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Para que serve

Tratamento de pacientes com acromegalia:

• Que são adequadamente controlados por meio do tratamento com Acetato de Octreotida (substância ativa) por via subcutânea;
• Para os quais a cirurgia ou radioterapia forem inadequadas, ineficazes ou indisponíveis, ou no período interino até a cirurgia poder ser realizada, ou durante o intervalo de tempo até que a radioterapia se torne completamente efetiva;
• Para os pacientes que não estão dispostos a se submeter à cirurgia.

Tratamento de pacientes com sintomas associados à tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos funcionais, nos quais os sintomas são controlados adequadamente por meio do tratamento com Acetato de Octreotida (substância ativa) por via subcutânea:

• Tumores carcinoides com características da síndrome carcinoide;
• VIPomas;
• Glucagonomas;
• Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison;
• Insulinomas, para controle pré-operatório de hipoglicemia e para terapia de manutenção;
• GHRHomas.

O tratamento com Acetato de Octreotida (substância ativa) resulta na melhora dos sintomas relacionados aos tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos funcionais.

Tratamento de pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de midgut ou cuja localização primária do tumor seja desconhecida.

Acetato de Octreotida (substância ativa) estabiliza o crescimento tumoral e aumenta o tempo livre de progressão tumoral em pacientes com tumores carcinoides de midgut ou cuja localização primária do tumor seja desconhecida.

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Os pacientes que apresentarem reações alérgicas à octreotida ou a qualquer componente da formulação não devem utilizar Octride 4

Como usar

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Dependendo da condição sendo tratada, Octride é administrado através de injeção subcutânea (sob a pele) ou infusão intravenosa (em uma veia) Seu médico ou enfermeira irá explicar como aplicar Octride sob a pele, mas a infusão em uma veia deve ser sempre realizada por um profissional de saúde Injeção subcutânea Os braços, coxas e abdômen são boas áreas para a injeção subcutânea Escolha um novo local para cada injeção subcutânea para não irritar uma área específica Pacientes que irão aplicar a injeção em si mesmos devem receber instruções precisas do médico ou enfermeiro Para reduzir a dor no local da injeção, recomenda-se que, se mantida na geladeira, a ampola deve atingir a temperatura ambiente Você pode aquecê-lo em sua mão, mas não utilizar calor Infusão intravenosa (para profissionais de saúde) Octride (acetato de octreotida) é fisicamente e quimicamente estável por 24 horas em soluções estéreis de soro fisiológico estéril ou soluções de dextrose (glicose) 5% em água No entanto, Octride pode afetar a homeostase da glicose, recomenda-se o uso de soluções de soro fisiológico em vez de dextrose As soluções diluídas são física e quimicamente estáveis durante pelo menos 24 horas, abaixo de 25°C Do ponto de vista microbiológico, a solução diluída deve preferencialmente ser utilizada imediatamente Se a solução não for usada imediatamente, o armazenamento antes da utilização é de responsabilidade de quem for administrar e deve ser feito entre 2 a 8°C Antes da administração, a solução deve atingir novamente à temperatura ambiente O tempo utilizado entre a reconstituição, diluição com os meios de infusão, armazenamento em geladeira e o final da administração não deve ser superior a 24 horas Antes de utilizar uma ampola de Octride, verificar se há partículas na solução ou mudança de cor Não utilizá-la se você verificar algo incomum Para evitar a contaminação da tampa dos frascos multidose, o mesmo não deve ser perfurado mais que 10 vezes A dose de Octride depende da condição a ser tratada Acromegalia O tratamento geralmente é iniciado com 0,05 a 0,1 mg a cada 8 ou 12 horas por injeção subcutânea Em seguida, é alterado de acordo com o seu efeito e alívio dos sintomas (tais como cansaço, suor e dor de cabeça) Na maioria dos pacientes a dose ótima diária vai ser de 0,1 mg 3 vezes/dia A dose máxima de 1,5 mg/dia não deve ser ultrapassada Tumores do trato gastrointestinal O tratamento geralmente é iniciado com 0,05 mg uma ou duas vezes ao dia por via subcutânea Dependendo da resposta e tolerabilidade, a dose pode ser gradualmente aumentada para 0,1 mg a 0,2 mg 3 vezes/dia Em tumores carcinóides, o tratamento deve ser interrompido se não houver melhora após 1 semana de tratamento com a dose máxima tolerada Diarréia resistente ao tratamento convencional em pacientes que sofrem de AIDS A dose inicial sugerida é de 0,1 mg 3 vezes/dia por via subcutânea Se a diarreia não for controlada após 1 semana de tratamento, a dose pode ser aumentada lentamente até 0,25 mg 3 vezes/dia, se necessário Se, depois de 1 semana com esta dose, não houver melhora, o tratamento deve ser interrompido Complicações após cirurgia pancreática A dose habitual é de 0,1 mg 3 vezes/dia por via subcutânea durante 1 semana, começando pelo menos 1 hora antes da operação Varizes gastroesofágicas sangrantes A dosagem recomendada é de 25 microgramas/hora, durante 5 dias por infusão intravenosa contínua O acompanhamento do nível de açúcar no sangue é necessário durante o tratamento Se você tiver cirrose hepática (doença hepática crônica), seu médico pode achar necessário ajustar a dose de manutenção Se você tem a impressão de que o efeito de Octride é forte demais ou fraco demais, fale com o seu médico ou farmacêutico A duração do tratamento é conforme orientação médica Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Administre uma dose logo que se lembrar e continue como de costume Não haverá mal nenhum se você esquecer uma dose, mas alguns sintomas temporários poderão reaparecer Não tome uma dose dupla para compensar doses individuais esquecidas Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Os pacientes tratados com Octride devem ser cuidadosamente monitorados, pois eventualmente pode ocorrer expansão dos tumores hipofisários secretores de hormônio do crescimento Nestes casos procedimentos alternativos devem ser tomados Tome cuidado especial com Octride • Informe seu médico se estiver tomando outros medicamentos para controlar a pressão arterial (beta- bloqueadores ou bloqueadores de canais de cálcio) ou agentes que controlam o balanço hídrico e eletrolítico Ajustes de dose podem ser necessários • Se você tem cálculos biliares, ou já teve no passado, informe seu médico, o uso prolongado de Octride pode resultar na formação de cálculos biliares Seu médico pode querer verificar sua vesícula biliar periodicamente • Informe ao seu médico caso você tenha diabetes, Octride pode afetar os níveis de açúcar no sangue Se você é diabético, seus níveis sanguíneos de açúcar devem ser checados regularmente • Quando Octride é usado para tratar o sangramento de varizes gastro-esofágicas, o acompanhamento do nível de açúcar no sangue é obrigatório • Se você tem histórico de deficiência de vitamina B12, seu médico pode querer verificar o seu nível de vitamina B12 periodicamente • Se você receber tratamento a longo prazo com Octride seu médico pode querer verificar o funcionamento da sua tireoide periodicamente Crianças e adolescentes Octride pode ser administrado em crianças, mas a experiência é limitada Idosos (65 anos ou mais) A experiência com Octride tem demonstrado que não existem requisitos especiais para pacientes de 65 anos ou mais Gravidez e lactação Octride só deve ser utilizado durante a gravidez se necessário Informe o seu médico se estiver grávida, ou pretende engravidar Não se sabe se Octride passa para o leite materno No entanto, você não deve amamentar o seu filho enquanto estiver utilizando Octride Pergunte a seu médico ou farmacêutico antes de usar outro medicamento Seu médico irá discutir com você os potenciais riscos de Octride durante a gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Mulheres em idade fértil Mulheres em idade fértil devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento Usando Octride com alimentos Evite refeições perto da hora da administração de Octride A aplicação de Octride entre as refeições ou ao se deitar é melhor Isto pode reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais de Octride Tomando outros medicamentos Informe seu médico ou farmacêutico se estiver tomando qualquer outro medicamento Isto inclui qualquer medicamento que você tenha comprado sem receita médica Geralmente você pode continuar tomando outros medicamentos enquanto usa Octride No entanto, certos medicamentos, como a cimetidina, ciclosporina, bromocriptina, quinidina e terfenadina podem ser afetados por Octride Se você usa medicamento para controlar a pressão arterial (ex Betabloqueadores ou bloqueador do canal de cálcio) ou um agente para controle de fluido e balanço eletrolítico, seu médico pode ter a necessidade de fazer ajuste de dose Se você é diabético, seu médico pode achar necessário ajustar a dose de seus medicamentos Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde 5

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Como todos os medicamentos, Octride pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas possam manifestá-los Se você tiver qualquer um destes sintomas, informe o seu médico Algumas pessoas sentiram dor no local da injeção subcutânea, que normalmente é de curta duração Se isso ocorrer, você pode aliviá-la com fricção suave no local da injeção durante alguns segundos após a aplicação Os efeitos indesejáveis podem ser reduzidos pela aplicação de Octride entre as refeições ou antes de dormir Alguns efeitos colaterais podem ser graves e podem precisar de cuidados médicos imediatos Alguns efeitos colaterais são muito comuns (Esses efeitos colaterais podem ocorrer em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Cálculos biliares, levando ao aparecimento súbito de dor nas costas • Aumento do açúcar no sangue Alguns efeitos colaterais são comuns (Esses efeitos colaterais podem ocorrer entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Diminuição da atividade da tireoide (hipotireoidismo), provocando alterações no ritmo cardíaco, no apetite ou no peso, cansaço, sensação de frio, ou inchaço na parte frontal do pescoço • Alterações nos testes da função da tireoide • Inflamação da vesícula biliar (colecistite) • Grande redução do açúcar no sangue • Tolerância à glicose prejudicada • Batimento cardíaco lento Alguns efeitos colaterais são incomuns (Esses efeitos colaterais podem ocorrer entre 0,1% e 1%): • Sede, baixa produção de urina, urina escura, pele seca e corada • Batimento cardíaco rápido Outros efeitos colaterais graves Se você tiver qualquer um destes, informe o seu médico imediatamente: • Hipersensibilidade (alergia), incluindo erupção cutânea • Um tipo de reação alérgica (anafilaxia), que causa dificuldade em respirar ou tonturas • Inflamação do pâncreas (pancreatite) • Inflamação do fígado (hepatite), os sintomas podem incluir amarelamento da pele e dos olhos (icterícia), náuseas, vômitos, perda de apetite, sensação geral de mal-estar, coceira, urina de cor clara • Batimento cardíaco irregular Outros efeitos colaterais Os efeitos secundários listados abaixo são geralmente leves e tendem a desaparecer no decorrer do tratamento: Alguns efeitos colaterais são muito comuns: (Esses efeitos colaterais podem ocorrer em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Diarreia • Dor abdominal • Náuseas • Constipação • Flatulência • Dor de cabeça • Dor no local da injeção Alguns efeitos colaterais são comuns: (Esses efeitos colaterais podem ocorrer entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Desconforto gástrico após a refeição (dispepsia) • Vômitos • Sensação de saciedade no estômago • Fezes gordurosas • Perda de fezes • Descoloração das fezes • Tonturas • Perda de apetite • Alteração nos testes da função hepática • Perda de cabelo • Falta de ar • Fraqueza Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Os sintomas de sobredosagem são: batimento cardíaco irregular, pressão arterial baixa, parada cardíaca, hipóxia cerebral, dor de estômago severa, pele e olhos amarelados, náuseas, perda de apetite, diarreia, fraqueza, cansaço, falta de energia, perda de peso, dor abdominal, inchaço, desconforto e acidose láctica Se você acha que ocorreu uma overdose e sentir estes sintomas, procure seu médico Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Composição

COMPOSIÇÃO Cada ampola contém 0,1 mg de octreotida (como peptídeo livre) Excipientes: ácido acético, acetato de sódio tri-hidratado, cloreto de sódio e água para injetáveis INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Acromegalia: Controle dos sintomas e redução dos níveis de hormônios que estão aumentados (hormônio de crescimento e IGF-1) em pacientes com acromegalia Tumores neuroendócrinos: Alívio dos sintomas associados com tumores endócrinos gastroenteropancreáticos funcionais: ? Tumores carcinoides com características da síndrome carcinoide ? VIPomas ? Glucagonomas ? Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison, geralmente em associação com terapia inibidores da bomba de prótons ou com antagonista-H2, com ou sem antiácidos ? Insulinomas, para controle pré-operatório de hipoglicemia e terapia de manutenção ? GHRHomas Octride não constitui terapia antitumoral e não tem efeito curativo em tais pacientes ? Controle de diarreia refratária associada com AIDS ? Prevenção de complicações após cirurgia pancreática ? Controle emergencial para cessar o sangramento e proteger contra o ressangramento causado por varizes gastroesofágicas em pacientes com cirrose Octride deve ser usado em associação com tratamento específico, como a escleroterapia endoscópica 2

Interação Medicamentosa

Pode ser necessário ajuste da dose de medicamentos como betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio ou agentes de controle de fluído e equilíbrio de eletrólitos, quando administrados concomitantemente com Acetato de Octreotida (substância ativa).

Podem ser necessários ajustes de dose de Insulina e medicamentos antidiabéticos, quando Acetato de Octreotida (substância ativa) é administrado concomitantemente. 

Observou-se que a octreotida reduz a absorção intestinal da Ciclosporina e retarda a de Cimetidina.

A administração simultânea de Octreotida e Bromocriptina aumenta a biodisponibilidade da Bromocriptina.

Dados restritos publicados indicam que análogos da somatostatina podem diminuir clearance (depuração) metabólica de compostos conhecidos por serem metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, o que pode ser devido à supressão do hormônio de crescimento. Como não se pode excluir que a octreotida tenha este efeito, outros fármacos metabolizados principalmente pela CYP3A4 e que tenham um índice terapêutico baixo (por exemplo: quinidina e terfenadina) devem ser usados com cautela.

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

Em animais, a Octreotida é um inibidor mais potente do que a somatostatina na liberação do hormônio de crescimento, do glucagon e da insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios, a Octreotida1,2, assim como a somatostatina, inibe:

•  A liberação do hormônio de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia induzida pela insulina;
•  A liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina, outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e glucagon estimulada pela arginina;
•  A liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH) estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina (TRH).

Ao contrário da somatostatina, a Octreotida inibe preferencialmente o GH à insulina e a administração de Octreotida não é seguida por uma hipersecreção hormonal de rebote (isto é, GH em pacientes com acromegalia).

Em pacientes acromegálicos, Octreotida (substância ativa), uma formulação galênica de Octreotida para administração repetida em intervalos de 4 semanas, fornece concentrações séricas significativas e terapêuticas de Octreotida, reduzindo consistentemente o GH e normalizando o Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) na maioria dos pacientes.

Na maioria dos pacientes, Octreotida (substância ativa) reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença, tais como cefaleia, transpiração, fadiga, osteoartralgia, parestesia e síndrome do túnel do carpo. Em pacientes com adenomas secretores de GH sem nenhum tratamento prévio, o uso de Octreotida (substância ativa) resultou em redução maior que 20% da massa tumoral em uma proporção significante de pacientes (50%).

Característica Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Anti-hormônio do crescimento. 

Código ATC: H01CB02.

Propriedades farmacodinâmicas

A Octreotida é um derivado sintético octapeptídeo da somatostatina de ocorrência natural com efeitos farmacológicos similares, mas com duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do hormônio de crescimento (GH) e dos peptídeos e serotonina produzidos pelo sistema endócrino gastroenteropancreático (GEP).

Em animais, a Octreotida é um inibidor mais potente do que a somatostatina na liberação do hormônio de crescimento, do glucagon e da insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios, a Octreotida, assim como a somatostatina, inibe:

•  A liberação do hormônio de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia induzida pela insulina;
•  A liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina, outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e glucagon estimulada pela arginina;
•  A liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH) estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina (TRH).

Ao contrário da somatostatina, a Octreotida inibe preferencialmente o GH à insulina e a administração de Octreotida não é seguida por uma reação de hipersecreção rebote de hormônios (isto é, GH em pacientes com acromegalia).

Em pacientes acromegálicos, Acetato de Octreotida (substância ativa), uma formulação galênica adequada de Octreotida para administração repetida em intervalos de 4 semanas, permite a liberação de concentrações séricas significativas e terapêuticas de Octreotida, assim, ocorre redução clinicamente relevante do GH e pode ser alcançada normalização da concentração sérica do Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) na maioria dos pacientes.

Na maioria dos pacientes, Acetato de Octreotida (substância ativa) reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença tais como cefaleia, transpiração, parestesia, fadiga, osteoartralgia, parestesia e síndrome do túnel do carpo.

Em pacientes com adenomas secretores de GH sem nenhum tratamento prévio, o uso de Acetato de Octreotida (substância ativa) resultou em redução maior que 20% da massa tumoral em uma proporção significante de pacientes (50%).

Em pacientes com tumores funcionais do sistema endócrino gastroenteropancreático, Octreotida (substância ativa) permite um controle contínuo dos sintomas relacionados à doença subjacente.

Os efeitos da Octreotida nos diferentes tipos de tumores gastroenteropancreáticos são os seguintes:

Tumores carcinoides

 A administração de Octreotida pode resultar em melhora dos sintomas, particularmente rubor e diarreia. Em muitos casos, isto é acompanhado de uma queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do ácido 5-hidroxi-indol acético.

 VIPomas

A característica bioquímica desses tumores é a superprodução de peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Na maioria dos casos, a administração de Octreotida resulta em alívio da diarreia secretória grave típica da afecção, com consequente melhora na qualidade de vida. Isto é acompanhado de uma melhora nas anormalidades eletrolíticas associadas, p.ex.: hipocalemia, permitindo que os líquidos parenteral e enteral e a suplementação eletrolítica sejam retirados.

Em alguns pacientes, o mapeamento por tomografia computadorizada sugere um retardamento ou contenção da progressão do tumor ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases hepáticas. A melhora clínica é, em geral, acompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal de referência.

 Glucagonomas 

A administração de Octreotida resulta, na maioria dos casos, em melhora substancial do exantema migratório necrolítico, característico da afecção. O efeito de Octreotida sobre o estado de diabetes mellitus leve, que frequentemente ocorre, não é acentuado e, em geral, não resulta em redução das necessidades de insulina ou agentes hipoglicemiantes orais. A Octreotida produz melhora da diarreia e, portanto, ganho de peso nos pacientes afetados.

Embora a administração de Octreotida, com frequência, leve a uma redução imediata nos níveis plasmáticos de glucagon, este decréscimo geralmente não é mantido durante período prolongado de administração, apesar da melhora sintomática continuada.

Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison

Embora a terapia com inibidores da bomba de prótons ou agentes bloqueadores do receptor-H2 controle a ulceração péptica recorrente que resulta da hipersecreção de ácido gástrico estimulada pela gastrina, tal controle pode ser incompleto. A diarreia pode também constituir sintoma proeminente não aliviado por esta terapia.

A Octreotida isolada ou em associação à inibidores da bomba de prótons ou antagonistas do receptor-H2 pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico e melhorar os sintomas, inclusive diarreia. Outros sintomas possivelmente causados por produção de peptídeo pelo tumor, p.ex.: rubor, podem também ser aliviados. Os níveis plasmáticos de gastrina diminuem em alguns pacientes. 

Insulinomas

 A administração de Octreotida produz queda na insulina imunorreativa circulante. Em pacientes com tumores operáveis, a Octreotida pode ajudar a restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com tumores malignos ou benignos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado mesmo sem uma redução mantida concomitante nos níveis circulantes de insulina.

GHRHomas

Estes raros tumores são caracterizados pela produção de fator de liberação do hormônio de crescimento (GHRH), isolada ou juntamente com outros peptídeos ativos. A Octreotida produz melhora nas características e nos sintomas da acromegalia resultante. Isto provavelmente se deve à inibição da secreção do hormônio de crescimento e do GHRH, podendo ser seguido por uma redução no aumento hipofisário.

Tumores neuroendócrinos avançados de midgut ou cuja localização primária seja desconhecida

Um estudo de Fase III, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado (PROMID) demonstrou que Octreotida (substância ativa) inibe o crescimento do tumor em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de midgut.

Oitenta e cinco pacientes foram randomizados para receber Octreotida (substância ativa) 30 mg a cada 4 semanas (n = 42) ou placebo (n = 43) por 18 meses, ou até progressão tumoral ou morte.

Os principais critérios de inclusão foram: pacientes virgens de tratamento; diagnóstico confirmado histologicamente de tumor/carcinoma neuroendócrino; funcionalmente ativo ou inativo; localmente inoperável ou metastático bemdiferenciado; com tumor primário localizado no midgut ou origem desconhecida, mas suspeito de ser de origem no midgut se um tumor primário no pâncreas, tórax ou de qualquer outro local foi excluído.

O objetivo principal foi o tempo para progressão do tumor ou morte relacionada ao tumor (TTP), com base na revisão radiológica central, utilizando os critérios da OMS.

Octreotida (substância ativa) foi superior ao placebo em tempo para a progressão tumoral (TTP) com 26 progressões no grupo de Octreotida (substância ativa) e 38 progressões ou mortes relacionadas ao tumor no grupo de placebo (RR = 0,36; IC de 95%, 0,21 a 0,61; valor de p = 0,0001).

O tempo médio para progressão tumoral foi de 14,3 meses (IC 95%, 11,0 a 28,8 meses) no grupo de Octreotida (substância ativa) e 5,9 meses (IC 95%, 3,7 a 9,2 meses) no grupo placebo.

Figura 1 - Estimativa de Kaplan-Meier para o tempo de progressão por grupo de tratamento (análise completa)

O valor-p é duplo lado e é significativo ao nível de 0,0122.

Log-rank e Cox são estratificados na randomização por tumor funcional, conforme documentado no CRF.

O efeito do tratamento foi similar em pacientes com tumores funcionais (RR = 0,41; IC 95%, 0,18 a 0,92) e tumores não funcionais (RR = 0,32; IC 95%, 0,15 a 0,66).

Baseado no benefício clínico significativo de Octreotida (substância ativa) observado na análise interina pré-planejada, o recrutamento foi interrompido.

Após mais 4,5 anos de acompanhamento, a taxa de risco de Octreotida (substância ativa) versus placebo para a sobrevida global foi de 0,86 (IC 95%: 0,46, 1,60), favorecendo Octreotida (substância ativa). Os resultados de sobrevida global devem ser interpretados com cautela, devido ao baixo número de eventos e ao grande número de pacientes no grupo placebo que receberam a terapia de acompanhamento com análogos da somatostatina.

A segurança de Octreotida (substância ativa) neste estudo foi consistente com seu perfil de segurança já estabelecido.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração de uma única dose por injeção intramuscular de Octreotida (substância ativa) , a concentração sérica de Octreotida atinge um pico rápido e transitório dentro de 1 hora após a administração, seguido por decréscimo progressivo até um nível indetectável de Octreotida dentro de 24 horas. Após o pico no primeiro dia, a Octreotida permanece em níveis subterapêuticos por um período de 7 dias, na maioria dos pacientes.

Em seguida, as concentrações de Octreotida aumentam novamente, atingem um platô, ao redor do 14º dia e permanecem relativamente constantes durante 3 a 4 semanas seguintes. O nível máximo durante o 1º dia é menor que os níveis alcançados durante a fase de platô e não mais que 0,5% do total do fármaco é liberado durante o 1º dia. Após 42 dias, aproximadamente, a concentração de Octreotida diminui lentamente, concomitantemente à fase terminal de degradação da matriz polimérica da formulação.

Em pacientes com acromegalia, as concentrações médias de Octreotida no platô após a administração de doses únicas de 10 mg, 20 mg e 30 mg de Octreotida (substância ativa) correspondem a 358 ng/L, 926 ng/L e 1.710 ng/L, respectivamente. As concentrações séricas de Octreotida no estado de equilíbrio, obtidas após 3 injeções em intervalos de 4 semanas, são maiores por um fator de aproximadamente 1,6 a 1,8 e correspondem a 1.557 ng/L e a 2.384 ng/L após injeções múltiplas de 20 mg e 30 mg de Octreotida (substância ativa) , respectivamente.

Em pacientes com tumores carcinoides, as concentrações séricas médias (e medianas) de Octreotida no steady-state (estado de equilíbrio) após injeções múltiplas de 10 mg, 20 mg e 30 mg administradas em intervalos de 4 semanas também aumentaram linearmente com a dose e foram de 1.231 (894) ng/L, 2.620 (2.270) ng/L e 3.928 (3.010) ng/L, respectivamente.

Não há acúmulo de Octreotida além daquele esperado a partir dos perfis sobrepostos de liberação ocorridos após um período superior a 28 injeções mensais de Octreotida (substância ativa).

O perfil farmacocinético da Octreotida após injeção de Octreotida (substância ativa) reflete o perfil de liberação da matriz polimérica e a sua biodegradação. Após a liberação no sistema circulatório, a Octreotida é distribuída de acordo com suas propriedades farmacocinéticas, conforme a descrição para a administração subcutânea.

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é 0,27 L/kg e o clearance (depuração) total é 160 mL/min. A ligação proteica no plasma totaliza 65% e a quantidade de medicamento ligado às células sanguíneas é insignificante.

Dados de segurança não clínicos

Toxicidade em doses repetidas

Em dois estudos de doses repetidas realizado em ratos através de injeção intramuscular de 2,5 mg de Octreotida (substância ativa) referentes a 50 mg de microesferas, administrada em intervalos de 4 semanas por um período de 21/24 semanas, não foram obtidos achados de necrópsia relacionados ao medicamento.

Os únicos achados histopatológicos considerados significativos localizaram-se no próprio sítio da injeção em animais-controle e em animais que receberam o medicamento, nos quais as microesferas provocaram uma miosite granulomatosa reversível.

Genotoxicidade

A Octreotida e/ou seus metabólitos não demonstraram potencial mutagênico em estudos realizados in vitro em sistemas validados para testes com células bacterianas e de mamíferos. Em um estudo foi observado crescimento da frequência de alterações cromossômicas em células de hamsters chineses V79, apenas em altas concentrações citotóxicas.

Entretanto, não houve aumento das aberrações cromossômicas em linfócitos humanos incubados com acetato de Octreotida. In vivo, não se observou atividade clastogênica na medula óssea de camundongos tratados com Octreotida por via intravenosa (teste de micronúcleo) e não foi evidenciado sinal de genotoxicidade em camundongos machos através do ensaio de reparo de DNA nas cabeças de espermatozoides. As microesferas estiveram isentas de potencial mutagênico quando as mesmas foram submetidas a um teste padrão de genotoxicidade.

Carcinogenicidade/toxicidade crônica

Em estudos em ratos onde Octreotida (substância ativa) foi administrado por via subcutânea em doses diárias de até 1,25 mg/kg de peso corpóreo, observou-se fibrosarcomas, predominantemente em certo número de animais machos, no local da injeção subcutânea após 52, 104 e 113/116 semanas. Os tumores localizados ocorreram também nos ratos-controle, entretanto, seu desenvolvimento foi atribuído à fibroplasia desordenada produzida por estímulos irritantes constantes nos sítios de injeção, incrementada ainda pelos veículos, manitol e ácido lático.

Essa reação tecidual não específica parece ser atribuída apenas aos ratos. As lesões neoplásicas não foram observadas nem em camundongos que recebiam injeções diárias de Octreotida (substância ativa) por via subcutânea em doses acima de 2 mg/kg por até 99 semanas, nem em cães tratados com doses diárias subcutâneas do medicamento por 52 semanas.

O estudo de carcinogenicidade de 116 semanas em ratos que receberam Octreotida (substância ativa) por via subcutânea também demonstrou que a incidência de adenocarcinomas endometriais uterinos somente alcança níveis estatísticos significantes em doses subcutâneas maiores que a dose diária de 1,25 mg/kg. O resultado foi associado a uma maior incidência de endometrite, a um decréscimo do número de corpos lúteos ovarianos, a uma redução nos adenomas mamários e a presença de uma dilatação luminal e glandular do útero, sugerindo um estado de desequilíbrio hormonal.

As informações disponíveis indicam claramente que os resultados dos tumores mediados por hormônios endócrinos em ratos são específicos da espécie e, portanto, não são relevantes para o uso do medicamento em seres humanos.

Toxicidade na reprodução

Estudos de reprodução foram realizados com Acetato de Octreotida (substância ativa) em ratos e coelhos com doses parenteraisde até 1 mg/kg de peso corpóreo por dia. Certo retardamento no crescimento fisiológico em filhotes de ratos foi transitório e, provavelmente, atribuído à inibição de GH ocorrida por uma excessiva atividade farmacodinâmica. Não há evidências de efeitos teratogênicos, embrio/fetal ou outros efeitos na reprodução relacionados à octreotida,

As microesferas foram desprovidas de efeitos toxicológicos reprodutivos quando testadas em estudos convencionais de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Para armazenamento prolongado, as ampolas de Octride devem ser mantidas sob refrigeração (entre 2 e 8ºC) Proteger da luz e umidade Não congelar Para uso diário, podem ser armazenadas à temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), por até 2 semanas Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Aspecto físico A solução para injeção é límpida e incolor Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

DIZERES LEGAIS MS 1 4682 0020 Farm Resp : Ricardo José Serrato Garcia – CRF-GO 7165 Fabricado por: Sun Pharmaceutical Ind Ltd Halol Baroda Highway, Halol - 389350 Dist Panchmahal, Gujarat State - India Importado e distribuído por: SUN FARMACÊUTICA DO BRASIL LTDA Rodovia GO 080 Km 02 Jardim Pompeia - Goiânia – GO CEP 74690-170 CNPJ: 05 035 244/0001-23 SAC: 0800 7199702 USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho 302001APA HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO DA BULA Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação

Dizeres Legais: Alteração da Razão Social e do SAC VP e VPS 0,10 MG/ML SOL INJ CT 5 AMP VD TRANS X 1 ML