Bula de Destilbenol - 1Mg 50 Comprimidos

Para que serve

O DESTILBENOL (Dietilestilbestrol) é indicado para o tratamento de:

• • Carcinoma mamário metastático em mulheres pós-menopáusicas e em homens adequadamente selecionados.
• • Carcinoma metastático da próstata - Câncer da próstata hormônio-dependente.

O DESTILBENOL sob a forma de difosfato de dietilestilbestrol é indicado somente para o tratamento do carcinoma metastático da próstata. O dietilestilbestrol não deve ser usado para qualquer propósito durante a gravidez. Se usado, pode causar severo perigo para o feto.

Contraindicação

Os estrógenos não devem ser utilizados em mulheres ou homens em quaisquer das seguintes condições:

• •     Câncer de mama, suspeito ou confirmado, exceto em pacientes adequadamente selecionados e tratados devido a doenças metastáticas.
• •     Em pacientes com neoplasia diagnosticada ou suspeita de ser estrógeno dependente.
• •     Gravidez efetiva ou da qual se suspeite (ver “Advertências”).
• •     Hemorragia vaginal anormal ou não diagnosticada. Tromboflebite ativa ou distúrbios tromboembólicos. Histórico de tromboflebite, trombose ou doenças
• tromboembólicas, associadas a uso anterior de estrógeno (exceto quando usado em tratamento de malignidade da mama ou da próstata).
• •     Afecções hepáticas severas ou recentes. Insuficiência cardíaca. Disfunção renal.

O Dietilestilbestrol não está indicado no tratamento de nenhuma doença na mulher.

Como usar

Administração Crônica de DESTILBENOL
Câncer prostático inoperável e progressivo:
Via oral:
DESTILBENOL - Dietilestilbestrol em comprimidos de 1 mg: 1 a 3 mg/dia inicialmente, aumentados em casos avançados, conforme a necessidade; reduzindo a dose, posteriormente, a 1 mg diário. As doses no carcinoma prostático alcançam o efeito máximo com a manutenção de 1 mg/dia; doses maiores não aumentam a eficácia.

Carcinoma de mama inoperável e progressivo: Em homens adequadamente selecionados e em mulheres na fase pós-menopáusica: 15 mg (base)/dia de DESTILBENOL comprimidos de 1 mg. As pacientes com útero intacto devem ser cuidadosamente monitoradas quanto a sinais de câncer do endométrio, e devem-se tomar medidas adequadas para excluir a possibilidade de outras neoplasias na ocorrência de persistente ou recorrente sangramento vaginal anormal.

Precauções

1. É preciso fazer um completo histórico médico e familiar do paciente, antes do início da administração da terepia com estrógenos como o DESTILBENOL. No pré-tratamento e exames físicos periódicos é preciso verificar a pressão arterial, mamas, abdomen, e órgãos pélvicos, além de ser necessário o Papanicolau. Cini regra geral, o estrógeno não deve ser prescrito por mais de 1 ano sem outro exame físico.
2. Retenção de fluídos: os estrógenos podem causar certo grau de retenção de fluído e portanto as condições que poderiam ser influenciadas por esta retenção, tais como asma, epilepsia, enxaqueca, e distúrbios cardíaco ou renal, requerem observação cuidadosa.
3. Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejaveis de excessiva estimulação estrogênica, como sangramento uterino anormal ou excessivo, mastodinia, ginecomastia etc.
4. Os pacientes com história de depressão deve ser cuidadosamente observados.
5. Os leiomiomas uterinos preexistentes podem aumentar de tamanho com o uso de estrógenos.
6. O patologista deve ser avisado sobre o tipo de estrógeno a que o paciente está sendo submetido.
7. Se houver ocorrência de icterícia em qualquer paciente que esteja recebendo estrógeno, a medicação deve ser descontiuada, enquanto se investiga a causa.
8. Os estrógenos podem ser insuficientemente metabolizados em pacientes com disfunsão hepática, e devem ser administrados com cuidado em tais casos.
9. Os estrógenos influenciam o metabolismo do cálcio e do fósforo, e devem ser usados com cautela em pacientes com doenças associadas à alteração do metabolismo do cálcio e doenças ósseas ou naquelas com insuficiência renal.

Reações Adversas

DESTILBENOL pode induzir o aumento do risco de neoplasias, doenças biliares e doenças tromboembólicas. Seus efeitos adversos são semelhantes aos dos contraceptivos orais.

1. Sistema Geniturinário:

• • Sangramento vaginal repentino, alteração no fluxo menstrual. Dismenorréia, síndrome pré-menstrual, amenorréia durante e após o tratamento. Aumento no tamanho de fibromioma uterino.
• • Candidíase vaginal.
• • Alteração no grau de eversão cervical do colo do útero.
• • Síndrome semelhante à da cistite.

2. Mamas: Sensibilidade, ginecomastia, secreção.

3. Gastrointestinais:

• • Náusea, vômito, cãibras abdominais, distensão intestinal por gases. Icterícia colestática.

4. Pele:

• • Cloasma ou melasma, quando persistir, a droga deve ser descontinuada.
• • Eritema multiforme. Eritema nodoso. Erupção hemorrágica.
• • Alopécia, Hirsutismo.

5. Olhos:

• • Depressão abrupta da curvatura da córnea e intolerância a lentes de contato.

6. Sistema Nervoso Central:

• • Cefaléia, enxaqueca, tontura. Depressão mental. Coréia.

7. Mistas:

• • Aumento ou perda de peso. Redução da tolerância aos carboidratos. Agravamento de porfiria. Edema periférico.
• • Alterações na libido.
• • Sensação transitória de coceira ou queimação na região perineal.

Alterações em Testes Laboratoriais
Certos testes de função endócrina e hepática podem ser afetados por contraceptivos orais contendo estrógeno. Com doses mais altas de estrógeno, podem-se esperar alterações semelhantes, como as seguintes:

• a. Aumento na retenção de sulfobromoftaleina.
• b. Aumento na pró-trombina e fatores de coagulação VII, VIII, IX e X; diminuição da antitrombina; aumento da agregabilidade plaquetária induzida pela norepinefrina.
• c. Aumento da ligação globulina-tireóide (TBG) o que leva ao aumento do hormônio tireoideano total circulante PBI e T4. A recaptação do T3 livre diminui o que se reflete pela elevação do TBG; a concentração do T4 permanece inalterada.
• d. Diminuição da tolerância à glicose.
• e. Diminuição na excreção de pregnanodiol.
• f. Resposta reduzida ao teste com metirapona.
• g. Concentração reduzida de folato sérico.
• h. Aumento na concentração sérica de triglicerídeos e fosfolipídeos.

População Especial

Gravidez e Amamentação
Não utilizar este produto na gravidez ou durante a amamentação.

Pediatria
Devido aos efeitos dos estrógenos sobre o fechamento epifisário, eles devem ser usados cautelosamente em pacientes nos quais o crescimento ósseo não esteja completo.

Composição

*Excipientes: Lactose, Celulose microcristalina, Estearato de magnésio, Polietilenoglicol, Dióxido de titânio, Fosfato tricálcico, Talco, Croscarmelose sódica, Corante azul FDC (comp. 1 mg).

Superdosagem

Sinais e sintomas: os sintomas de superdose aguda incluem anorexia, náusea, vômito, cólicas abdominais, e diarreia. O sangramento vaginal com a rretirada do estrógeno após altas doses, pode ocorer. A toxiciade crônica pode incluir a retenção de sal e água, edema, cefaleia, vertigem, cãibras nas ppernas, ginecomastia, cloasma e porfiria cutânea tardia. Polidpsia, poliúria, fadiga e tolerância anormal à glicose podem ocorrer em alguns pacientes com diabetes melitus em estágio pré-clínico.
 
Não existe informação disponível sobre a DL 50 do Dietilestilbestrol em fluidos biológicos, associada a toxicidade e/ou óbito; a quantidade de droga em dose única normalmente associada aos sintomas de superdosagem; ou, a quantidade de Dietilestilbestrol em uma única dose com probabilidade de implicar risco de vida. Numerosos relatos de ingestão de altas doses de contraceptivos orais contendo estrógeno, por crianças, indicam que não ocorrem efeitos indesejáveis agudos sérios.

Tratamento: A toxicidade crônica do Dietilestilbestrol deve ser tratada através da descontinuação de todos os medicamentos estrogênicos e da instituição de cuidados e apoio para quaisquer sintomas que possam estar presentes. No controle de superdose, deve-se levar em consideração a possibilidade de superdose de drogas múltiplas, interação de drogas e cinética incomum de drogas no paciente.
No tratamento da superdosagem aguda, deve-se proteger as vias respiratórias do paciente dando-lhe suporte à ventilação e perfusão. Mantê-lo cuidadosa- mente monitorado com os sinais vitais em níveis adequados, gasometria, eletrólitos séricos etc. A absorção da droga por via intestinal pode ser reduzida pela administração de carvão ativado, o qual, muitas vezes, é mais eficaz do que a emese ou lavagem gástrica. Doses repetidas de carvão ativado podem acelerar a eliminação de algumas drogas que foram absorvidas.
Não foram comprovadas como absolutamente benéficas: a diurese forçada, diálise peritonial, hemodiálise ou a hemoperfusão de carvão ativado.

Interação Medicamentosa

A administração simultânea de rifampicina, barbitúricos e certos anticonvulsivantes (como hidantoínas) pode comprometer a eficácia do tratamento devido à indução enzimática e aceleração da degradação hepática do dietilestilbestrol.

O uso concomitante de bromocriptina aumenta a frequência de amenorreia; a administração concomitante com ciclosporina determina um aumento das concentrações plasmáticas deste imunossupressor e maior risco de hepato e nefrotoxicidade.

A administração concomitante com corticosteroides pode determinar o aumento dos efeitos tóxicos dessas drogas devido ao aumento da sua meia-vida de eliminação. A administração concomitante de medicamentos hepatotóxicos, como o Dantrolene, pode aumentar o risco de hepatotoxicidade.

Interações medicamento-exame laboratorial

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

Na análise final do EORTC (n=328) foram comparados os resultados da orquiectomia, orquiectomia + acetato de ciproterona e doses de 1mg/dia de dietilestilbestrol em pacientes com doença metastática prostática. A mediana de tempo de seguimento do estudo foi de 4 anos e não foram observadas diferenças entre os três braços de tratamento no tempo para a progressão metastática e na sobrevida global. As mortes relacionadas com eventos cardiovasculares no braço dietilestilbestrol foram 16 em 108 pacientes (14,8%), enquanto que as observadas com a orquiectomia isolada foram 9 de 108 pacientes (8,3%). Em outro seguimento de 106 pacientes analisados por um período de 21 meses, 8 de 106 pacientes apresentaram fenômenos tromboembólicos. Neste estudo não houve relatos fatais. Taxas de sobrevivida semelhantes àquelas observadas em outros estudos foram observadas. Os níveis de castração química atingidos não foram os mesmo daqueles pacientes que receberam doses de 3 mg/dia (apenas 27% dos pacientes atingiram tais níveis), porém a resposta clínica ao tratamento foi semelhante.

Uma análise utilizando o dietilestilbestrol 1 mg/dia isoladamente como terapia de segunda-linha no câncer de próstata avançado evidenciou que apenas 1 entre 21 homens (5%) apresentou trombose venosa profunda e não houve relatos de mortes por alterações cardiovasculares. Outros estudos também não evidenciaram maiores riscos cardiovasculares com o uso do dietilestilbestrol 1mg/dia, além de apontarem para o fato de que o seu perfil segurança não é diferente daquele observado com outras terapias antiandrogênicas. Certos fatores de risco têm sido apontados como importantes no desenvolvimento de eventos tromboembólicos e cardiovasculares: idade superior a 75 anos, peso maior que 75 Kg, doenças cardiovasculares, altas concentrações de hormônio luteinizante (LH) e alterações eletrocardiográficas pré-existentes estão associados a resultados mais desfavoráveis da terapia estrogênica.

Num estudo com 523 pacientes, doses variáveis de dietilestilbestrol em mulheres com doença metastática recorrente e câncer de mama inoperável foram usadas como primeira terapia hormonal. Regressão da doença metastática foi observada em todos os grupos de tratamento. Um pequeno número de pacientes que não apresentaram resposta ao tratamento tinha em comum o fato de estarem num período imediato de pós-menopausa (até 1 ano). Pacientes com sítios metastáticos viscerais e ósseos responderam igualmente ao tratamento e remissão da doença também foi observada nas diferentes dosagens.

Características Farmacológicas

O Dietilestilbestrol é uma substância estrogênica cristalina sintética, capaz de produzir todas as respostas farmacológicas e terapêuticas atribuíveis aos estrógenos naturais. O dietilestilbestrol pode ser administrado por via oral na forma de comprimidos; quimicamente, o dietilestilbestrol é o alfa-dietil-(E)-4,4-estilbenediol.

Dietilestilbestrol é um antineoplásico, agonista estrôgenico não-esteroide, que inibe a secreção hipofisária de LH e, por ação direta no testículo, diminui a concentração plasmática da testosterona. A ação citotóxica pode ser direta nas células tumorais, e pode ou não ser mediada por receptores hormonais; devido às altas concentrações do antineoplásico, pode exercer efeitos nos cromossomos ou na mitose celular.

Os estrógenos ligam-se a uma proteína receptora citoplásmica e o complexo estrógeno-proteína migra para o núcleo, onde liga-se a regiões específicas no DNA, desencadeando várias respostas celulares. No homem, naqueles tecidos neoplásicos dependentes de andrógenos, como as metástases de carcinomas de próstata hormônio-dependente, o estrógeno compete pela ligação aos receptores androgênicos, diminuindo assim a proliferação do tumor. Um resultado do tratamento com estrógenos é que as metástases ósseas também apresentam melhora.

Farmacocinética

O difosfato de dietilestilbestrol é rapidamente hidrolisado em dietilestilbestrol pela atividade de fosfatase no sangue e tecidos. Quando o difosfato de dietilestilbestrol (92 mg/kg de peso corpóreo) foi injetado em coelhos por via intravenosa durante um período de 2 a 3 minutos, o dietilestilbestrol livre apareceu na corrente sanguínea dentro de 5 minutos após o término da injeção e, em 15 minutos, havia alcançado uma concentração de 16,3 ?g/ml. Seguiu-se um rápido declínio na concentração, sendo que após 2 horas a concentração era de apenas 1,2 ?g/ml.

Espera-se que as altas concentrações séricas de fosfatase ácida em pacientes com carcinoma prostático hidrolisem o difosfato de dietilestilbestrol para dietilestilbestrol ativo livre.

A absorção oral do dietilestilbestrol é de 94 ± 4% e o volume de distribuição é de 51/kg.

Metabolismo e Eliminação

O dietilestilbestrol é metabolizado da mesma maneira que os hormônios endógenos. A inativação do estrógeno é realizada principalmente no fígado. Certa proporção do estrógeno que permanece é excretada na bile, apenas para ser reabsorvida no intestino. Durante esta circulação êntero-hepática, ocorre a degradação do estrógeno por meio da sua conversão em produtos menos ativos, pela oxidação em substâncias não-estrogênicas e conjugação com os ácidos sulfúrico e glicurônico. Estes conjugados solúveis em água são ácidos fortes e assim, são totalmente ionizados nos fluidos corporais. Por esta razão, a penetração nas células é limitada, e a excreção pelos rins é favorecida, devido à pequena possibilidade de reabsorção tubular.

Cuidados de Armazenamento

: Os comprimidos revestidos de DESTILBENOL devem ser mantidos à temperatura ambiente, entre 15 e 30?C, ao abrigo da luz e
da umidade.
A solução estéril para injeção deve ser mantida à temperatura ambiente, e ao abrigo da luz. Evitar o congelamento.

Mensagens de Alerta

ATENÇÃO: este produto é um novo medicamento e embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversa imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso d esuspeita de reação adversa o médico responsável deve ser notificado.

Dizeres Legais

Farmacêutico Responsável: Alexandre Tachibana Pinheiro CRF-SP n° 44081
Fabricado por:
Rua da Lua, 147 - Diadema - SP