Bula - Natifa - 1Mg 28 Comprimidos
Para que serve
Natifa® é indicado como TH para o tratamento dos sintomas da deficiência estrogênica, incluindo prevenção da perda do conteúdo mineral ósseo em mulheres na pós-menopausa com alto risco de apresentar fraturas.
Natifa® é particularmente indicado para mulheres histerectomizadas, que não necessitam de terapia combinada com progestagênio. Para mulheres com útero intacto, deve ser considerada terapia combinada com progestagênio durante pelo menos dez a doze dias em cada ciclo. A experiência de tratamento em mulheres com mais de 65 anos de idade é limitada.
Contraindicação
Câncer de mama (antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita). Neoplasia estrógeno-dependente diagnosticada ou suspeita (câncer do endométrio). Sangramento genital anormal de causa indeterminada, hiperplasia endometrial não tratada. História atual ou antecedente de distúrbio tromboembólico venoso (TVP, EP) ou arterial (acidente vascular cerebral – AVC, infarto do miocárdio – IM). Gravidez confirmada ou suspeita. Disfunção ou doença hepática, desde que os resultados dos testes da função hepática não tenham retornado ao normal.
Hipersensibilidade ao estradiol ou a qualquer componente da fórmula. Porfiria.
- Durante a gravidez.
- Alterações graves da função hepática.
- Prurido gestacional grave.
- Tumores hepáticos atuais
- Processos tromboembólicos arteriais ou venosos.
- Anemia falciforme, carcinoma de mama ou de endométrio, ou antecedentes dos mesmos.
- Diabetes mellitus grave com alterações vasculares, transtornos do metabolismo lipídico, antecedentes de herpes gravídico.
- É contra-indicado para pacientes com neoplasia estrogênio-dependente, tromboflebite e sangramento vaginal anormal.
- Durante a amamentação.
Como usar
Deve-se utilizar a menor dose efetiva para controle dos sintomas, podendo ser aumentada, a critério médico, se após três meses de tratamento o controle dos sintomas ou a tolerabilidade ao tratamento apresentarem-se insatisfatórios.
Recomenda-se a dose inicial de Natifa® de 1 mg a 2 mg diários, por via oral, sem interrupção, para redução dos sintomas de deficiência estrogênica.
Obtém-se inibição suficiente da perda do conteúdo mineral ósseo com administração diária de 1 mg a 2 mg de Natifa®. Nas pacientes histerectomizadas e nas pós-menopáusicas, o tratamento pode ser iniciado a qualquer dia. Quando a paciente menstrua, deve ser iniciado no quinto dia após o início do sangramento. Deve-se considerar a combinação com progestagênio em pacientes não histerectomizadas, ou seja, naquelas com útero intacto.
No caso de esquecimento de uma dose para pacientes não histerectomizadas, a probabilidade de sangramento de privação e de escape é aumentada.
Esquecimento de dose (dose omitida): no caso de esquecimento de uma dose, orientar a paciente a tomar assim que possível. Se estiver próxima ao horário da dose seguinte, a dose esquecida deve ser desprezada e deve-se voltar ao esquema normal. Não devem ser tomadas duas doses ao mesmo tempo.
Precauções
A TH tem sido associada ao risco aumentado de alguns tipos de câncer e de doenças cardiovasculares. Os estrogênios com ou sem progestagênio devem ser prescritos conforme objetivos do tratamento e os riscos para cada paciente nas doses eficazes mais baixas e duração mais curta. Na ausência de dados equivalentes, os riscos da TH devem ser assumidos como semelhantes para todos os estrogênios ou associações de estrogênio com progestagênio. A TH não deve ser iniciada nem mantida para prevenção de doença cardiovascular ou demência. Os riscos e os benefícios da TH devem sempre ser muito bem avaliados, principalmente quanto ao aparecimento de riscos com a continuidade do tratamento.
Este medicamento não é um anticoncepcional. Mulheres em idade fértil que não pretendam engravidar devem usar métodos contraceptivos não hormonais durante o tratamento com este medicamento.
Condições que necessitam de supervisão
Na ocorrência prévia ou presença de qualquer uma das seguintes condições ou agravamento durante gravidez ou tratamento hormonal anterior, a paciente deve ser estritamente supervisionada. Deve ser considerado que essas condições podem ter recorrência ou agravamento durante a terapia com Natifa®: leiomioma (miomas uterinos) ou endometriose; história ou fatores de risco para desordens tromboembólicas; fatores de risco para tumor estrógeno-dependente; hipertensão; distúrbios hepáticos; diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular; colelitíase; enxaqueca ou cefaleia severa; lúpus eritematoso sistêmico; história de hiperplasia endometrial; epilepsia; asma; otosclerose.
Neoplasias malignas
Câncer endometrial: o uso de estrogênios isolados sem oposição (progestagênio) em mulheres com útero intacto vem sendo associado a aumento do risco de câncer endometrial. O risco de câncer endometrial reportado entre as usuárias de estrogênios é cerca de duas a doze vezes maiores em relação às não usuárias e parece estar correlacionado à duração do tratamento e à dose de estrogênio. A maioria dos estudos não mostra risco aumentado significante associado ao uso de estrogênios em menos de um ano.
O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com riscos aumentados de 15-24 vezes em período de cinco a dez anos ou mais, persistindo no mínimo 8-15 anos após a interrupção da terapia com estrogênio. Não há evidências de que o uso de estrogênios sintéticos resulte em perfil de risco endometrial diferente do observado com estrogênios naturais em doses equivalentes de estrogênio. Em mulheres com útero intacto, demonstrou-se que o acréscimo de um progestagênio à terapia estrogênica reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial.
Câncer de mama: em alguns estudos, o uso de estrogênios e progestagênios em mulheres pós-menopausadas foi associado a risco aumentado de câncer de mama. O estudo clínico randomizado mais importante que fornece informação a respeito desse assunto é o Women’s Health Initiative (WHI). Os resultados de estudos observacionais são geralmente consistentes com o estudo clínico WHI. Os estudos observacionais também reportaram risco aumentado de câncer de mama durante a terapêutica hormonal estroprogestativa (THEP) e risco aumentado menor para a terapêutica hormonal estrogênica (THE) após muitos anos de uso. Para ambos os achados, o risco aumenta com a duração de uso e parece retornar ao valor basal em cerca de cinco anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais possuem dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Esses estudos também sugerem que o risco de câncer de mama é maior e torna-se evidente mais cedo com a THEP do que com o uso isolado de estrogênio. No entanto, esses estudos não demonstraram variação significante no risco de câncer de mama entre os diferentes estrogênios ou entre as formulações das diferentes terapias combinadas com estrogênio + progestagênio, entre as doses ou entre as vias de administração. No subestudo com estrogênio isolado do WHI, após seguimento médio de 7,1 anos, não foi associado o uso de estrogênios conjugados (0,625 mg/d) ao aumento do risco de câncer de mama invasivo (RR = 0,80; IC de 95% 0,62-1,04). O subestudo do WHI com estrogênio + progestagênio, após seguimento médio de 5,6 anos, reportou risco aumentado de câncer de mama. O risco relativo de câncer de mama invasivo foi 1,24 (IC de 95%; 0,1-1,54); e o risco absoluto foi 41 versus 33 casos por 10.000 mulheres/ano para estrogênio + progestagênio comparado com placebo, respectivamente. No estudo WHI, os casos de câncer de mama invasivo foram maiores e diagnosticados em um estádio mais avançado no grupo de tratamento estrogênio + progestagênio comparado com o grupo placebo. A doença metastática foi rara, sem diferença aparente entre os grupos. Outros fatores prognósticos como subtipo histológico, grau e status de receptor hormonal não foram diferentes entre os grupos.
Foi relatado que o uso de estrogênio associado ao progestagênio aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliações posteriores. Todas as mulheres devem realizar anualmente exames de mamas com um profissional de saúde e, mensalmente, o autoexame das mamas. Em complementação, as mamografias devem ser programadas com base na idade da paciente, nos fatores de risco e nos resultados das mamografias anteriores.
Câncer de ovário: o estudo WHI reportou risco relativo para câncer de ovário de 1,58 (IC 95%; 0,77-3,24) após seguimento médio de 5,6 anos com THEP, mas não foi estatisticamente significativo. Em alguns estudos epidemiológicos, o uso de estrogênios isolados, em particular por 10 anos ou mais, foi associado a risco aumentado de câncer ovariano. Outros estudos epidemiológicos não verificaram essas associações.
Risco cardiovascular: a THE ou THEP está sendo associada ao aumento do risco de eventos cardiovasculares, como IM e AVC bem como tromboembolismo venoso-TEV (TVP e EP). As pacientes com fatores de risco para distúrbios tromboembólicos devem ser observadas com muita atenção. Doença cardíaca coronariana (DCC): no subestudo com estrogênios isolados do WHI, não foi relatado efeito sobre DCC (definida como IM não fatal, IM silencioso ou óbito por DCC) em mulheres tratadas com THE em comparação ao grupo placebo. No subestudo com estrogênio-progestagênio do WHI, não foi relatado aumento de efeito, estatisticamente significativo, sobre DCC em mulheres que receberam THEP em comparação ao grupo placebo (39 versus 33 por 10.000 mulheres/ano). Foram demonstrados aumento no risco relativo durante o primeiro ano de uso e tendência em diminuir o risco relativo entre os anos 2 e 5. Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca estabelecida (n = 2.763, idade média de 66,7 anos) de um estudo clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (Estudo HERS; Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) tratadas com THEP (estrogênios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg por dia), não foi demonstrado benefício cardiovascular. Durante um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento com THEP não diminuiu a taxa global de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com doença coronariana estabelecida. Houve mais eventos de DCC no grupo tratado com THEP do que no grupo placebo no primeiro ano, mas não nos anos subsequentes. Depois do estudo HERS original, 2.321 mulheres concordaram em participar de uma extensão desse estudo de forma aberta, denominada HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos, de um total de 6,8 anos de acompanhamento. As taxas de eventos de DCC foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com hormônios e nas do grupo placebo nos estudos HERS e HERS II, e no geral.
AVC: no subestudo do WHI realizado com estrogênios isolados, foi reportado aumento do risco de AVC, estatisticamente significativo, nas mulheres que receberam 0,625 mg/d de estrogênios conjugados em comparação ao grupo placebo (44 versus 32 por 10.000 mulheres/ano). O aumento de risco foi observado no primeiro ano e se manteve. Em subestudo do estudo WHI, foi relatado aumento do risco de AVC, estatisticamente significativo, nas mulheres que receberam THEP (estrogênios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg por dia) em comparação ao grupo placebo (31 versus 24 por 10.000 mulheres/ano). O aumento de risco foi observado no primeiro ano e se manteve.
TEV: no subestudo do WHI realizado com estrogênios conjugados, foi reportado aumento do risco de TEV (TVP e EP) nas mulheres que utilizaram THE (30 versus 22 por 10.000 mulheres/ano), embora apenas o aumento do risco de TVP tenha sido estatisticamente significativo (23 versus 15 por 10.000 mulheres/ano). O aumento no risco de TEV foi demonstrado no primeiro ano e se manteve. Em subestudo do WHI, foi observada uma taxa duas vezes maior de TEV nas mulheres tratadas com THEP em comparação ao grupo placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres/ano). Também foram observados aumentos estatisticamente significativos de risco tanto para TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres/ano) como para EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres/ano). O aumento no risco para TEV foi demonstrado durante o primeiro ano e se manteve. Se possível, a terapêutica estrogênica deve ser interrompida no mínimo 4-6 semanas antes de cirurgias associadas a aumento de risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Demência: no Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), subestudo do WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas entre 65-79 anos de idade foi randomizada para receber 0,625 mg de estrogênios conjugados ou placebo. Na segunda população do WHIMS, uma população de 4.532 mulheres pós-menopausadas entre 65-79 anos de idade foi randomizada para receber THEP (estrogênios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg por dia) ou placebo. No subestudo com THE, após seguimento médio de 5,2 anos, 28 mulheres do grupo com estrogênio isolado e 19 mulheres do grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para o grupo THE versus placebo foi 1,49 (IC de 95%; 0,83-2,66); e o risco absoluto foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres/ano. No subestudo de THEP, após seguimento médio de quatro anos, 40 mulheres do grupo THEP e 21 mulheres do grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para o grupo THEP versus placebo foi 2,05 (IC de 95%; 1,21-3,48); e o risco absoluto foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres/ano. Quando os dados das duas populações foram agrupados conforme previsto no protocolo WHIMS, o risco relativo global relatado de demência provável foi 1,76 (IC de 95%; 1,19-2,60). Como esses subestudos foram conduzidos em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se essas observações se aplicam às mulheres menopausadas mais jovens.
Doença da vesícula biliar: foi relatado aumento de duas a quatro vezes do risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em usuárias de terapia hormonal.
Anormalidades visuais: pacientes recebendo estrogênio relataram trombose vascular retiniana. Se houver perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca, a terapia deverá ser descontinuada até que seja realizada avaliação apropriada. Na confirmação de papiledema ou lesões vasculares retinianas, o tratamento deve ser descontinuado.
Precauções
Exames físicos: antes do início ou da continuidade da TH, devem-se avaliar cuidadosamente os antecedentes pessoal e familiar, além da realização de exames ginecológico e geral completos, considerando-se as contraindicações e advertências de uso.
Antes do início do tratamento, deve ser excluída a possibilidade de gravidez. Se ocorrer gravidez, o tratamento com Natifa® deverá ser interrompido.
Retenção de líquido: os estrogênios causam retenção hídrica e as portadoras de afecções que possam ser prejudicadas por esse efeito, como disfunções cardíacas ou renais, devem ser cuidadosamente observadas.
Hipertrigliceridemia: pacientes com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser cuidadosamente observadas por causa de aumentos excessivos de triglicérides plasmáticos (casos raros) evoluindo para pancreatite e outras complicações.
Insuficiência hepática: pode haver redução do metabolismo de estrogênios/progestagênios em pacientes com alteração da função hepática.
Antecedentes de icterícia colestática: pacientes com antecedentes de icterícia colestática associada ao uso anterior de estrogênios ou à gravidez devem ser cuidadosamente observadas e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado.
Associação de um progestagênio em mulheres não histerectomizadas: estudos com a adição de um progestagênio por dez ou mais dias em um ciclo de administração de estrogênio ou diariamente com estrogênio em regime contínuo relataram uma incidência reduzida de hiperplasia endometrial em relação ao que seria induzida pelo tratamento com estrogênio isolado. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor do câncer endometrial. Embora estudos não tenham demonstrado risco de câncer endometrial após tratamento com a associação estrogênio + progestagênio em comparação ao placebo, existem riscos que podem estar associados ao uso de progestagênios nos esquemas combinados de reposição estrogênica em comparação aos estrogênios isoladamente. Entre esses riscos estão: aumento do risco de câncer de mama; efeitos adversos sobre o metabolismo das lipoproteínas (por exemplo, redução da HDL e aumento da LDL) e intolerância à glicose. A escolha de progestagênio, sua dose e regime pode ser importante para minimizar esses efeitos adversos.
Elevação da pressão arterial: poucos casos de relato de aumentos consideráveis da pressão arterial durante a terapia estrogênica foram atribuídos às reações idiossincráticas aos estrogênios. Um efeito generalizado da terapia de estrogênio na pressão sanguínea não foi encontrado em estudo randomizado, placebo-controlado. A pressão arterial deve ser monitorizada em intervalos regulares nas pacientes em uso de estrogênios.
Hipocalcemia: os estrogênios devem ser utilizados com cuidado em pacientes com hipocalcemia grave.
Hipotireoidismo: pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoideano podem necessitar de doses maiores para manutenção dos níveis hormonais tireoideanos (livres) aceitáveis.
Sangramento uterino: algumas pacientes podem desenvolver sangramento uterino anormal.
Testes laboratoriais: a administração de estrogênio deve ser conduzida, geralmente, pela resposta clínica na menor dose, preferivelmente à monitorização laboratorial, para alívio dos sintomas das indicações em que são observáveis.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade: a administração contínua e prolongada de estrogênios sintéticos e naturais em algumas espécies de animais aumentou a incidência de carcinomas de mama, útero, colo, vagina, testículo e fígado.
Mulheres em tratamento anti-hipertensivo ou pacientes com epilepsia, enxaqueca, diabetes, asma ou insuficiência cardíaca devem ser monitorizadas regularmente.
Os sintomas de endometriose podem ser exacerbados. Miomas uterinos pré-existentes podem aumentar de tamanho sob a ação dos estrogênios.
Caso ocorra sangramento irregular após o início da terapia, deve-se fazer diagnóstico por meio de exames complementares para excluir a possibilidade de malignidade.
Pacientes em tratamento prolongado devem ser monitorizadas regularmente.
Caso ocorra icterícia, cefaleia intensa (do tipo enxaqueca), distúrbios visuais, distúrbios circulatórios venosos ou hipertensão, deve-se suspender imediatamente o tratamento e informar ao médico.
Natifa® não tem efeito contraceptivo.
Reações Adversas
No início do tratamento, podem ocorrer reações como edema, náusea e sensibilidade das mamas. Esses efeitos, normalmente, tendem a desaparecer com a continuidade do tratamento. Também foram relatadas mais raramente outras reações adversas, como asma, colelitíase, enxaqueca, alopecia e trombose venosa.
As seguintes reações adversas foram observadas durante a THE:
Sistema urogenital: Reações comuns: sensibilidade, aumento ou dor nas mamas. Reação incomum: candidíase vaginal. Reações muito raras: hiperplasia endometrial ou aumento no tamanho de fibroma uterino em mulheres não histerectomizadas; risco de desenvolvimento de câncer endometrial; sangramento vaginal irregular.
Sistema musculoesquelético: Reações comuns: câimbras nas pernas.
Pele e anexos: Reações incomuns: urticária, cloasma, prurido, rash cutâneo. Muito raras: alopecia, eritema multiforme, eritema nodoso.
Sistema metabólico: Reação comum: edema.
Sistema gastrintestinal: Reações comuns: náuseas, dor abdominal. Reações incomuns: dispepsia, vômitos, flatulência. Reação muito rara: diarreia.
Sistema nervoso central: Reações comuns: cefaleia, depressão. Reação incomum: provável demência. Reação rara: epilepsia. Reações muito raras: tontura, derrame cerebral, piora do quadro de enxaqueca.
Sistema cardiovascular: Reação incomum: embolismo venoso. Reação rara: IM. Reação muito rara: aumento da pressão sanguínea.
Sistema hepatobiliar: Reação incomum: colelitíase.
Visuais: Reação incomum: visão anormal.
Sistema respiratório: Reação rara: piora no quadro de asma.
Outras reações adversas foram relatadas em associação com outros tratamentos com estrogênio: deficiência cardíaca congestiva; irritação na bexiga; púrpura vascular; insônia.
Outras reações reportadas com a TH: alterações de libido; aumento de peso; exacerbação de diabetes mellitus; hipercalcemia severa em pacientes com câncer de mama e metástase óssea; intolerância ao carboidrato; maior efeito sobre a coagulação sanguínea; exacerbação de lúpus eritematoso sistêmico; osteoartrite; cognição debilitada; exacerbação de endometriose pré-existente; leucorreia; leiomiomatose pulmonar.
População Especial
Gravidez e lactação:
Categoria de risco na gravidez: X.. Não é indicado o uso de Natifa® durante a gravidez. Na ocorrência de gravidez, o tratamento deve ser imediatamente interrompido. A paciente não deve amamentar durante o tratamento com Natifa®.
Este medicamento causa malformação do bebê durante a gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
É limitada a experiência de tratamento com Natifa® em mulheres com mais de 65 anos.
Riscos
Se você tem hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula, não tome este medicamento.
Composição
A substância ativa de Natifa® é o 17-betaestradiol, denominado quimicamente como 17-betaestra-1, 3, 5 (10)-trieno-3, 17-diol ou 3,17-epidiidroxiestratrieno, peso molecular de 272,37 e fórmula empírica C18H24O2. O 17-betaestradiol é praticamente insolúvel em água, sendo solúvel em álcool, acetona, dioxana, clorofórmio e em soluções de hidróxidos álcalis fixos. É pouco solúvel em vegetais.
Superdosagem
Os sinais de superdosagem são náuseas e vômitos. O tratamento deverá ser sintomático, pois não existe antídoto específico.
Interação Medicamentosa
Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser consultadas para que sejam identificadas potenciais interações.
Efeitos de outros medicamentos sobre Estradiol
Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.
Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (eficácia diminuída por indução enzimática), por exemplo:
Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva de São João.
A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas. A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.
Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais:
Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa do HIV / HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas do estrogênio. Em alguns casos estas alterações podem ser clinicamente relevantes.
Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos):
Inibidores potentes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), verapamil, diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas do estrogênio.
Substâncias que sofrem conjugação substancial, como por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.
Outras formas de interação
Exames laboratoriais:
O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal, níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo de carboidratos, da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial normal.
Interação Alimentícia
Interações com bebidas alcoólicas
A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis circulantes de estradiol.
Ação da Substância
Resultados de eficácia
O uso de medicamentos contendo valerato de estradiol para a melhora dos sintomas da menopausa é reconhecido cientificamente.
Na maioria das mulheres de 1 a 2 mg de valerato de estradiol ou estradiol são suficientes para obter efeito terapêutico. Estradiol 1 mg contém 1 mg de valerato de estradiol, que corresponde a 0,764 mg de estradiol. Estradiol 2 mg contém 2 mg de valerato de estradiol, que corresponde a 1,528 mg de estradiol.
Características farmacológicas
Farmacodinâmica
Estradiol contém o estrogênio valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17?-estradiol natural humano.
A ovulação não é inibida durante o uso de Estradiol e a produção endógena de hormônios dificilmente é afetada.
Durante o climatério, a redução e posterior perda da secreção do estradiol ovariano pode resultar em uma instabilidade na termorregulação, causando fogachos associados com distúrbios do sono, sudorese excessiva, atrofia urogenital com sintomas de secura vaginal, dispareunia e incontinência urinária. Menos específicos, mas frequentemente mencionados como parte da síndrome do climatério, são os sintomas como queixas anginosas, palpitações, irritabilidade, nervosismo, falta de energia e de capacidade de concentração, esquecimento, perda da libido, dores musculares e nas articulações. A terapia de reposição hormonal (TRH) alivia muitos desses sintomas provocados pela deficiência de estradiol em mulheres na menopausa.
A TRH com dosagem adequada de estrogênio, como em Estradiol, reduz a reabsorção óssea e retarda ou cessa a perda de massa óssea na pós-menopausa. Quando o tratamento é interrompido, a massa óssea reduz-se a uma razão comparável àquela encontrada no período da pós-menopausa imediata. Não há evidência de que a TRH restaure a massa óssea aos níveis da pré-menopausa. A reposição hormonal também tem um efeito positivo sobre o conteúdo do colágeno e a espessura da pele e consegue retardar o processo de formação de rugas da pele.
A TRH altera o perfil lipídico: diminui o colesterol total e o LDL-colesterol e pode aumentar o HDL-colesterol e os níveis de triglicérides. Os efeitos metabólicos podem ser anulados em parte pela adição de um progestógeno.
É recomendada a adição de um progestógeno a um regime de reposição estrogênica, como com Estradiol, por no mínimo 10 dias por ciclo, para mulheres com o útero intacto. Desta forma, reduz-se o risco de hiperplasia endometrial e o risco contínuo de adenocarcinoma nessas mulheres. A adição de um progestógeno ao regime de reposição estrogênica não mostrou interferência na eficácia do estrogênio para o uso indicado.
Estudos observacionais e o estudo “Women’s Health Iniciative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (MPA) sugerem uma redução na morbidade do câncer de colo na pós-menopausa em mulheres que usam TRH. No estudo da WHI com monoterapia de EEC não foi observada redução no risco. Não se sabe se estes dados também se estendem para outros medicamentos e esquemas terapêuticos para TRH.
Farmacocinética
Absorção
O valerato de estradiol é rápida e completamente absorvido. O éster esteroidal divide-se em estradiol e ácido valérico durante a absorção e o metabolismo de primeira passagem no fígado. Ao mesmo tempo, o estradiol passa por um metabolismo intenso até transformar-se, em estrona, estriol e sulfato de estrona. Somente cerca de 3% do estradiol torna-se biodisponível após a administração oral do valerato de estradiol. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol.
Distribuição
Concentrações séricas máximas de estradiol, de aproximadamente 15 pg/ml (ou 30 pg/ml), são geralmente esperadas entre 4 a 9 horas após a ingestão da drágea. Dentro de 24 horas após a ingestão da drágea, espera-se que os níveis séricos do estradiol diminuam até concentrações de cerca de 8 pg/ml (ou 15 pg/ml). O estradiol liga-se à albumina e às proteínas transportadoras de hormônios sexuais (SHBG). A fração do estradiol não-ligado no soro é de cerca de 1 a 1,5% e a fração ligada às proteínas transportadoras de hormônio sexuais é de aproximadamente 30 - 40%.
O volume aparente de distribuição do estradiol após uma única administração intravenosa é de cerca de 1 l/kg.
Metabolismo
Após a clivagem do éster exógeno administrado, valerato de estradiol, o metabolismo do fármaco segue os caminhos de biotransformação do estradiol endógeno: é metabolizado principalmente pelo fígado e também por vias extra-hepáticas como, por exemplo, no intestino, rins, músculos esqueléticos e órgãos-alvo. Estes processos envolvem a formação da estrona, estriol, catecolestrogênios e sulfatos e glicuronídeos conjugados destes compostos, os quais são todos claramente menos estrogênicos ou mesmo não-estrogênicos em relação ao estradiol.
Eliminação
A eliminação sérica total do estradiol, após dose única administrada via intravenosa, mostra grande variabilidade em um intervalo de 10 a 30 ml/min/kg. Uma certa proporção de metabólitos do estradiol é excretada na bile e passa pela circulação êntero-hepática. Enfim, os metabólitos do estradiol são principalmente excretados por via renal como sulfatos e glicuronídeos na urina.
Condições de equilíbrio
São esperados, aproximadamente, níveis séricos do estradiol duas vezes maiores após múltiplas administrações em relação a uma dose única. Na média, a concentração do estradiol varia entre 15 (ou 30 pg/ml) (nível mínimo) e 30 (ou 60 pg/ml) (nível máximo). A estrona, como um metabólito menos estrogênico, alcança concentrações séricas 8 vezes maiores, aproximadamente. O sulfato de estrona alcança, aproximadamente, concentrações 150 vezes mais altas. Após a interrupção do tratamento, os níveis de pré-tratamento de estradiol e estrona são atingidos dentro de 2 a 3 dias.
Dados de segurança pré-clínico
O perfil toxicológico do estradiol é bem conhecido. Não existem dados pré-clínicos relevantes adicionais àqueles descritos nos demais itens.
Cuidados de Armazenamento
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO
Conservar o medicamento em sua embalagem original em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.
PRAZO DE VALIDADE
Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação. Não devem ser utilizados medicamentos fora do prazo de validade, pois podem trazer prejuízos à saúde.
Dizeres Legais
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
MS n° 1.0033.0103
Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº 25.125
Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda. Rua Josef Kryss, 250 - São Paulo - SP
CNPJ 61.230.314/0001-75
Fabricado por: Libbs Farmacêutica Ltda. Rua Alberto Correia Francfort, 88 Embu - SP Indústria brasileira www.libbs.com.br
Data de fabricação, lote e validade: vide cartucho.
