Bula

Votrient - 400Mg C 30 Comprimidos Uso Restrito A Hospitais

Bula - Votrient - 400Mg C 30 Comprimidos Uso Restrito A Hospitais

Para que serve

Carcinoma de células renais (CCR)

Votrient é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais (CCR) avançado e/ou metastático, uma forma de câncer nos rins.

Sarcoma de partes moles (STS)

Votrient é indicado para o tratamento de pacientes com sarcoma de partes moles (STS) avançado, que receberam quimioterapia prévia, excluindo-se pacientes com tumor do estroma gastrintestinal (GIST) ou STS adipocitário.

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Como o Votrient funciona?

O pazopanibe, composto presente em Votrient, pode diminuir e interromper o crescimento de células cancerígenas, ou mesmo destruí-las, em alguns tipos de câncer de células renais em estágio avançado e/ou metastático.

O tempo estimado para o início da ação de Votrient é de 8 dias após a tomada da primeira dose.

Contraindicação

Votrient é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) a qualquer componente da formulação.

Não existem contraindicações relativas à faixa etária Entretanto, Votrient não foi suficientemente estudado em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: Hepatotoxicidade. Casos de efeitos hepáticos graves e fatais foram observados em estudos clínicos. A função hepática deverá ser monitorada?.

Como usar

Os comprimidos de pazopanibe devem ser tomados inteiros, com água, e não devem ser partidos nem esmagados.

Posologia

Sempre tome Votrient exatamente como seu médico prescreveu.

Os comprimidos de Votrient devem ser ingeridos inteiros.

A dose recomendada de Votrient é de 800mg (4 comprimidos de 200mg ou 2 comprimidos de 400mg, de acordo com recomendação do seu médico) uma vez ao dia, por via oral (pela boca).

Votrient deve ser ingerido sem alimentos (pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição).

Pacientes com câncer de ovário podem continuar o tratamento com Votrient por até 24 meses.

Caso você se esqueça de ingerir uma dose, não tomar a dose esquecida antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.

Alterações de Dosagem

As alterações na dose devem ocorrer em aumentos de 200mg, aos poucos e de acordo com a tolerabilidade de cada indivíduo, com a finalidade de controlar reações adversas. A dose de Votrient não deve ser superior a 800mg/dia.

Posologia para populações Especiais

Insuficiência renal (dos rins)

Não há experiência com o uso de Votrient em pacientes com insuficiência renal (dos rins) grave. Caso seja seu caso, converse com seu médico.

Insuficiência hepática (do fígado)

Dados sobre o uso de Votrient em pacientes com insuficiência do fígado pré-existente não foram totalmente estabelecidos. Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve.

A dose de Votrient deve ser reduzida para 200mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada.

Não existem dados sobre indivíduos com insuficiência hepática grave. Portanto, não se recomenda o uso de pazopanibe nesses indivíduos.

Não há necessidade de alterar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve.

Crianças

A segurança e a eficácia de Votrient em crianças não foram estabelecidas.

Idosos

Não há a necessidade de alterar a dose, a frequência da dosagem ou a via de administração em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Pacientes do Leste Asiático com câncer de ovário

Votrient foi estudado em em pacientes com câncer de ovário na China, Hong Kong, Coreia e Taiwan. Nenhum benefício foi observado para Votrient quando comparado ao placebo. Votrient não foi estudado em pacientes descendentes do leste asiático com câncer de ovário em países que não são do leste asiático.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Votrient?

Se você esquecer de tomar o medicamento, não tome uma dose duplicada para repor a que foi esquecida. Apenas siga com o tratamento, tomando-o normalmente no dia seguinte.

Não tomar a dose esquecida antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções

Converse atentamente com seu médico antes de usar Votrient se você:

• Tem algum problema no coração ou no fígado (especialmente pacientes com mais de 60 anos);
• Tem algum problema nos pulmões ou respiratório;
• Tem algum problema circulatório e/ou de coagulação sanguínea;
• Tem algum problema de pressão alta;
• Tem algum problema de fístulas e perfurações gastrointestinais;
• Possuir algum problema de tireoide;
• Tem problema de elevação na quantidade de proteínas eliminadas na urina;
• Está grávida, pretender ficar grávida ou está amamentando;
• Estiver tomando medicamentos que sejam inibidores fortes da CYP3A4, glicoproteína-P ou proteínas resistentes ao câncer de mama.

Não existem ainda informações científicas suficientes sobre o uso em crianças e idosos.

Votrient pode diminuir a fertilidade em homens e mulheres. Dessa forma, pode haver uma diminuição na possibilidade de a mulher engravidar. Caso tenha alguma dúvida a respeito, converse com seu médico.

O uso concomitante de Votrient com sinvastatina pode acometer as funções do fígado e deve ser realizado com cuidado e acompanhamento médico.

Nenhuma modificação adicional na administração das doses, baseando-se nos resultados de testes laboratoriais hepáticos foi estabelecida para pacientes com insuficiência hepática pré-existente. Exceto a recomendação de que os pacientes com insuficiência hepática leve sejam tratados com 800mg de Votrient uma vez ao dia, e redução da dose inicial para 200mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível / Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível

Foram relatados casos de Síndrome de encefalopatia posterior reversível / Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível associados ao uso de Votrient. Estas síndromes podem se apresentar com dor de cabeça, pressão alta, tontura, letargia (sonolência profunda), convulsão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos e podem ser fatais. O médico deve recomendar a descontinuação permanente do tratamento com Votrient em pacientes que desenvolvam essas síndromes.

Inflamação nos pulmões

Inflamação nos pulmões, que pode ser fatal, foi reportada e associada ao uso de Votrient. Seu médico irá monitorar seu quadro e pode recomendar a interrupção do tratamento com Votrient.

Disfunção cardíaca

Nos estudos clínicos com Votrient, ocorreram eventos de disfunção cardíaca (problemas no sistema de bombeamento do coração). O médico deve monitorar a pressão arterial e tratar imediatamente com uma combinação de medicamentos anti-hipertensivos e modificação de dose de Votrient (interromper e reiniciar em dose menor). Os pacientes devem ser meticulosamente monitorados quanto a sinais ou sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.

Microangiopatia trombótica

Casos de microangiopatia trombótica, um tipo de condição caracterizada por alterações nos vasos sanguíneos e em algumas células do sangue foram relatados em estudos clínicos com Votrient sozinho, em combinação com bevacizumabe e em combinação com topotecana. O médico deve recomendar a descontinuação permanente do tratamento com Votrient em pacientes que desenvolvam essa condição. Foi observada a reversão dos sintomas com a descontinuação do tratamento Votrient não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Cicatrização de feridas

Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito de Votrient na cicatrização de feridas. Uma vez que os medicamentos da mesma classe de Votrient podem dificultar a cicatrização de feridas, seu médico pode recomendar a interrupção do tratamento com Votrient pelo menos sete dias antes da data da cirurgia. A decisão de reiniciar o tratamento com Votrient após a cirurgia deve se basear no julgamento de seu médico. O uso de Votrient deve ser interrompido em pacientes com histórico de reabertura de ferida cirúrgica.

Infecções

 Foram relatados casos de infecções sérias com o uso de Votrient, em alguns casos com desfecho fatal.

Toxicidade em animais juvenis

O mecanismo de ação de Votrient pode afetar o crescimento e amadurecimento de órgãos durante desenvolvimento após o nascimento precoce. Votrient não deve ser administrado a pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas

Como todo medicamento, Votrient pode provocar efeitos indesejáveis.

Os seguintes efeitos colaterais têm sido associados ao uso de Votrient: 

Carcinoma de células renais (RCC)

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Diminuição do apetite, dor de cabeça;
• Pressão alta;
• Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal;
• Alteração na cor dos cabelos e pelos;
• Aumento de proteínas hepáticas (do fígado);
• Cansaço, fraqueza muscular;
• Bradicardia assintomática (diminuição na frequência dos batimentos cardíacos, sem sintomas).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Diminuição do número de plaquetas e neutrófilos* no sangue;
• Hipotireoidismo (diminuição da produção de hormônios da tireoide);
• Perda de peso;
• Ataque isquêmico transitório (provocado por uma diminuição temporária do suprimento de sangue para alguma parte do cérebro);
• Isquemia miocárdica (quando o coração não consegue receber o aporte de oxigênio necessário para desempenhar sua função);
•  Alterações na condução elétrica do coração (prolongamento do intervalo QT);
• Dor no peito;
• Sangramento nasal;
• Aumento da excreção de hemácias na urina (sangramento pela urina);
• Diminuição do paladar;
• Indigestão;
• Função do fígado anormal;
• Aumento de uma substância do fígado chamada bilirrubina;
• Erupção na pele;
• Queda de cabelo;
• Despigmentação cutânea (perda de cor da pele);
• Palmas das mãos ou solas dos pés adormecidas, inchadas, doloridas ou avermelhadas*;
• Aumento da eliminação de proteínas na urina;
• Elevação da lípase (pancreatite);
• Alteração na voz (disfonia);
• *Eventos mais frequentemente observados em pacientes com descendência do leste asiático.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Acidente vascular cerebral isquêmico;
• Torsades de Pointes (Arritmias Cardíacas,ou seja, alteração dos batimentos cardíacos);
• Sangramento nos pulmões, cérebro e trato gastrintestinal (estômago e intestino);
• Trombos venosos (nas veias);
• Perfuração gastrintestinal (formação de orifícios no trato gastrintestinal);
• Fístulas gastrintestinais (conexões anormais entre algumas partes do trato gastrintestinal);
• Disfunção cardíaca;
• Ataque cardíaco.

Reações Adversas reportadas nos estudos de Sarcoma de partes moles (STS). Estudo VEG110727 n=240

Reação muito comum (>1/10):

• Perda de peso, diminuição do apetite;
• Dor de cabeça, alteração do paladar, tontura;
• Bradicardia (diminuição na frequência dos batimentos cardíacos, sem sintomas);
• Pressão alta;
• Alteração na voz, falta de ar, tosse;
• Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal, estomatite (inflamação na boca e garganta);
• Queda de cabelo, vermelhidão e descamação da pele;
• Alteração na cor dos cabelos e pele;
• Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mão-pé – palmas das mãos ou solas dos pés adormecidas, inchadas, doloridas ou avermelhadas);
• Dor nos músculos e ossos;
• Cansaço, inchaço nas extremidades do corpo, dor no peito.

Reação comum (>1/100 e <1/10):

• Hipotireoidismo (diminuição da produção de hormônios da tireoide);
• Infarto do miocárdio, prolongamento do intervalo QT, disfunção cardíaca (diminuição do volume de sangue bombeado pelo coração);
• Sangramento nasal;
• Sangramento no pulmão, trombos venosos (nas veias);
• Alteração na voz, perfuração pulmonar;
• Indigestão;
• Aumento de enzimas do fígado (como a alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase);
• Alterações nas unhas, pele seca;
• Calafrios, visão embaçada.

Reação incomum (>1/1000 e < 1/100):

• Acidente Vascular Cerebral Isquêmico;
• Sangramento no cérebro;
• Sangramento no estômago e intestino,
• Aumento da excreção de hemácias na urina (sangue na urina);
• Fístulas gastrintestinais (conexões anormais entre algumas partes do trato gastrintestinal);
• Aumento de uma substância do fígado chamada bilirrubina;
• Rash cutâneo (erupções na pele);
• Aumento da eliminação de proteínas na urina;
• Diminuição da força física.

Votrient também pode alterar o resultado de alguns exames laboratoriais. Informe seu médico sobre o uso deste medicamento.

Dados pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso de Votrient após aprovação. Elas incluem relatos de casos espontâneos e eventos adversos graves observados em estudos com o produto.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento):

Artralgia (dor nas articulações).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento):

Flatulência (aumento de gases intestinais), aumento de Gama Glutamil Transpeptidase (uma substância do fígado); espasmos musculares (contrações involuntárias do músculo).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Aparecimento de infecções, com ou sem neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue); pancreatite (inflamação no pâncreas); síndrome de encefalopatia posterior reversível, uma condição caracterizada por alterações neurológicas e visuais, descolamento/rompimento da retina, policitemia (aumento de células vermelhas no sangue).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítica urêmica), um tipo de condição caracterizada por alterações nos vasos sanguíneos e em algumas células do sangue e inflamação nos pulmões.

Avise seu médico imediatamente se você apresentar qualquer um desses sintomas. Eles podem persistir depois que você interromper o uso de Votrient.

Se qualquer um dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Neste caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial

Gravidez

Os efeitos do pazopanibe sobre a gestação ainda são desconhecidos. Votrient não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que a condição clínica da mulher requeira o tratamento com Votrient.

Se Votrient for usado durante a gravidez ou se você ficar grávida no decorrer do tratamento, este pode causar danos ao feto. Por isso, você deve evitar a gravidez enquanto fizer uso de Votrient. Para isso, utilize um método confiável de contracepção (ou seja, de evitar a gravidez) durante o tratamento com Votrient e por duas semanas após interromper o tratamento com Votrient.

Informe seu médico qual método contraceptivo você está usando e também informe se você ficar grávida durante o tratamento com Votrient. Seu médico pode recomendar que você não tome Votrient enquanto você estiver grávida.

Os homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com parceira sexual que esteja grávida, possivelmente grávida ou com possibilidade de engravidar devem usar preservativos na relação sexual durante o período de tratamento com Votrient e por pelo menos duas semanas após a última dose do produto.

Lactação

Recomenda-se suspender a amamentação durante o tratamento com Votrient. O uso seguro de Votrient durante a amamentação não foi estabelecido. Não se sabe se ele é eliminado no leite materno.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há estudos sobre os efeitos de Votrient sobre o desempenho ao dirigir veículos ou sobre a capacidade de operar máquinas. O mecanismo de ação do medicamento não leva a crer que haja um efeito prejudicial sobre essas atividades.

Composição

Cada comprimido revestido de Votrient 200mg contém:

Pazopanibe	200mg
Cloridrato de pazopanibe	216,7mg

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry Rosa YS-1-14762-A* [hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172), macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada.

Cada comprimido revestido de Votrient 400mg contém:

Pazopanibe	400mg
Cloridrato de pazopanibe	433,4mg

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry Branco YS-1-7706-G* [hipromelose, macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada. * Composição do revestimento.

Superdosagem

Se acidentalmente você tomou medicamento a mais, deve falar com seu médico ou farmacêutico, ou entrar em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Drogas inibidoras ou indutoras das enzimas do citocromo P450 3A4

Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo oxidativo do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em microssomos do fígado humano é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8. Por isso, os inibidores e indutores do CYP3A4 podem modificar o metabolismo do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Inibidores de CYP3A4, glicoproteína P e BCRP

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é o substrato da CYP3A4, glicoproteína P ou BCRP.

A administração simultânea de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) (400 mg uma vez ao dia) com um forte inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína P, como cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) por 5 dias consecutivos, resulta em um aumento médio de 66% da AUC_(0-24) e 45% da C_máx de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), em relação à administração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em monoterapia (400 mg uma vez ao dia durante 7 dias). A C_máx e AUC de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) aumentam menos que o modelo dose-proporcional quando há um aumento da dose de 50 mg a 2.000 mg. Assim, uma redução de dose para 400 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) uma vez ao dia, na presença de um inibidor forte de CYP3A4 resulta, na maioria dos pacientes, numa exposição sistêmica similar àquela observada após a administração de 800 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em monoterapia uma vez ao dia. Alguns pacientes, no entanto, podem apresentar uma exposição sistêmica de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) maior que a observada após a administração de 800 mg Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em monoterapia.

A coadministração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com outros inibidores fortes da família CYP3A4 (p. ex. itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

A administração de 1.500 mg de lapatinibe, um substrato e inibidor fraco de CYP3A4, Pgp e BCRP, com 800 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) resultou em um aumento de 50% a 60% nos valores médios de AUC(0-24) e C_máx, em comparação com a administração de 800 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) apenas. A coadministração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com um inibidor de CYP3A4, Pgp e BCRP como o lapatinibe resultará em aumento das concentrações plasmáticas de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

O uso concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com um inibidor forte da família CYP3A4 deve ser evitado. Se não tiver disponível uma medicação alternativa aceitável para o inibidor forte da família CYP3A4, a dose de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser reduzida para 400 mg/dia durante a administração concomitante. Uma maior redução de dose pode ser considerada se possíveis eventos adversos forem observados.

A combinação com inibidores fortes de glicoproteína P ou BCRP devem ser evitadas ou recomenda-se a seleção de um medicamento alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição destas substâncias.

Indutores de CYP3A4

Os indutores de CYP3A4, como o rifampicina, podem diminuir as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Recomenda-se selecionar uma medicação concomitante alternativa cujo potencial de indução de enzima seja inexistente ou mínimo.

Efeitos de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) sobre os substratos CYP

Estudos in vitro com microssomos do fígado humano demonstraram que o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) inibiu as enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. Uma potencial indução de CYP3A4 humano foi demonstrada em um ensaio in vitro de PXR humano. Estudos clínicos farmacológicos que usaram Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia demonstraram que este não exerce efeito clínico relevante sobre a farmacocinética da cafeína (substrato de CYP1A2), da varfarina (substrato de CYP2C9) ou do omeprazol (substrato de CYP2C19) em pacientes com câncer. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) resultou em aumento de aproximadamente 30% na AUC e na C_máx médias de midazolam (substrato de CYP3A4) e em aumentos de 33% a 64% na razão das concentrações de dextrometrofano para dextrorfano na urina após a administração oral de dextrometorfano (substrato de CYP2D6). A administração concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia com paclitaxel 80 mg/m² (substrato de CYP3A4 e CYP2C8) uma vez por semana resultou em aumento médio de 26% na AUC e 31% na C_máx do paclitaxel.

Efeitos de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) sobre outras enzimas e transportadores

Estudos in vitro também demonstraram que o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) age como um potente inibidor da UGT1A1 e OATP1B1 com IC50 de 1.2 e 0.79 µM, respectivamente. O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) pode aumentar as concentrações das drogas que são eliminadas, principalmente, através da UGT1A1 e OATP1B1.

Efeito do uso concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com sinvastatina

O uso concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com sinvastatina aumenta a incidência de elevações de ALT. Em estudos de monoterapia com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), ALT > 3 x LSN foi relatado em 126 dos 895 pacientes (14%) que não usaram estatinas, comparado com os 11 dos 41 pacientes (27%) que fizeram uso concomitante de sinvastatina (p=0,038). Caso um paciente recebendo sinvastatina simultaneamente desenvolva elevações de ALT, siga as orientações da posologia de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e interrompa o uso de sinvastatina. Não existem dados suficientes disponíveis para avaliar o risco da administração concomitante de estatinas alternativas e Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Combinação com outras terapias sistêmicas anti-neoplásicas

Os estudos clínicos com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) combinado com pemetrexede (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) e lapatinibe (câncer de colo do útero) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz com esses esquemas. Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Medicamentos que aumentam o pH gástrico

A administração concomitante de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com esomeprazol reduz a biodisponibilidade do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em aproximadamente 40% (AUC e C_máx). A coadministração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com medicamentos que aumentam o pH gástrico deve ser evitada.

Interação Alimentícia

A administração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) junto com uma refeição rica ou pobre em gordura resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e C_máx. Por isso, Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser administrado no mínimo uma hora antes de uma refeição ou duas horas depois

Suco de toranja

Pode aumentar as concentrações plasmáticas do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Carcinoma de Células Renais (RCC)

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) no carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico, duplocego e controlado com placebo. Pacientes (N=435) com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg ou placebo uma vez ao dia. O endpoint primário do estudo foi avaliar e comparar os dois grupos de tratamento em relação à sobrevida livre de progressão da doença (PFS). O endpoint secundário foi a sobrevida global (OS). Os demais endpoints foram a avaliação da taxa de resposta global e da duração da resposta.

Do total de 435 pacientes desse estudo, 233 eram virgens de tratamento e 202 eram pacientes (de segunda linha) que receberam uma terapia prévia baseada em IL-2 ou INF-?. Observou-se semelhança no performance status (ECOG) entre o grupo de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e o de placebo (ECOG 0: 42% vs 41%; ECOG 1: 58% vs 59%). Todos os pacientes apresentavam histologia compatível com células clara ou predominantemente clara. Aproximadamente a metade dos pacientes tinha três ou mais órgãos envolvidos em sua doença e a maioria dos pacientes tinha o pulmão (74%) e/ou nódulos linfáticos (54%) como localização metastática da doença na randomização do estudo.

Uma proporção similar de pacientes em cada grupo era virgem de tratamento ou tinha sido pré-tratada a base de citoquinas (53% e 47% no grupo de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e 54% e 46% no de placebo). No subgrupo pré-tratado com citoquinas, a maioria (75%) tinha sido submetida a tratamento à base de interferon.

Proporções semelhantes de pacientes em cada grupo haviam sido submetidas à nefrectomia (89% no grupo de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e 88% no de placebo) e/ou a radioterapia prévia (22% e 15%, respectivamente).

A análise principal do endpoint primário (PFS) se baseia na avaliação da doença por análise radiológica independente, na população total do estudo (de primeira linha e de segunda linha).

Tabela 1. Resultados gerais de eficácia sobre o RCC obtidos pelo Comitê de Avaliação Independente (IRC) (VEG105192)

IC: intervalo de confiança.
HR: Hazard Ratio.
ITT: intenção de tratar.
PFS: sobrevida livre de progressão da doença.

No caso dos pacientes que responderam ao tratamento, a duração média de resposta foi de 58,7 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Os dados da mediana de sobrevida global (OS) na análise de sobrevida final especificada no protocolo foram de 22,9 meses e 20,5 meses [HR=0,91 (IC de 95%: 0,71-1,16; p=0,224)] para os pacientes randomizados nos grupos Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e placebo, respectivamente. Os resultados da OS são sujeitos a possíveis vieses porque 54% dos pacientes do grupo placebo também receberam Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) na parte de extensão desse estudo depois da progressão da doença. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes de placebo receberam terapia posterior ao estudo em comparação com 30% dos pacientes de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa).

No estudo pivotal, as avaliações de qualidade de vida (QoL) foram baseadas nas pontuações globais obtidas de maneira cega e por autorrelato por meio de dois questionários especificados segundo protocolo, EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D. A análise foi baseada em pacientes de ambos os grupos que continuaram em terapia antes da progressão. As avaliações mostraram que não há diferença entre o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) e o tratamento com placebo (p > 0.05), indicando que Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não exerce impacto negativo sobre a qualidade de vida global.

Em um estudo de Fase II com 225 pacientes com carcinoma renal de células claras localmente recorrente ou metastático, a taxa de resposta objetiva foi de 35% e a duração média da resposta foi de 68 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Em um estudo de fase III aberto, randomizado, paralelo e de não inferioridade (VEG108844), foram avaliadas segurança, eficácia e qualidade de vida de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) comparado ao sunitinibe. Pacientes (N=1110) com RCC localmente avançado e/ou metastático que não tinham recebido terapia sistêmica prévia foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia, continuamente, ou sunitinibe 50 mg uma vez ao dia em ciclos de 6 semanas sendo 4 semanas de tratamento e 2 sem tratamento.

O endpoint primário deste estudo foi avaliar e comparar a PFS em pacientes tratados com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) àqueles tratados com sunitinibe. As características demográficas foram similares entre os grupos de tratamento. As características da doença no diagnóstico inicial e no recrutamento foram balanceadas entre os grupos de tratamento, com a maioria dos pacientes apresentando histologia celular clara e doença no estágio IV.

O estudo VEG108844 alcançou o endpoint primário de PFS e demonstrou que Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não foi inferior ao sunitinibe, uma vez que o limite superior do IC 95 % para Hazard Ratio (HR) foi menor que a margem de não inferioridade de 1,25 especificada no protocolo. Os resultados gerais de eficácia estão descritos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados Gerais de Eficácia (VEG108844)

IC: intervalo de confiança.
HR = Hazard Ratio.
ITT: intenção de tratar.
PFS: sobrevida livre de progressão, baseada na revisão do Comitê de Avaliação Independente (IRC).
^avalor de P = 0.245 (2-sided).

Sarcoma de partes moles (STS)

A segurança e eficácia de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em STS foram avaliadas em um estudo pivotal de fase III randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, multicêntrico (VEG110727). Um total de 369 pacientes com STS avançado foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) 800 mg uma vez ao dia ou placebo. É importante destacar que foi permitida a participação no estudo apenas de pacientes com subtipos histológicos selecionados de STS, portanto a eficácia e a segurança do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) podem ser consideradas estabelecidas apenas para estes subgrupos de STS e o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser restrito a tais subtipos de STS.

Os seguintes tipos de tumor foram elegíveis

Fibroblástico (fibrossarcoma adulto, mixofibrossarcoma, fribrossarcoma epitelioide esclerosante, tumores fibrosos solitários malignos), os chamados fibrohistiocítica (histiocitoma fibroso maligno pleomórfico [MFH], células gigantes MFH, MFH inflamatório), leiomiossarcoma, tumores gliômicos malignos, músculos esqueléticos (pleomórfico e rabdomiossarcoma alveolar), vascular (hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma), diferenciação incerta (sinovial, epitelioide, parte mole alveolar, de células claras, desmoplásicas de células pequenas e rodadas, rabdóide extrarrenal, mesenquimoma maligno, PEComa, sarcoma intimal), tumores da bainha dos nervos periféricos malignos, sarcomas de tecidos moles não especificadas (NOS) e outros tipos de sarcoma (não listados como não elegíveis).

Os seguintes tipos de tumor não foram elegíveis

Sarcoma adipocítico (todos os subtipos), todos os rabdomiossarcoma que não eram alveolares ou pleomórficos, condrossarcoma, osteossarcoma, tumores de Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), GIST, sarcoma protuberante, sarcoma miofibroblástico inflamatório, mesotelioma maligno e tumores mesodérmicos mistos do útero.

Os pacientes com sarcoma adipocítico foram excluídos do estudo pivotal de fase III uma vez que em um estudo preliminar de fase II (VEG20002), a atividade (PFS na semana 12) observada com Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) no adipocítico não satisfazia a taxa de pré-requisito para permitir testes clínicos adicionais.

Outros critérios de elegibilidade chave do estudo VEG110727 foram: evidência histológica de STS maligna de grau alto ou intermediário e progressão da doença dentro de 6 meses após a terapia para doença metastática, ou recorrência dentro de 12 meses de terapia (neo) / adjuvante.

Noventa e oito por cento (98%) de pacientes receberam doxorrubicina anteriormente, 70% ifosfamida prévia, e 65% dos pacientes receberam pelo menos três ou mais agentes quimioterápicos antes do recrutamento do estudo.

Pacientes foram estratificados pelos fatores de status de desempenho da OMS (OMS OS) (0 ou 1) na linha basal e o número de linhas antes da terapia sistêmica para doença avançada (0 ou 1 vs. 2+). Em cada grupo de tratamento, houve um pequeno aumento da porcentagem de pacientes nas linhas 2+ da terapia sistêmica prévia para doença sistêmica (58% e 55% respectivamente para os braços de tratamento de placebo e Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa)). A duração média do acompanhamento de pacientes (definido como data de recrutamento a data do último contato ou morte) foi similar para ambos os braços de tratamento (9,36 meses para placebo [faixa 0,69 a 23,0 meses] e 10,4 meses para Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) [faixa 0,2 a 24,3 meses]).

O objetivo primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (PFS avaliada por revisão radiológica independente); os endpoints secundários incluíram sobrevida global (OS), taxa de resposta global e duração da resposta.

Tabela 3: Resultados de eficácia global em STS por avaliação independente (VEG110727)

HR = Razão de risco.
ITT = Intenção de tratar.
PFS = sobrevida livre de progressão.
RC = resposta completas.
RP = resposta parcial.
OS = sobrevida global.
^*A sobrevida global dos respectivos subgrupos histológicos STS (leiomiossarcoma, sarcoma sinovial e "Outros" STS) deve ser interpretada com cautela devido ao pequeno número de indivíduos e intervalos de confiança amplos.

Observou-se uma melhora semelhante na PFS com base na avaliação do investigador no braço Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em comparação com o braço placebo (na população total ITT HR: 0,39, IC de 95%, 0,30 a 0,52, p <0,001).

Figura 1: Curva Kaplan-Meier para Sobrevida livre de progressão em STS por avaliação independente para a população geral (VEG110727)

Nota: Foi demonstrado intervalo de confiança de 95% para cada tratamento.

Nenhuma diferença significativa foi observada entre os dois grupos de tratamento na análise final de OS realizada após 76% (280/369) dos eventos ocorridos (HR 0,87, IC 95% 0,67, 1,12 p = 0,256).

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), administrado por via oral, é um potente inibidor multialvo da tirosinoquinase (TKI) de receptores dos fatores de crescimento endotelial vascular 1, 2 e 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), dos fatores de crescimento derivados de plaquetas ? e ? (PDGFR-? e PDGFR-?) e do receptor do fator de célula-tronco (c-KIT), cujos valores IC₅₀ são, respectivamente, de 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM.

Em experimentos pré-clínicos, o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) inibiu de modo dependente de dose a autofosforilação induzida por ligante dos receptores VEGFR-2, c-KIT e PDGFR-? em células. In vivo, o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) inibiu a fosforilação de VEGFR-2 induzido por VEGF em pulmões de camundongos, a angiogênese em vários modelos animais e o crescimento de múltiplos xenoenxertos de tumor humano em camundongos.

Propriedades Farmacocinética

Em uma meta-análise farmacogenética de dados de 31 estudos clínicos de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) administrado em monoterapia ou em combinação com outros agentes, valores de ALT 5 X LSN (NCI CTC Grau 3) ocorreram em 19% dos portadores do alelo HLA-B*57:01 e em 10% dos nãoportadores. Nestes dados, 133/2235 (6%) dos pacientes eram portadores do alelo HLA-B*57:01.

Absorção

O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é absorvido oralmente e alcança a sua concentração máxima no prazo mediano de duas a quatro horas após a administração. A dosagem diária resulta em aumento de AUC de 1,23 vez a 4 vezes. Não houve aumento consistente de AUC e de C_máx quando se usou uma dose de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) acima de 800 mg.

A exposição sistêmica ao Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é aumentada quando administrado com alimentos. A administração de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) com uma refeição rica ou pobre em gorduras resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e C_máx. Por isso, Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) deve ser administrado no mínimo uma hora antes da refeição ou duas horas depois.

A administração de um único comprimido de 400 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) esmagado aumentou a AUC_(0-72) em 46% e a C_máx em aproximadamente duas vezes e diminuiu o tmáx em aproximadamente 90 minutos, em comparação com a administração do comprimido inteiro. Esses resultados indicam que a biodisponibilidade e a taxa de absorção oral de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) aumentaram depois da administração do comprimido esmagado em comparação com o comprimido inteiro. Portanto, devido a esse potencial de aumento da exposição, os comprimidos não devem esmagados.

Distribuição

A ligação do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) à proteína de plasma humano in vivo foi superior a 99% sem dependência de concentração acima da faixa de 10-100 µg/ml. Estudos in vitro sugerem que o Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é um substrato da glicoproteína P (Pgp) e da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

Metabolismo

Resultados de estudos in vitro demonstraram que o metabolismo do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8.

Eliminação

O Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) é eliminado de forma lenta e possui meia-vida média de 30,9 horas após a administração da dose recomendada de 800 mg. A eliminação ocorre principalmente pelas fezes, e a eliminação renal representa menos que 4% da dose administrada.

Populações especiais

Insuficiência Renal

Em uma análise farmacocinética da população, com 408 pacientes diagnosticados com variados tipo de câncer, o clearance de creatinina (30- 150 mL/min) não influenciou o clearance de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa). Não é esperado que a insuficiência renal influencie na farmacocinética do Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatina ? 30 mL/min.

Insuficiência Hepática

A mediana no estado de equilíbrio da C_máx e AUC_(0-24) de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), em pacientes com insuficiência hepática leve (definida tanto como bilirrubina normal e qualquer grau de elevação de ALT - alaninaminotransferase, quanto como elevação de bilirrubina até 1,5 x LSN - Limite Superior Normal, independente do valor de ALT), após uma dose diária de 800 mg/dia (30,9 µg/mL, no intervalo de 12,5-47,3 e 841,8 µg.h/mL, no intervalo de 600,4-1078), são similares a mediana dos pacientes sem insuficiência hepática (49,4 µg/mL, no intervalo de 17,1- 85,7 e 888,2 µg.h/mL, no intervalo de 345.5-1482).

A dose máxima tolerada (DMT) de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) por pacientes com insuficiência hepática moderada (definida como uma elevação de bilirrubina > 1,5 x a 3 x LSN, independente dos valores de ALT) foi de 200 mg, uma vez ao dia. Os valores da mediana no estado de equilíbrio da C_máx (22,4 µg/mL, no intervalo de 6,4-32,9) e AUC_(0-24) (350,0 µg.h/mL, no intervalo de 131,8-487,7), após a administração de 200 mg de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa), uma vez ao dia, em indivíduos com insuficiência hepática moderada, foram de aproximadamente 45% e 39%, respectivamente, o que corresponde aos valores da mediana após administração de 800 mg, uma vez ao dia, em indivíduos com função hepática normal.

Não existem dados suficientes sobre o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática grave (total de bilirrubina > 3 x LSN, independente de qualquer nível de ALT), portanto o uso de Cloridrato de Pazopanibe (substância ativa) não é recomendado para esses pacientes.

Cuidados de Armazenamento

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

Comprimidos 200mg

Os comprimidos de 200mg são em formato modificado de cápsula, de cor rosa e com o código GS JT gravado em um dos lados.

Comprimidos 400mg

Os comprimidos de 400mg são em formato modificado de cápsula, de cor branca e com o código GS UHL gravado em um dos lados.

Não existem requisitos especiais para as instruções de uso e manipulação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

Venda sob prescrição médica.

M.S: 1.0068.1136

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer - CRF-SP 18.150

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