	N=313
Valor basal (média)	9,4	9,4
Alteração no valor basal (média ajustada†)	?2,5	?2,0
Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada†)	?0,5‡	-
Intervalo de Confiança de 95%	(?0,7, ?0,4)	-
Porcentagem de pacientes que atingiram A1c <7%	60%§ (185/307)	41% (129/314)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N=315	N=320
Valor basal (média)	199	199
Alteração no valor basal (média ajustada†)	?60	?47
Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada†)	?13§	-
Intervalo de Confiança de 95%	(?19, ?6)	-
Glicemia pós-prandial de 2 horas (mg/dL)	N=146	N=141
Valor basal (média)	340	355
Alteração no valor basal (média ajustada†)	?138	?97
Diferença em relação ao placebo + metformina (média ajustada†) ?41§ - Intervalo de Confiança de 95%	(?57, ?25)	-

* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação antes do tratamento de resgate com pioglitazona para pacientes que precisaram de resgate.
^† Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo + metformina.
^§ p <0,05 comparado ao placebo + metformina.

Adição da Saxagliptina ao tratamento com metformina de liberação imediata

Um total de 743 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina em combinação com metformina de liberação imediata em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1c ?7% e ?10%) apenas com metformina. Foi exigido que os pacientes estivessem utilizando uma dose estável de metformina (1500 mg a 2550 mg diariamente) durante, pelo menos, 8 semanas, para então serem adicionados ao estudo.

Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período simplescego, de duas semanas, com dieta e exercício, e início com placebo durante o qual os pacientes receberam metformina de liberação imediata na dose de pré-estudo deles, até 2500 mg diariamente, durante o período do estudo. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados para receber de forma aberta 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg de Saxagliptina ou placebo, em adição à dose atual de metformina de liberação imediata (a dose máxima recomendada aprovada de Saxagliptina é 5 mg ao dia; a dose diária de 10 mg de Saxagliptina não fornece eficácia maior do que a dose diária de 5 mg).

Os pacientes que não obtiveram a glicemia desejada durante o estudo foram tratados com pioglitazona como terapia de resgate, adicionada às medicações do estudo. Titulações de dose de Saxagliptina e de metformina não foram permitidas neste estudo.

Em combinação com a metformina de liberação imediata, a Saxagliptina 2,5 mg e 5 mg promoveu melhora significativa em HbA1c, GJ, e GPP comparadas com o grupo placebo mais metformina de liberação imediata (Tabela 2). Alterações médias do valor basal de HbA1c ao longo do tempo e no desfecho são mostrados na Figura 1.

A proporção de pacientes que interromperam o tratamento por falta de controle glicêmico, ou que foram tratados com terapia de resgate para atender os critérios glicêmicos pré-especificados foi de 15% para a dose de Saxagliptina 2,5 mg adicionada à metformina de liberação imediata, 13% para o grupo de Saxagliptina 5 mg adicionada à metformina de liberação imediata, e 27% no grupo placebo adicionada à metformina de liberação imediata.

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina adicionada ao tratamento com metformina de liberação imediata*

* População com intenção de tratar usando última observação antes da interrupção do tratamento.
^† Média ajustada dos mínimos quadrados do valor basal.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo + metfomina mais sulfonilureia.
^§ Significância não testada.
^¶ Não estatisticamente significante.
^# Valor de p < 0,05 comparado ao placebo + metfomina mais sulfonilureia.

Segurança cardiovascular

No estudo para avaliação da Saxagliptina em desfechos cardiovasculares, do ingles: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 , o efeito da Saxagliptina na ocorrência de eventos de doença cardiovascular (DCV) grave foi avaliado em 16492 pacientes adultos com diabetes tipo 2 que tinham DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco para doença vascular, incluindo pacientes com insuficiência renal moderada ou grave. Os pacientes com > 40 anos de idade, diagnosticados com diabetes tipo 2, com A1c > 6,5% e ainda com DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco cardiovasculares foram selecionados.

Os pacientes foram randomizados para placebo (n=8212) ou Saxagliptina (5mg ou 2,5mg para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave) uma vez ao dia (n=8280). A randomização para o grupo Saxagliptina e placebo foi estratificada por risco CV com 3533 pacientes (21,4%) com fatores de risco CV somente e 12959 pacientes (78,6%) com DCV estabelecida e por insuficiência renal, incluindo 13.916 indivíduos (84,4%) com função renal normal ou insuficiência renal leve, 2240 indivíduos (13,6%) com insuficiência renal moderada e 336 indivíduos (2,0%) com insuficiência renal grave.

Os pacientes com DCV estabelecida foram definidos pelo histórico de doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral isquêmico. Os pacientes com fatores de risco CV somente tinham a idade como fator de risco CV (homens ? 55 anos e mulheres ? 60 anos) adicionado de pelo menos um dos fatores de risco adicional, dislipidemia, hipertensão ou tabagismo.

As características demográficas e basais dos indivíduos foram balanceadas entre os grupos Saxagliptina e placebo. A população do estudo era 67% masculina e 33% feminina com idade média randomizada de 65 anos de idade. De 16492 pacientes randomizados, 8561 (52%) tinham 65 anos de idade ou mais e 2330 (14%) tinham 75 anos de idade ou mais.

Todos os indivíduos do estudo tinham DM2 em média por 12 anos (mediana = 10,3) e o nível médio da A1c de 8,0 % (mediana = 7,6%). Do total, 25% dos indivíduos tinham níveis basais de A1c < 7%.

Os indivíduos foram acompanhados por um período médio de 2 anos (mediana = 2.0).

O uso concomitante de medicação foi similar para os dois grupos de tratamento. Em geral, o uso de medicamentos para diabetes foi consistente com a prática de tratamento local e o programa clínico da Saxagliptina (metformina 69%, insulina 41%, sulfonilureia 40% e TZDs 6%).

O uso de medicamentos para DCV também foi consistente com a prática de tratamento local (inibidor ECA ou BRAs 79%, estatinas 78%, ácido acetilsalicílico 75%, betabloqueador 62% e medicamentos
antiplaquetários sem ácido acetilsalicílico 24%).

Aproximadamente 6% dos indivíduos foram tratados somente com dieta e exercício como tratamento basal. A administração de medicação concomitante foi gerenciada ao longo do estudo pelas diretrizes de controle glicêmico alvo e redução do risco cardiovascular para minimizar as diferenças entre os dois grupos de tratamento, particularmente para o controle da glicemia.

O desfecho primário de segurança e eficácia foi um desfecho composto, consistindo do tempo para primeira ocorrência de qualquer um dos eventos adversos CV graves (MACE, sigla em inglês): morte CV, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico não fatal. O objetivo primário de segurança do estudo foi estabelecer que o limite superior do IC bi-caudal de 95% para a razão do risco estimado, comparando a incidência do desfecho composto por morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal, observado no grupo Saxagliptina daquele observado no grupo placebo foi < 1,3.

O objetivo primário de eficácia foi determinar, como avaliação de superioridade, se o tratamento com a Saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual, resultou em redução significativa no desfecho de eficácia primário MACE.

O primeiro desfecho secundário de eficácia foi um desfecho composto que consistia do tempo para primeira ocorrência de MACE adicionado de hospitalização por insuficiência cardíaca, angina pectoris instável ou revascularização coronária (MACE adicional), O próximo desfecho secundário de eficácia foi determinar se o tratamento com Saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal, em indivíduos com DM2 deveria resultar em redução da mortalidade por todas as causas.

A segurança cardiovascular da Saxagliptina foi avaliada no estudo SAVOR, o qual estabeleceu que a Saxagliptina não aumentou o risco cardiovascular (morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal) em pacientes com DM2 comparada ao placebo quando adicionados à terapia basal atual (HR 1.00; 95% IC: 0,89, 1,12; P<0.001 para não inferioridade).

O desfecho de eficácia primário não demonstrou diferença estatisticamente significativa em eventos adversos coronários graves para a Saxagliptina comparada ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual em pacientes com DM2.

Tabela 5: Desfecho primário e secundário de eficácia por grupo de tratamento no estudo SAVOR *

^* População por intenção de tratar.
^† Taxa de risco relativo ajustada para categoria de função renal basal e categoria de risco DCV basal.
^‡ Valor de P <0,001 para não inferioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,3) comparado ao placebo.
^§ Valor de P = 0,99 para superioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,0) comparado ao placebo.
^¶ Significância não testada.

Figura 2 Percentual cumulativo de tempo para o primeiro evento cardiovascular para o desfecho primário composto*

* População avaliada por intenção de tratar.

Os eventos acumulados de forma consistente ao longo do tempo e a taxa de eventos para saxaglitpna e placebo não tiveram divergência significativa ao longo do tempo.

Um componente do desfecho secundário de eficácia composto, hospitalização por insuficiência cardíaca, ocorreu numa taxa maior no grupo Saxagliptina (3,5%), comparado ao grupo placebo (2,8%) com significância estatística nominal (ex.: sem ajuste para teste de múltiplos desfechos) favorecendo placebo [HR = 1.27; (95% de IC 1.07, 1.51); P = 0.007]. Os fatores clinicamente relevantes preditivos de risco relativo aumentado no tratamento com a Saxagliptina não puderam ser definitivamente identificados.

Os indivíduos com alto risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, independente do tratamento designado, puderam ser identificados pelos fatores de risco conhecidos para insuficiência cardíaca como histórico de insuficiência cardíaca ou comprometimento da função renal basal. Entretanto, os indivíduos tratados com Saxagliptina com histórico de insuficiência cardíaca ou função renal basal comprometida não tiveram risco relativo aumentado comparado ao placebo para os desfechos de eficácia compostos primários e secundários ou todas as causas de mortalidade.

Não foi observado aumento no risco para o desfecho primário de eficácia entre Saxagliptina e placebo em nenhum dos subgrupos: DCV, fatores de risco múltiplos para DCV, insuficiência renal leve, moderada ou grave, idade, gênero, raça, região, duração da diabetes tipo 2, histórico de insuficiência cardíaca, A1c basal, razão albumina/creatinina, medicação antidiabética basal ou uso de estatina, ácido acetilsalicílico, inibidores ECA, BRAs, beta-bloqueadores ou medicamentos antiplaquetários.

Apesar do gerenciamento ativo de terapias antidiabéticas concomitantes em ambos os braços do estudo, níveis médios de A1c foram mais baixos no grupo Saxagliptina comparado ao grupo placebo no ano 1 (7,6% versus 7,9%, diferença de -0,35% [95% de IC: -0,38, -0,31]) e no ano 2 (7,6% versus 7,9%, diferença de -0,30% [95% de IC: -0,34, -0,26]). A proporção de indivíduos com A1c <7% no grupo Saxagliptina comparado ao placebo foi de 38% versus 27% no ano 1 e 38% versus 29 % no ano 2.

A Saxagliptina resultou em menor necessidade de inicio novos tratamentos ou aumento da terapia antidiabética oral atual ou insulina quando comparada ao placebo. A melhora na A1c e a proporção de indivíduos que alcançaram a A1c alvo entre os indivíduos tratados com Saxagliptina foi observada, apesar da baixa taxa de ajuste para aumento da medicação ou inicio de novo medicamento antidiabéticos ou insulina quando comparada ao placebo.

Características Farmacológicas

O tratamento com Saxagliptina em combinação com metformina de liberação prolongada produz uma redução na glicose plasmática de jejum média em 2 semanas, que é o primeiro tempo de medida no estudo. Em estudos com pacientes diabéticos, uma dose oral única de Saxagliptina 2,5 mg ou mais produziu um decréscimo da atividade da DPP-4 plasmática 15 minutos após a dose com efeito sustentado durante as 24 horas do intervalo de dose.

Os comprimidos de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) (Saxagliptina + Cloridrato de Metformina liberação prolongada) contêm dois fármacos hipoglicemiantes orais utilizados no tratamento do diabetes tipo 2: Saxagliptina e Cloridrato de Metformina.

Saxagliptina

A Saxagliptina é um inibidor ativo por via oral da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).

A Saxagliptina monoidratada é descrita quimicamente como: (1S,3S,5S)- 2- [(2S)- 2- amino-2- (3- hidroxitriciclo [3.3.1.13,7] dec- 1- il)acetil1]- 2- azabiciclo [3.1.0] hexano- 3- carbonitrila monohidratada ou (1S,3S,5S)- 2- [(2S)- 2- amino- 2- (3- hidroxi- 1- adamantan- 1- il)acetil]- 2- azabiciclo[3.1.0]hexano- 3- carbonitrila hidratada. A fórmula empírica é C18H25N3O2•H2O e o peso molecular é 333,43.

A fórmula estrutural é:

A Saxagliptina monoidratada é um pó cristalino branco a amarelo claro ou marrom claro, não higroscópico. É pouco solúvel em água à temperatura de 24ºC ± 3ºC, altamente solúvel em acetato de etila e solúvel em metanol, etanol, álcool isopropílico, acetonitrila, acetona e polietilenoglicol 400 (PEG 400).

Cloridrato de Metformina

O Cloridrato de Metformina (cloridrato de N,N-dimetilbiguanida) é um composto cristalino branco a esbranquiçado, com fórmula molecular de C4H11N5•HCl e peso molecular de 165,63. O Cloridrato de Metformina é muito solúvel em água, ligeiramente solúvel em álcool, e é praticamente insolúvel em acetona, éter e clorofórmio. O pKa da metformina é12,4. O pH de uma solução aquosa a 1% de Cloridrato de Metformina é 6,68.

A fórmula estrutural é:

Os componentes biologicamente inertes do comprimido podem, ocasionalmente, permanecer intactos durante o trânsito GI e serem eliminados nas fezes como uma massa macia e hidratada.

Mecanismo de ação

KOMBIGLYZE XR combina dois agentes hipoglicemiantes com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos com diabetes tipo 2: Saxagliptina, um inibidor da DPP4, e Cloridrato de Metformina, um membro da classe das biguanidas.

Saxagliptina

Concentrações aumentadas dos hormônios incretínicos como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e do polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) são liberadas do intestino delgado para a corrente sanguínea em resposta a uma refeição. Esses hormônios causam a liberação de insulina das células beta pancreáticas de modo glicose-dependente, mas são inativados pelas enzimas DPP-4 dentro de minutos. Além disso, o GLP-1 também diminui a secreção de glucagon pelas células pancreáticas alfa reduzindo a produção hepática de glicose.

Em pacientes com diabetes tipo 2, as concentrações de GLP-1 estão reduzidas, mas a resposta da insulina ao GLP-1 é preservada.

A Saxagliptina é um inibidor competitivo da DPP-4 que desacelera a inativação dos hormônios incretínicos, aumentando suas concentrações na circulação sanguínea e reduzindo as concentrações de glicose em jejum e pós-prandial de modo glicose-dependente em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Cloridrato de Metformina

A metformina é um agente hipoglicemiante que melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo a glicose plasmática basal e pós-prandial. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção intestinal de glicose e melhora a sensibilidade à insulina pelo aumento da captação e utilização de glicose periférica. Ao contrário de sulfonilureias, a metformina não produz hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 ou indivíduos normais (exceto em circunstâncias especiais e não causa hiperinsulinemia.

No tratamento com metformina, a secreção de insulina mantém-se inalterada, enquanto níveis de insulina em jejum e a resposta de insulina plasmática ao longo do dia podem de fato diminuir.

Propriedades Farmacodinâmicas

Melhora no controle da glicemia

Saxagliptina

Nos pacientes com diabetes do tipo 2, a administração de Saxagliptina levou à inibição da atividade da enzima DPP-4 durante um período de 24 horas. Após uma carga oral de glicose ou uma refeição, esta inibição da DDP-4 resultou em um aumento de 2 a 3 vezes dos níveis de GLP1 e GIP ativos circulantes, diminuiu as concentrações de glucagon e aumentou a secreção de insulina glicosedependente das células beta pancreáticas.

O aumento da insulina e a diminuição do glucagon foram associados a uma menor concentração de glicose em jejum e reduziram a excursão da glicose após uma carga oral de glicose ou uma refeição.

Eletrofisiologia cardíaca

Saxagliptina

Em um ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, cruzado de quatro braços, com comparador de ativo usando moxifloxacino em 40 indivíduos saudáveis, a Saxagliptina não foi associada com prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou frequência cardíaca em doses de até 40 mg (8 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos).

Propriedades Farmacocinéticas

Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa)

A bioequivalência e o efeito da alimentação em Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) foram caracterizados sob dieta de baixa caloria. A dieta de baixa caloria consistiu de 324 kcal com composição de 11,1% de proteínas, 10,5% de
gordura e 78,4% de carboidratos.

Os resultados dos estudos de bioequivalência em voluntários saudáveis demonstraram que os comprimidos de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) são bioequivalentes à coadministração da combinação de doses correspondentes de Saxagliptina (Onglyza) e Cloridrato de Metformina de liberação prolongada em comprimidos individuais com alimentação.

Saxagliptina

A farmacocinética da Saxagliptina e de seu metabólito ativo, 5-hidroxi-Saxagliptina, foram similares em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Os valores de concentração plasmática máxima (C_máx) e área sob a curva (AUC) da Saxagliptina e de seu metabólito ativo aumentaram proporcionalmente no intervalo de dose de 2,5 mg a 400 mg. Após uma dose oral única de 5 mg de Saxagliptina em indivíduos saudáveis, os valores de AUC plasmática média para a Saxagliptina e o seu metabólito ativo foram 78 ng·h/mL e 214 ng·h/mL, respectivamente. Os valores plasmáticos correspondentes de C_máx foram 24 ng/mL e 47 ng/mL, respectivamente. A variação média (CV%) para a AUC e C_máx para ambos, Saxagliptina e seu metabólito ativo, foi inferior a 25%.

Nenhum acúmulo apreciável foi observado da Saxagliptina e de seu metabólito ativo com repetidas doses únicas diárias em qualquer nível de dose. Nenhuma dependência de dose e de tempo foi observada na depuração da Saxagliptina e de seu metabólito ativo durante 14 dias, administrando doses diárias de Saxagliptina que variaram entre 2,5 mg e 400 mg.

Cloridrato de Metformina

A C_máx da metformina de liberação prolongada é atingida em um valor mediano de 7 horas e uma faixa de 4 a 8 horas. No estado de equilíbrio, a AUC e Cmáx são menos do que dose-proporcionais para a metformina de liberação prolongada dentro do intervalo de 500 a 2000 mg.

Depois de repetidas administrações de metformina de liberação prolongada, a metformina não se acumula no plasma. A metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático. O pico dos níveis plasmáticos dos comprimidos de metformina de liberação prolongada são aproximadamente 20% menores comparados com em comprimidos de metformina de liberação imediata na mesma dose, no entanto, a extensão da absorção (medida pela AUC) é similar entre os comprimidos de liberação prolongada e liberação imediata.

Absorção

Saxagliptina

O tempo médio para a concentração máxima (T_máx) após a administração de uma dose oral de 5 mg uma vez ao dia foi de 2 horas para Saxagliptina e 4 horas para o seu metabólito ativo. A administração com uma refeição rica em gorduras resultou em um aumento no T_máx da Saxagliptina de aproximadamente 20 minutos em relação ao jejum. Houve um aumento de 27% na AUC da Saxagliptina quando administrada com uma refeição, em comparação com condições de jejum.

A Saxagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos. Os alimentos não têm efeito significante na farmacocinética da Saxagliptina quando administrado como comprimidos de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa).

Cloridrato de Metformina

Após uma dose única oral de metformina de liberação prolongada, a C_máx é atingida com um valor médio de 7 horas e um intervalo de 4 a 8 horas. Embora a extensão da absorção de metformina (como determinado pela AUC) de comprimidos de liberação prolongada tenha aumentado aproximadamente 50% quando administrado com alimentos, não houve efeito dos alimentos na C_máx e T_máx de metformina.

Ambas as refeições com altos ou baixos índices de gordura apresentaram o mesmo efeito sobre a farmacocinética da metformina de liberação prolongada. Os alimentos não tem efeito significante na farmacocinética da metformina quando administrado como comprimidos de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa).

Distribuição

Saxagliptina

A ligação às proteínas plasmáticas in vitro da Saxagliptina e do seu metabólito ativo no soro humano está abaixo dos níveis mensuráveis. Por isso, não é esperado que se altere a disposição da Saxagliptina com mudanças nos níveis de proteínas sanguíneas em vários estados da doença (por exemplo, insuficiência renal ou hepática).

Cloridrato de Metformina

Estudos de distribuição com metformina de liberação prolongada, não foram realizados, porém o volume de distribuição aparente (V/F) da metformina após doses orais únicas de metformina 850 mg de liberação imediata foi em média 654 ± 358 L. A metformina liga-se de forma não significantiva às proteínas plasmáticas, ao contrário das sulfonilureias, que estão mais de 90% ligadas às proteínas.

Frações de metformina são encontradas dentro dos eritrócitos ao longo do tempo. A metformina é ligada de forma não significativaa proteínas plasmáticas e, por isso, menos predisposta a interagir com medicamentos altamente ligados a proteínas como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, quando comparada às sulfonilureias, que são extensivamente ligadas às proteínas séricas.

Metabolismo

Saxagliptina

O metabolismo da Saxagliptina é mediado, principalmente, pelos citocromos P450 3A4/5 (CYP3A4/5). O metabólito ativo da Saxagliptina também é inibidor da DPP-4, apresentando a metade da potência da Saxagliptina. Portanto, fortes inibidores e indutores dos CYP3A4/5 alterarão a farmacocinética da Saxagliptina e de seu metabólito ativo.

Cloridrato de Metformina

Estudos de dose única intravenosa em indivíduos normais demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (não foram identificados metabólitos em humanos) ou excreção biliar.

Não foram realizados estudos de metabolismo com comprimidos de metformina de liberação prolongada.

Excreção

Saxagliptina

A Saxagliptina é eliminada por ambas as vias: renal e hepática. Após uma dose única de 50 mg de 14C-Saxagliptina, 24%, 36% e 75% da dose foram excretadas na urina como Saxagliptina, seu metabólito ativo e radioatividade total, respectivamente. A média da depuração renal da Saxagliptina (~230 mL/min) foi maior do que a velocidade média estimada de filtração glomerular (~120 mL/min), sugerindo alguma excreção renal ativa.

Um total de 22% da radioatividade administrada foi recuperado nas fezes, o que representa a fração da dose da Saxagliptina excretada pela bile e/ou do fármaco não absorvido no trato gastrointestinal. Após uma dose oral única de Saxagliptina 5 mg a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática terminal média (t½) para Saxagliptina e seu metabólito ativo foi de 2,5 e 3,1 horas, respectivamente.

Cloridrato de Metformina

A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior do que o clearance de creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina.

Após administração oralaproximadamente 90% da metformina absorvida é eliminada por via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.

Populações especiais

Insuficiência Renal

Nos pacientes com função renal diminuída (com base na medida da creatinina), as meias-vida da metformina plasmática e sanguínea são prolongadas e a depuração renal diminui proporcionalmente à diminuição do clearance de creatinina. O uso de metformina em pacientes com insuficiência renal aumenta o risco de acidose láctica.

Devido ao fato de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) conter metformina, Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) é contraindicado a pacientes com insuficiencia renal.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo de farmacocinética foi realizado em pacientes com insuficiência hepática. O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática foi associado a alguns casos de acidose láctica. Devido ao fato de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) conter metformina, Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) não é recomendado a pacientes com insuficiencia hepática.

Índice de massa corporal

Saxagliptina

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado no IMC. O IMC não foi identificado como variável significativa no clearance aparente da Saxagliptina ou do seu metabólito ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Sexo

Saxagliptina

Não há recomendação de ajuste de dose baseado no sexo do paciente. Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da Saxagliptina entre homens e mulheres. Comparado aos homens, as mulheres obtiveram valores de exposição (AUC) do metabólito ativo da Saxagliptina 25% maiores, mas é improvável que essa diferença possua relevância clínica. O sexo do paciente não foi identificado como uma variante significativa no clearance da Saxagliptina ou do seu metabólito ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Cloridrato de Metformina

Os parâmetros farmacocinéticos não diferiram significativamente entre sujeitos normais e pacientes com diabetes do tipo 2 quando analisados de acordo com o sexo (homens=19, mulheres=16). Similarmente, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes do tipo 2, o efeito hipoglicemiante da metformina foi comparável em homens e mulheres.

Idosos

Saxagliptina

Não há recomendação de ajuste de dose baseado apenas na idade. Indivíduos idosos (65 – 80 anos) obtiveram valores geométricos médios 23% e 59% maiores de C_máx e AUC médias, respectivamente,
para Saxagliptina em relação a indivíduos jovens (18-40 anos). As diferenças observadas na farmacocinética do metabólito ativo da Saxagliptina entre indivíduos idosos e jovens normalmente refletiu as diferenças ocorridas na farmacocinética da Saxagliptina.

A diferença entre a farmacocinética da Saxagliptina e de seu metabólito ativo em indivíduos jovens e idosos provavelmente é decorrente de fatores múltiplos incluindo declínio da função renal e da capacidade metabólica conforme aumenta a idade. A idade não foi identificada como uma variante significativa no clearance aparente da Saxagliptina ou do seu metabólito ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Cloridrato de Metformina

Dados limitados de estudos controlados de farmacocinética da metformina em indivíduos idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total da metformina é diminuída, a meia-vida é prolongada e C_máx é aumentada em comparação com indivíduos jovens saudáveis. A partir destes dados, parece que a alteração na farmacocinética da metformina com a idade é principalmente explicada por uma mudança na função renal.

Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) não deve ser iniciado em pacientes de qualquer idade, a não ser que a medida do clearance de creatinina demonstrar que a função renal está normal.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Raça e etnicidade

Saxagliptina

Não há recomendação de ajuste de dose baseado na raça do paciente. Em uma análise de modelo experimental comparou-se a farmacocinética da Saxagliptina e de seu metabólito ativo em 309 indivíduos brancos e 105 indivíduos de outra raça que não a branca (consistindo em um grupo de 6 raças).

Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da Saxagliptina entre as duas populações.

Cloridrato de Metformina

Nenhum estudo de parâmetros farmacocinéticos da metformina foi realizado de acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados com metformina em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito hipoglicemiante foi semelhante em brancos (n = 249), negros (n = 51) e hispânicos (n = 24).

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese, mutagênese e problemas de fertilidade

Não foram realizados estudos em animais com Cloridrato de Metformina + Saxagliptina (substância ativa) para avaliar a carcinogênese, mutagênese, ou diminuição da fertilidade. Os dados seguintes são baseados em conclusões de estudos realizados com Saxagliptina e metformina individualmente.

Saxagliptina

A Saxagliptina não induziu tumores em camundongos (50, 250 e 600 mg/kg) ou ratos (25, 75, 150 e 300 mg/kg) nas doses mais altas avaliadas. As doses mais altas avaliadas em camundongos foram equivalentes a aproximadamente 870 (machos) e 1165 (fêmeas) vezes a exposição em humanos, na dose humana recomendada de 5 mg/dia. Em ratos, as exposições foram aproximadamente 355 (machos) e 2217 (fêmeas) vezes a dose máxima recomendada para humanos.

A Saxagliptina não se demonstrou clastogênica ou mutagênica com ou sem ativação metabólica em um ensaio bacteriano de Ames in vitro, um ensaio citogenético in vitro em linfócitos humanos primários, um ensaio oral in vivo em micronúcleos de ratos, um estudo oral in vivo de reparo de DNA em ratos e um estudo oral in vivo/in vitro citogenético em linfócitos de sangue periférico de ratos.

A Saxagliptina não foi mutagênica ou clastogênica baseado nestes estudos combinados. O metabólito ativo não foi mutagênico em um ensaio bacterial de Ames in vitro.

Em estudos de fertilidade em ratos, os machos foram tratados com doses orais por gavagem por duas semanas antes do acasalamento, durante o acasalamento e até o término agendado (aproximadamente quatro semanas no total) e as fêmeas foram tratadas com doses orais por gavagem por duas semanas antes do acasalamento até o 7º dia da gestação. Nenhum efeito adverso na fertilidade foi observado à exposição de aproximadamente 603 (machos) e 776 (fêmeas) vezes a dose máxima recomendada para humanos.

Para uma dose de toxicidade materna mais alta, foi observada reabsorção fetal aumentada (aproximadamente 2069 e 6138 vezes a dose máxima recomendada para humanos).

Efeitos adicionais no ciclo relacionados à fertilidade, ovulação e implantação, foram observados em aproximadamente 6138 vezes a dose máxima recomendada para humanos.

Cloridrato de Metformina

Os estudos de longo prazo de carcinogenicidade foram realizados em ratos (duração de 104 semanas) e camundongos (duração de 91 semanas) em doses de até e incluindo 900 mg/kg/dia e 1500 mg/kg/dia, respectivamente. Estas doses são de aproximadamente quatro vezes a dose máxima diária recomendada para humanos de 2000 mg, com base em comparações de área de superfície corporal. Não foram encontradas evidências de carcinogenicidade com metformina em camundongos tanto do sexo masculino quanto feminino.

Da mesma forma, não foi observado potencial tumorigênico com metformina em ratos machos. Houve, no entanto, um aumento da incidência de pólipos benignos do estroma uterino em ratas fêmeas tratadas com 900 mg/kg/dia.

Não houve evidência de um potencial mutagênico da metformina nos seguintes testes in vitro: teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo), ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados no teste in vivo do micronúcleo de camundongo também foram negativos.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses tão elevadas quanto 600 mg/kg/dia, que é aproximadamente 3 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos com base em comparações de área de superfície corporal.

Toxicologia animal

Saxagliptina

A Saxagliptina produziu alterações na pele nas extremidades de macacos cynomolgus (escaras e/ou ulceração de unhas, dedos, escroto e/ou nariz). As lesões cutâneas foram reversíveis com doses ? 20 vezes a dose máxima recomendada para humanos, mas em alguns casos eram irreversíveis e necrosantes, com exposições a altas doses. Alterações cutâneas adversas não foram observadas em exposições semelhantes (1 a 3 vezes) à dose máxima recomendada para humanos (5 mg).

Correlação clínica a lesões de pele em macacos não foram observadas em ensaios clínicos humanos de Saxagliptina.

Conservar o produto em temperatura ambiente (15º - 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Característica física

Kombiglyze XR 5 mg/500 mg:

Comprimido revestido marrom claro a marrom, biconvexo, com 5/500 impresso de um lado e 4221 no outro lado, em tinta azul. 

Kombiglyze XR 5 mg/1000 mg:

Comprimido revestido rosa, biconvexo, com 5/1000 impresso de um lado e 4223 no outro lado, em tinta azul.

Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg:

Comprimido revestido amarelo pálido a amarelo claro, biconvexos, com 2,5/1000 impresso de um lado e 4222 no outro lado, em tinta azul. 

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS – 1.0180.0403

Responsável Técnico:
Dra. Elizabeth M. Oliveira CRF-SP nº 12.529 

Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb Company
4601 Highway 62 East
Mount Vernon (Indiana) – Estados Unidos

Importado e registrado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.
Rua Verbo Divino, 1711
Chácara Santo Antônio - São Paulo – SP
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Comercializado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia – SP

Sac: 0800 014 5578

Venda sob prescrição médica.