Bula

Tasigna - 150 Mg 120 Cápsulas Gelatinosas Duras

Tasigna é indicado para tratar um tipo de leucemia chamada leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC Ph-positivo). A LMC é um câncer no sangue que faz com que o corpo produza muitas células leucêmicas.

Tasigna é indicado para tratar pacientes adultos com:

• LMC em fase crônica ou fase acelerada resistente a outro tratamento prévio incluindo imatinibe (Glivec).
• LMC em fase crônica ou fase acelerada intolerantes ao tratamento com imatinibe (Glivec).

Como o Tasigna funciona?

Em pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC), uma alteração no DNA (material genético) desencadeia um sinal que faz com que o corpo produza glóbulos brancos anormais (células leucêmicas).

Tasigna bloqueia este sinal e, então, interrompe a produção destas células.

Tasigna é contraindicado em pacientes com alergia ao nilotinibe ou a qualquer outro ingrediente do Tasigna. Neste caso, avise seu médico antes de iniciar o tratamento com Tasigna.

Se você achar que pode ser alérgico, avise seu médico antes de iniciar o tratamento com Tasigna.

Tome especial cuidado com Tasigna se você:

• Teve eventos cardiovasculares prévios, como ataque cardíaco, dor no peito (angina), problemas com o suprimento de sangue no cérebro (acidente vascular cerebral) ou problemas com o fluxo sanguíneo da perna (claudicação) ou se você tem fatores de risco para doença cardiovascular, tais como, pressão alta (hipertensão), diabetes ou problemas com o nível de gordura no sangue (dislipidemias).
• Tiver algum problema no coração ou no ritmo do coração, tais como, batimentos cardíacos irregulares ou um sinal elétrico anormal chamado de “prolongamento do intervalo QT”;
• Estiver sendo tratado com medicamentos que afetam os batimentos cardíacos (antiarrítmicos) ou medicamentos que podem ter efeito indesejável na função do coração (prolongamento do intervalo QT);
• Estiver sendo tratado com medicamentos que afetam o fígado;
• Tiver deficiência de potássio ou magnésio;
• Tiver algum problema no fígado;
• Teve pancreatite (inflamação no pâncreas);
• Sofreu um procedimento cirúrgico envolvendo a remoção total do estômago (gastrectomia total).
• Já teve ou possa ter agora uma infecção por hepatite B. Isso ocorre porque durante o tratamento com Tasigna, a hepatite B pode se tornar ativa novamente. O seu médico irá verificar se existem sinais dessa infecção antes de iniciar o tratamento com Tasigna.

Se algum destes casos for aplicável, avise seu médico antes de tomar Tasigna.

Durante o tratamento com Tasigna

Avise seu médico imediatamente, ou assim que possível, se você desmaiar (perder a consciência) ou tiver batimentos cardíacos irregulares enquanto estiver tomando Tasigna. Isto pode ocorrer devido a uma complicação cardíaca grave.

Casos incomuns (entre 1 paciente a cada 1000 e menos de 1 paciente a cada 100) de morte súbita foram relatados em pacientes recebendo Tasigna. O prolongamento do intervalo QT ou o batimento cardíaco irregular pode levar a morte súbita.

Avise seu médico imediatamente, ou assim que possível, se você desenvolver dor ou desconforto no peito; sintomas neurológicos reversíveis ou permanentes, tais como dormência ou fraqueza ou problemas com o andar ou falar; dor, dormência, descoloração ou sensação de frio em algum membro.

Eventos cardiovasculares graves (entre 1 a 6 em cada 100 pacientes após 5 anos de acompanhamento), incluindo problemas com o fluxo sanguíneo da perna (doença arterial oclusiva periférica), doença isquêmica do coração e problemas com o suprimento de sangue do cérebro (acidente cerebrovascular isquêmico) foram observados em pacientes recebendo Tasigna. Recomenda-se que o nível de gorduras (lipídios) e de açúcar do sangue sejam avaliados antes de iniciar o tratamento com Tasigna e monitorados durante o tratamento.

Avise seu médico imediatamente, ou assim que possível, se você desenvolver febre, erupção cutânea, dor e inflamação nas articulações, bem como cansaço, perda de apetite, náuseas, icterícia (amarelamento da pele), dor na parte superior direita do abdômen, fezes claras e urina escura (sinais potenciais de reativação da hepatite B).

Sempre tome Tasigna seguindo a orientação de seu médico, Se tiver qualquer dúvida sobre a utilização de Tasigna, consulte seu médico antes de tomá-lo.

Instruções de uso

Pacientes que não tiveram bons resultados em tratamentos anteriores de LMC:

A dose recomendada é de 2 cápsulas de 200 mg duas vezes ao dia (400 mg duas vezes ao dia).

Seu médico pode prescrever doses mais baixas dependendo da resposta do tratamento.

Você deve tomar as cápsulas de Tasigna:

• Duas vezes por dia (aproximadamente a cada 12 horas);
• Pelo menos duas horas após ter ingerido algum alimento;
• Depois de tomar o Tasigna espere pelo menos uma hora para se alimentar novamente.

Converse com seu médico se você tiver qualquer dúvida sobre quando tomar Tasigna.

Você deve tomar Tasigna nos mesmos horários; isso lhe ajudará a lembrar do horário de quando tomar as cápsulas.

Como tomar as cápsulas de Tasigna:

• 1. Engolir as cápsulas inteiras junto com água.
• 2. Não abrir as cápsulas.
• 3. Não ingerir qualquer alimento junto com as cápsulas.
• 4. Se você não conseguir engolir cápsulas:

1. Abra as cápsulas.

2. Misture o conteúdo de cada cápsula em uma colher de sopa de suco de maçã.

• Use somente uma única colher de sopa de suco de maçã (não mais).
• Use somente suco de maçã (não outro alimento).

3. Tome a mistura imediatamente.

A dosagem inicial é de duas cápsulas de 200 mg duas vezes por dia (400 mg duas vezes por dia).

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Tasigna pode ser usado por pessoas com 65 anos de idade ou mais na mesma dosagem utilizada para adultos com menos de 65 anos.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos de idade)

Não há experiência com o uso de Tasigna em crianças e adolescentes.

Por quanto tempo devo tomar Tasigna?

Continue tomando Tasigna todos os dias durante todo o período que o seu médico indicar. Este é um tratamento de longo prazo. Seu médico irá monitorar regularmente suas condições para checar se o tratamento está fazendo o efeito desejado.

Caso você tenha dúvidas sobre quanto tempo deve tomar Tasigna, converse com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Tasigna

Não pare de tomar Tasigna a menos que seu médico solicite. Se você tiver alguma dúvida sobre o uso deste medicamento pergunte ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar o Tasigna?

Se você esquecer de tomar uma dose, tome a próxima dose como de costume. Não tome uma dose dobrada para completar os comprimidos que faltaram.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Não ingerir Tasigna com alimentos. Tomar as cápsulas pelo menos duas horas após a ingestão de qualquer alimento e, após tomá-las, esperar pelo menos uma hora para se alimentar novamente.

Tomar Tasigna com alimentos pode aumentar a quantidade de Tasigna no sangue, o que pode ser prejudicial.

Não comer ou beber produtos e sucos contendo grapefruit (toranja), carambola, romã, laranjas de Seville e outras frutas similares a qualquer momento durante o tratamento, pois podem aumentar a quantidade de Tasigna no sangue, o que pode ser prejudicial. Se tiver dúvidas, consulte seu médico.

Se você tiver dificuldades para engolir cápsulas, você pode misturar o conteúdo de cada cápsula em uma colher de sopa de suco de maçã e tome a mistura imediatamente.

Tasigna contém lactose. Se você tem intolerância à lactose informe ao seu médico antes de tomar o Tasigna.

Monitorando seu tratamento com Tasigna

Você deve fazer exames regulares, incluindo exames de sangue, durante o tratamento com Tasigna.

Estes exames permitirão monitorar:

• A quantidade de células sanguíneas (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas).
• A função do pâncreas e do fígado para verificar como Tasigna é tolerado.
• Os eletrólitos em seu corpo (potássio e magnésio); estes eletrólitos são importantes no funcionamento do seu coração.
• O nível de açúcar e gorduras no seu sangue.

Sua frequência cardíaca também será checada usando uma máquina que mede a atividade elétrica do coração (um exame chamado eletrocardiograma – “ECG”)

Se você tem dúvidas sobre como Tasigna funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Como todos os medicamentos, Tasigna pode causar reações adversas em algumas pessoas. A maioria das reações adversas é de intensidade leve a moderada e geralmente desaparecerão em poucos dias ou em até poucas semanas de tratamento.

Não fique alarmado com a lista de possíveis reações adversas, você pode não apresentar nenhuma delas.

Algumas reações adversas podem ser sérias.

Avise seu médico assim que possível se você desmaiar (perder a consciência) ou tiver batimento cardíaco irregular enquanto estiver tomando Tasigna, isto pode ocorrer devido a uma complicação cardíaca grave.

Algumas reações adversas, especialmente ocorridas junto com outras reações adversas, podem indicar uma condição grave, como indicado a seguir.

Essas reações adversas são muito comuns, comuns e incomuns ou foram relatadas por poucos pacientes.

• Dor ou desconforto no peito, aumento da pressão sanguínea, ritmo cardíaco irregular (rápido ou devagar), palpitações, desmaio, descoloração dos lábios, gengivas ou pele (sinais de problemas no coração);
• Rápido aumento de peso, inchaço das mãos, dos tornozelos, dos pés ou da face (sinais de retenção de líquidos);
• Dificuldade ou dor ao respirar, tosse, chiado ao respirar com ou sem febre (sinais de problemas nos pulmões);
• Febre, equimoses, infecções frequentes (sinais de problemas no sangue);
• Fraqueza ou paralisia na face ou nos membros, dificuldade para falar, forte dor de cabeça, visões, sentir ou ouvir coisas que não existem, perda de consciência, confusão, desorientação, tremor, sensação de formigamento, dor ou entorpecimento dos dedos das mãos e dos pés (sinais de problemas no sistema nervoso);
• Sede, pele seca, irritabilidade, urina escura, diminuição da urina, dificuldade e dor ao urinar, sensação de urgência para urinar, sangue na urina (sinais de problemas nos rins ou no trato urinário);
• Visão borrada, perda da visão, olhos avermelhados, sensibilidade aumentada dos olhos à luz, dor ou avermelhamento dos olhos, inchaço e coceira das pálpebras, diminuição da nitidez da visão, irritação nos olhos (sinais de problemas de visão);
• Inchaço e dor de uma parte do corpo (sinais de coágulo dentro da veia);
• Dor abdominal, náusea, vômito com sangue, fezes escuras ou com sangue, constipação, azia, refluxo ácido do estomago, inchaço ou distensão abdominal (sinais de problemas gastrointestinais);
• Dor abdominal superior (mediana ou esquerda) grave (possíveis sinais de inflamação do pâncreas);
• Amarelamento da pele e dos olhos, náusea, perda de apetite, urina escura (sinais de problemas no fígado);
• Rash (erupção cutânea), manchas vermelhas e doloridas, dor nas articulações e músculos (sinais de problemas na pele);
• Sede excessiva, aumento da urina, aumento de apetite com perda de peso, cansaço (sinais de alto nível de açúcar no sangue);
• Batimento cardíaco acelerado, inchaço nos olhos, perda de peso, inchaço na porção anterior do pescoço (sinais de hipertireoidismo);
• Ganho de peso, cansaço, queda de cabelo, fraqueza muscular, sensação de frio (sinais de hipotireoidismo);
• Dor de cabeça forte frequentemente acompanhada por náuseas, vômitos e sensibilidade a luz (sinais de enxaqueca);
• Tontura, sensação de rotação;
• Náusea, respiração curta, batimento cardíaco irregular, urina turva, cansaço e/ou desconforto nas articulações associado com resultados laboratoriais anormais (tais como altos níveis de potássio, ácido úrico e fósforo e baixos níveis de cálcio no sangue);
• Dor ou desconforto, fraqueza, ou caimbra nos músculos das pernas que pode ser devida à diminuição do fluxo sanguíneo, úlceras que cicatrizam lentamente ou não cicatrizam, e mudanças perceptíveis na cor (azulado ou pálido) ou temperatura (frieza) do membro (pernas ou braços) e dedos (dos pés e das mãos) afetados. Estes sintomas podem ser sinais de bloqueio arterial;
• Reativação da infecção da hepatite B, quando você já teve hepatite B (uma infecção do fígado) no passado.

Se você apresentar alguma destas reações adversas, avise seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas podem ocorrer em certas frequências conforme definição a seguir:

Reações adversas muito comuns podem afetar mais do que 10 em cada 100 pacientes;

Reações adversas comuns podem afetar entre 1 e 10 em cada 100 pacientes;

Reações adversas incomuns podem afetar menos de 1 em cada 100 pacientes.

Algumas reações adversas muito comuns

• Náusea, constipação, vômito;
• Dor de cabeça;
• Cansaço;
• Dor muscular; dor nas articulações;
• Prurido, rash (erupção cutânea), urticária;
• Queda de cabelo;
• Dor musculoesquelética após a interrupção do tratamento com Tasigna.

Se alguma destas reações adversas afetar você de forma importante, avise seu médico.

Algumas reações adversas comuns

• Infecções do trato respiratório superior;
• Dor abdominal, desconforto estomacal após as refeições, flatulência, diarreia;
• Dor nos ossos, espasmos musculares;
• Dor, incluindo dor nas costas, dor no pescoço, dores nas extremidades, dor ou desconforto na parte lateral;
• Avermelhamento da pele, pele seca, acne, verruga de pele, sensibilidade diminuída da pele;
• Aumento ou diminuição de peso, diminuição do apetite, alteração do paladar;
• Insônia, depressão, ansiedade;
• Problemas na voz;
• Sangramento nasal;
• Necessidade frequente de urinar;
• Sensação de mal-estar generalizada;
• Prurido nos olhos, olho seco.

Se alguma destas reações adversas afetar você de forma importante, avise seu médico.

Outras reações adversas incomuns

• Aumento da sensibilidade da pele, dor na pele;
• Boca seca, feridas na boca;
• Dor no peito;
• Aumento do apetite;
• Problemas de atenção;
• Problemas na ereção, aumento da mama nos homens;
• Sintomas semelhantes à gripe, fraqueza muscular;
• Coriza ou congestão nasal, espirros, dor de garganta;
• Candidíase oral ou vaginal;
• Rigidez muscular e articular;
• Distúrbios visuais;
• Sensação de mudança da temperatura do corpo (incluindo sensação de calor, sensação de frio);
• Sensibilidade nos dentes.

Se alguma destas reações adversas afetar você de forma importante, avise seu médico.

Durante o tratamento com Tasigna, você também pode ter alguns resultados de testes sanguíneos anormais, tais como, nível de células sanguíneas reduzido (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas), alto nível de lipase ou amilase no sangue (função do pâncreas), alto nível de bilirrubina sanguínea (função do fígado) ou alto nível de creatinina (função dos rins), alto nível de potássio ou baixo nível de magnésio, nível de insulina sanguínea reduzido ou aumentado (uma enzima que regula o nível do açúcar no sangue), nível elevado ou baixo de açúcar no sangue, aumento do nível de gorduras no sangue.

Se alguma destas reações adversas afetar você, siga a orientação do seu médico.

As seguintes reações adversas foram relatadas em poucos pacientes tratados com Tasigna:

• Vermelhidão e/ou inchaço e possível descamação nas palmas das mãos e solas dos pés (chamada síndrome mão-pé), verrugas, aumento da sensibilidade da pele à luz, bolha, cisto de pele, pele oleosa, descoloração da pele, mancha escura na pele, adelgaçamento da pele, distúrbios de pele, infecção de pele;
• Manchas espessas vermelhas/esbranquiçadas da pele (sinais de psoríase);
• Dificuldade de ouvir, dor nos ouvidos, barulho (zumbido) nos ouvidos;
• Articulações doloridas e inchadas;
• Falta de energia, distúrbios do humor, perda de memória;
• Incontinência urinária, urina de coloração anormal, hemorroidas;
• Sensação de endurecimento da mama, inchaço do mamilo, menstruação aumentada;
• Sangramento, fragilidade ou aumento da gengiva, sensibilidade dos dentes;
• Necessidade para mover uma parte do corpo (comumente as pernas) para parar sensações desconfortáveis.

Se alguma das reações adversas acima afetar você de forma importante, avise seu médico.

Se você observar qualquer reação adversa não listada nesta bula, informe seu médico.

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Gravidez

Tasigna não é recomendado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário. Se você estiver grávida ou pensa que possa estar, avise seu médico antes de tomar Tasigna. Seu médico irá discutir com você se você poderá tomar Tasigna durante a gravidez.

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento com Tasigna e por até duas semanas após o término do tratamento.

Amamentação

Você não deve tomar Tasigna se estiver amamentando, isto pode ser prejudicial para seu filho. Avise seu médico se você estiver amamentando.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Se você apresentar reações adversas (tais como tontura ou distúrbios visuais) com um impacto potencial na sua habilidade de dirigir ou operar máquinas com segurança após tomar Tasigna, você não deve realizar estas atividades até sentir-se normal novamente.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Cada cápsula de Tasigna 200 mg contém 220,60 mg de cloridrato de nilotinibe monoidratado, equivalente a 200 mg de nilotinibe.

Excipientes:

Lactose monoidratada, crospovidona, poloxâmer, dióxido de silício, estearato de magnésio.

Componentes da cápsula:

Gelatina, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo.

Se você tomou mais Tasigna do que recomendado, ou se alguém tomou suas cápsulas acidentalmente, procure imediatamente seu médico ou hospital. Você deve mostrar a embalagem das cápsulas ingeridas. Um tratamento médico pode ser necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O Nilotinibe (substância ativa) é metabolizado principalmente pelo fígado e também é um substrato para a bomba de efluxo multimedicamentoso da P-glicoproteína (Pgp). Portanto, a absorção e a subsequente eliminação do Nilotinibe (substância ativa) absorvido via sistêmica podem ser influenciadas por medicamentos que afetam a CYP3A4 e/ou a Pgp.

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de Nilotinibe (substância ativa)

Em um estudo de Fase I de Nilotinibe (substância ativa) administrado em combinação com imatinibe (um substrato e moderador de Pgp e CYP3A4), ambos os medicamentos tiveram um efeito inibitório leve na CYP3A4 e/ou Pgp. Quando os dois medicamentos foram administrados concomitantemente, a AUC de imatinibe foi aumentada em 18% a 39%, e a AUC de Nilotinibe (substância ativa) foi aumentada em 18% a 40%.

A biodisponibilidade do Nilotinibe (substância ativa) em indivíduos sadios foi aumentada em 3 vezes quando coadministrado com um forte inibidor da CYP3A4, o cetoconazol. Portanto, o tratamento concomitante com fortes inibidores da CYP3A4 deve ser evitado (incluindo, mas não limitado a cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina).

Medicações concomitantes alternativas, com nenhuma ou com uma mínima inibição da CYP3A4, devem ser consideradas.

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de Nilotinibe (substância ativa)

Em voluntários sadios recebendo um indutor de CYP3A4, a rifampicina, na dose de 600 mg por dia por 12 dias, a exposição sistêmica (AUC) ao Nilotinibe (substância ativa) foi diminuída aproximadamente em 80%.

Indutores de atividade da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo do Nilotinibe (substância ativa) e, com isso, diminuir as concentrações plasmáticas de Nilotinibe (substância ativa). A administração concomitante de medicamentos que induzem a CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, e erva de São João) pode reduzir a exposição ao Nilotinibe (substância ativa). Em pacientes para os quais indutores da CYP3A4 são indicados, agentes alternativos com um menor potencial de indução da enzima devem ser considerados.

O Nilotinibe (substância ativa) tem uma solubilidade pH dependente, com solubilidade mais baixa em pH mais alto. Em indivíduos sadios recebendo 40 mg de esomeprazol uma vez ao dia por 5 dias, o pH gástrico foi aumentado notavelmente, mas a absorção de Nilotinibe (substância ativa) foi diminuída modestamente (diminuição de 27% na C_máx e 34% na AUC_0-?). O Nilotinibe (substância ativa) tem uma solubilidade dependente do pH, apresentando uma diminuição da solubilidade em pH mais elevado.

Medicamentos, tais como inibidores da bomba de prótons que inibem a secreção de ácido gástrico para elevar o pH gástrico, podem diminuir a solubilidade do Nilotinibe (substância ativa) e reduzir sua biodisponibilidade. Em indivíduos saudáveis, a coadministração de uma dose única de 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) com doses múltiplas de esomeprazol (um inibidor da bomba de prótons) a 40 mg por dia diminuiu a AUC do Nilotinibe (substância ativa) em 34%. O aumento da dose de Nilotinibe (substância ativa) quando coadministrado com esses medicamentos provavelmente não compensa pela perda de exposição. Como os inibidores da bomba de prótons afetam o pH do trato gastrointestinal superior por um período prolongado, a separação de doses pode não eliminar a interação.

O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com Nilotinibe (substância ativa) não é recomendado.

Em estudo realizado com indivíduos sadios, não foi observada mudança significativa na farmacocinética de Nilotinibe (substância ativa)após administração de dose única de 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) administrada 10 horas após e 2 horas antes de famotidina. 

Portanto, quando é necessária a administração concomitante de um bloqueador H2, este deve ser administrado aproximadamente 10 horas antes e cerca de 2 horas após a dose de Nilotinibe (substância ativa).

No mesmo estudo mencionado acima, a administração de antiácidos (hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio/simeticona) 2 horas antes ou após uma dose única de 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) não alterou a farmacocinética de Nilotinibe (substância ativa). Portanto, se necessário, um antiácido pode ser administrado cerca de 2 horas antes ou 2 horas após a dose de Nilotinibe (substância ativa).

Medicamentos cuja concentração sistêmica pode ser alterada pelo Nilotinibe (substância ativa)

O Nilotinibe (substância ativa) é identificado como um inibidor competitivo da CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e da UGT1A1, com o valor de Ki sendo mais baixo para CYP2C9 (Ki = 0,13 microM).

Em pacientes com LMC, a administração de 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes por dia durante 12 dias aumentou a exposição sistêmica do midazolam (um substrato da CYP3A4) administrado por via oral em 2,6 vezes. O Nilotinibe (substância ativa) é um inibidor moderado da CYP3A4. Como resultado, a exposição sistêmica de outros medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A4 (por exemplo, certos inibidores da HMG-CoA redutase) pode ser aumentada quando coadministrados com Nilotinibe (substância ativa). O monitoramento e o ajuste de dose adequados podem ser necessários para as drogas que são substratos da CYP3A4 e que possuem um índice terapêutico estreito (incluindo, mas não se limitando a alfentanil, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimo e tacrolimo), quando coadministradas com Nilotinibe (substância ativa).

Em indivíduos sadios, nas concentrações clinicamente relevantes de Nilotinibe (substância ativa), a farmacocinética ou farmacodinâmica da varfarina, um substrato sensível da CYP2C9, não foi alterada. Nilotinibe (substância ativa) pode ser usado concomitantemente com varfarina sem aumentar o efeito anticoagulante.

Medicamentos antiarrítmicos e outras drogas que podem prolongar o intervalo QT

O uso concomitante de medicamentos antiarrítmicos (incluindo, mas não limitado à amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol) e outras drogas que podem prolongar o intervalo QT (incluindo, mas não limitado à cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridil e pimozida) deve ser evitado.

A absorção e a biodisponibilidade de Nilotinibe (substância ativa) são aumentadas quando administrado com alimentos, resultando em concentração sérica mais alta.

Suco de grapefruit e outros alimentos conhecidos por inibir a CYP3A4 devem ser evitados a qualquer momento.

Resultados de eficácia

LMC Ph+-FC recém-diagnosticada

Um estudo de fase III randomizado, aberto e multicêntrico foi conduzido para determinar a eficácia de Nilotinibe (substância ativa) versus imatinibe em pacientes adultos com LMC Ph+-FC confirmada por citogenética e recém-diagnosticados. Os pacientes incluídos no estudo estavam dentro dos 6 primeiros meses após o diagnóstico e não foram previamente tratados para LMC-FC, exceto por hidroxiureia e/ou anagrelida. Adicionalmente, os pacientes foram estratificados de acordo com o risco de Sokal no momento do diagnóstico.

A eficácia foi baseada em um total de 846 pacientes (283 pacientes no grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia, 282 pacientes no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia, 281 pacientes no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia).

As características basais foram bem balanceadas entre os três grupos. A idade mediana foi de 46 anos no grupo de imatinibe e de 47 anos nos dois grupos de Nilotinibe (substância ativa), sendo que 12,4%, 12,8% e 10,0% tinham ? 65 anos de idade nos grupos de tratamento de imatinibe, Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia e Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Houve um pouco mais de pacientes homens do que mulheres em todos os grupos (55,8%, 56,0% e 62,3% nos grupos de imatinibe, Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia e Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia, respectivamente). Mais do que 60% de todos os pacientes eram caucasianos, e 25% eram asiáticos.

O período de análise primária dos dados foi quando todos os 846 pacientes completaram 12 meses de tratamento (ou descontinuaram precocemente). A análise subsequente reflete quando os pacientes completaram 24, 36, 48 e 60 meses de tratamento (ou descontinuaram precocemente). O tempo mediano em tratamento foi de aproximadamente 60 meses em todos os três grupos de tratamento. A dose mediana atual foi de 400 mg/dia no grupo de imatinibe, 593 mg/dia no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia e 773 mg/dia no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia. Este estudo está em andamento.

Resposta molecular maior (RMM)

A variável primária de eficácia foi RMM aos 12 meses após o início da medicação do estudo. RMM foi definida como ? 0,1% BCR-ABL/ABL % pela escala internacional medida por RQ-PCR, que corresponde a uma redução ? 3 log de transcritos BCR-ABL a partir do nível basal padronizado.

O desfecho primário de eficácia, a taxa de resposta molecular maior (RMM) aos 12 meses, foi estatisticamente e significantemente superior no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia comparado ao grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia (44,3% vs 22,3%, p < 0,0001). A taxa de RMM aos 12 meses, também foi estatisticamente e significantemente superior no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia comparado ao imatinibe 400 mg uma vez ao dia (42,7% vs 22,3%, p < 0,0001), Tabela 1.

Na dose recomendada de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia, as taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 8,9%, 33,0%, 43,3% e 44,3%. No grupo de Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia, as taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7%. No grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia, as taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 0,7%, 12,0%, 18,0% e 22,3%.

As taxas de RMM aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses estão demonstradas na Tabela 1.

Tabela 1 – Taxa de RMM:

¹CMH teste p-valor de taxa de resposta (vs. imatinibe 400 mg) < 0,0001.
²Apenas os pacientes que estavam em RMM, num ponto específico foram incluídos como respondedores para esse ponto. Um total de 199 (35,2%) de todos os pacientes não foram avaliáveis para RMM em 36 meses (87 no grupo de 300 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia e 112 no grupo do imatinibe), devido à falta de avaliações de PCR/não avaliáveis (n = 17), transcrições atípicas no início do estudo (n = 7), ou a suspensão antes do ponto de 36 meses (n = 175).
³Apenas os pacientes que estavam em RMM, num ponto específico foram incluídos como respondedores para esse ponto. Um total de 305 (36,1%) de todos os pacientes não foram avaliáveis para RMM em 48 meses (98 no grupo de 300 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia, e 88 no grupo de 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes por dia e 119 no grupo de imatinibe), devido à falta/não avaliáveis PCR (n = 18), transcrições atípicas no início do estudo (n = 8), ou a suspensão antes do ponto de 48 meses (n = 279).
⁴Apenas pacientes que estavam em RMM, num ponto específico foram incluídos como respondedores para este ponto. Um total de 322 (38,1%) de todos os pacientes não foram avaliáveis para RMM em 60 meses (99 no grupo de 300 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia, 93 no grupo de 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes por dia e 130 no grupo de imatinibe) devido à falta/não avaliáveis de PCR (n = 9), das transcrições atípicas na linha de base (n = 8) ou suspensão antes do ponto de 60 meses (n = 305).

Taxas de RMM nos diferentes pontos (incluindo pacientes que atingiram RMM no ponto ou antes daqueles pontos como respondedores) estão apresentados na incidência cumulativa de RMM (Figura 1).

Figura 1 – Incidência cumulativa de RMM:

Para todos os grupos de risco Sokal, as taxas de RMM em todos os intervalos de tempo permaneceram consideravelmente maiores nos dois grupos de Nilotinibe (substância ativa) do que no grupo de imatinibe.

Em uma análise retrospectiva, 91% (234/258) dos pacientes que receberam Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia, atingiram níveis BCR-ABL ? 10% em 3 meses de tratamento em comparação com 67% (176/264) dos pacientes tratados com 400 mg de imatinibe uma vez ao dia.

Pacientes com níveis de BCR-ABL ? 10% em 3 meses de tratamento, demonstraram uma maior sobrevida global em 60 meses, em comparação com aqueles que não alcançaram esse nível de resposta molecular (97% vs 82%, respectivamente [p = 0,0116]).

Com base na análise de Kaplan-Meier do tempo para a primeira RMM, entre todos os pacientes, a probabilidade de alcançar a RMM em diferentes pontos foram maiores em ambos os grupos de Nilotinibe (substância ativa) em comparação com o grupo de imatinibe (HR = 2,20 e log-rank estratificado p ? 0,0001 entre Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia e imatinibe, HR = 1,88 e log-rank estratificado p ? 0,0001 entre Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia e imatinibe).

As proporções de pacientes que tiveram uma resposta molecular de ? 0,01% e ? 0,0032% na Escala Internacional (EI) em diferentes pontos são apresentadas na Tabela 2 e a proporção de pacientes que tiveram uma resposta molecular de ? 0,01% e ? 0,0032% na EI por diferentes pontos de tempo, são demonstrados nas Figuras 2 e 3. Resposta moleculares de ? 0,01% e ? 0,0032% na EI corresponde a ? 4 log redução e ? 4,5 log redução respectivamente, de transcritos BCRABL a partir de uma base padronizada.

Tabela 2 – Proporção de pacientes que tiveram resposta molecular de ? 0,01% (redução de 4 logs) e ? 0,0032% (redução de 4,5 logs):

Figura 2 – Incidência cumulativa de resposta molecular de ? 0,01% (4 log redução):

Figura 3 – Incidência cumulativa de resposta molecular de ? 0,0032% (4,5 log redução):

Duração da RMM

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier da duração da primeira RMM, as proporções de pacientes que mantiveram a resposta após 60 meses entre os pacientes que atingiram RMM foram de 93,4% (IC de 95%: 89,9% a 96,9%) no grupo Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia, 92,0% (IC de 95%: 88,2% a 95,8%) no grupo Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia e 89,1% (IC de 95%: 84,2% a 94,0%) no grupo imatinibe 400 mg uma vez ao dia.

Resposta citogenética completa (RCC)

A RCC foi definida como 0% de metáfases Ph+ na medula óssea, baseado em um mínimo de 20 metáfases avaliadas. A taxa de RCC em 12 meses (inclui pacientes que atingiram RCC no período de 12 meses ou antes como respondedores) foi estatisticamente superior para ambos os grupos de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia e 400 mg duas vezes ao dia comparado ao grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia, Tabela 3.

A taxa de RCC em 24 meses (inclui pacientes que atingiram RCC antes ou em 24 meses como respondedores) foi estatisticamente superior para ambos os grupos de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia e 400 mg duas vezes ao dia em comparação com imatinibe 400 mg uma vez ao dia.

Após a visita do mês 24, as avaliações citogenéticas não foram necessárias para todos os pacientes e, portanto, nenhuma atualização é fornecida com maior tempo de seguimento sobre as taxas de RCC.

Tabela 3 – Taxa de RCC:

Duração de RCC

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a proporção de pacientes que mantiveram a resposta após 60 meses entre os pacientes que atingiram RCC foi de 99,1% (IC de 95%: 97,9% a 100%) no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia, 98,7% (IC de 95%: 97,1% a 100%) no grupo Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia e 97,0% (IC de 95%: 94,7% a 99,4%) no grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia.

Progressão para FA/CB durante o tratamento

A progressão para Fase Acelerada (FA) ou Crise Blástica (CB) no estudo é definida como o tempo desde a data da randomização à primeira progressão da doença documentada para FA/CB ou morte relacionada com a LMC (no tratamento principal, no tratamento de extensão ou em seguimento após descontinuação). A progressão para FA ou CB no estudo foi observada em um total de 37 pacientes: 10 pacientes no grupo Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes por dia, 6 pacientes no grupo Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia e 21 pacientes no grupo imatinibe 400 mg uma vez por dia. As taxas estimadas de pacientes sem progressão para FA ou CB aos 60 meses foram 96,3%, 97,8% e 92,1%, respectivamente (HR = 0,4636 e estratificada de log-rank p = 0,0403 entre Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes por dia e imatinibe uma vez por dia, HR = 0,2753 e estratificada de log-rank p = 0,0028 entre Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes por dia e imatinibe uma vez por dia).

Incluindo a evolução clonal como um critério para a progressão, um total de 25 pacientes evoluíram para FA ou CB em tratamento até a data de corte (3 no grupo de Nilotinibe (substância ativa) 300 mg duas vezes ao dia, 5 no grupo do Nilotinibe (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia e 17 no grupo do imatinibe 400 mg uma vez ao dia). As taxas estimadas de pacientes sem progressão para FA ou CB incluindo a evolução clonal aos 60 meses foram 98,7%, 97,9% e 93,2% respectivamente (HR = 0,1626 e logrank estratificado p = 0,0009 entre 300 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia e imatinibe, HR = 0,2848 e log-rank estratificado p = 0,0085 entre 400 mg de Nilotinibe (substância ativa) duas vezes ao dia e imatinibe).

Sobrevida livre de progressão (SLP)

Os resultados da análise de SLP no tratamento principal e em estudo são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4 Sobrevida livre de progressão (SLP):

Sobrevida livre de eventos (SLE)

Os resultados da análise de SLE no tratamento principal estão demonstrados na Tabela 5.

Tabela 5 Sobrevida livre de eventos (SLE):

^a Eventos de SLE incluíram morte de qualquer natureza, progressão para FA/CB, e perda de resposta citogenética parcial, RCC, ou resposta hematológica completa.

Sobrevida global (SG)

Os resultados da análise de SG e mortes relacionadas à LMC são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6 Sobrevida global e mortes relacionadas à LMC:

^a Eventos de SG incluíram morte de qualquer natureza a qualquer momento (no tratamento principal, no tratamento de extensão ou durante o acompanhamento após a descontinuação do tratamento).
^b Pacientes para os quais a causa principal de morte foi “indicação do estudo”. Adicionalmente, pacientes com causa de morte “desconhecida” ou não reportada, porém que tenha ocorrido subsequentemente a uma progressão FA/CB documentada.

LMC Ph+ após falha ou intolerância

Um estudo aberto, multicêntrico, de fase II foi conduzido para determinar a eficácia de Nilotinibe (substância ativa) (400 mg duas vezes ao dia) em pacientes com LMC após falha ou intolerância ao imatinibe, com braços separados de tratamento para as fases crônica (FC) e acelerada (FA) da doença. A eficácia foi baseada em 321 pacientes envolvidos em FC e em 137 pacientes envolvidos em FA. A duração mediana do tratamento foi de 561 dias e 264 dias, respectivamente (vide Tabela 7). Nilotinibe (substância ativa) foi administrado continuamente (duas vezes ao dia, 2 horas após a refeição e sem alimentação adicional após pelo menos uma hora) a menos que houvesse uma evidência de resposta inadequada ou de progressão da doença.

O escalonamento da dose para 600 mg duas vezes ao dia foi permitido.

Tabela 7 Duração da exposição ao Nilotinibe (substância ativa):

	Fase crônica (FC) n = 321	Fase acelerada (FA) n = 137
Duração média da terapia em dias	561	264
Entre os percentis 25 e 75%	(196 - 852)	(115 - 595)

Os critérios considerados na resistência ou falha ao imatinibe incluíram falha para obter resposta hematológica completa (após 3 meses), resposta citogenética (após 6 meses) ou resposta citogenética maior (após 12 meses) ou progressão da doença após resposta citogenética ou hematológica prévia.

Os critérios considerados na intolerância ao imatinibe incluíram pacientes que descontinuaram imatinibe devido à toxicidade e por não apresentarem resposta citogenética maior na ocasião em que ingressaram no estudo.

Em geral, 73% dos pacientes eram resistentes e 27% eram intolerantes ao imatinibe. A maioria dos pacientes tinha um longo histórico de LMC, que incluía extensos tratamentos anteriores com outros agentes antineoplásicos, tais como, imatinibe, hidroxiureia, interferona e alguns destes pacientes também apresentavam transplante de medula óssea prévio mal sucedido. A média da dose anterior mais alta de imatinibe foi de 600 mg/dia para pacientes em FC e em FA, e a dose anterior mais alta de imatinibe foi ? 600 mg/dia em 74% de todos pacientes, sendo 40% dos pacientes com doses prévias de imatinibe ? 800 mg/dia.

Tabela 8 Histórico das características da LMC:

	Fase crônica (FC) (n = 321)	Fase acelerada (FA) (n = 137)*
Tempo médio desde o diagnóstico em meses	58	71
Intervalo	(5 - 275)	(2 - 298)
Terapia com imatinibe
Falha	226 (70%)	109 (80%)
Intolerância sem RCM	95 (30%)	27 (20%)
Tempo médio de tratamento com imatinibe em dias	976	857
(25% - 75%)	(519 - 1.488)	(424 - 1.497)
Terapia anterior com hidroxiureia	83%	91%
Terapia anterior com interferona	58%	50%
Transplante de medula óssea prévio	7%	8%

*Faltam informações de um paciente referente à tolerância/ resistência ao imatinibe.

O desfecho primário nos pacientes em FC foi a resposta citogenética maior (RCM), definida como eliminação (RCC, resposta citogenética completa) ou redução significante para < 35% das metáfases Ph+ (resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+. A resposta hematológica completa (RHC) em pacientes na FC foi avaliada como um desfecho secundário. O desfecho primário nos pacientes em FA foi a resposta hematológica (RH) global confirmada, definida também como uma resposta hematológica completa, nenhuma evidência de leucemia ou retorno à fase crônica.

Fase crônica

A taxa de RCM nos 321 pacientes em FC foi 59%. A maioria dos respondedores atingiu rapidamente a RCM, dentro de 3 meses (média de 2,8 meses) a partir do início do tratamento com Nilotinibe (substância ativa), e estas respostas foram mantidas. A taxa de RCC foi de 44%. O tempo médio para atingir RCC foi de 3 meses (média de 3,3 meses). Dos pacientes que atingiram RCM, 77% (IC 95%: 71%-84%) manteve a resposta aos 24 meses. A duração média da RCM não foi atingida. Dos pacientes que atingiram RCC, 84% (IC 95%: 77%-91%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A duração média da RCC não foi atingida. Pacientes com RHC ao início atingiram RCM mais rápido (1,4 vs 2,8 meses).

Dos pacientes em FC sem RHC ao início, 76% atingiram RHC, e o tempo médio para a RHC foi de 1 mês, com a duração média ainda não atingida.

A taxa de sobrevida global estimada aos 24 meses para pacientes com LMC – FC foi de 87%.

Fase acelerada

A taxa global de RH confirmada em 137 pacientes em FA foi de 55%. A maioria dos respondedores atingiu precocemente a RH no tratamento com Nilotinibe (substância ativa) (média de 1 mês) e isto foi duradouro (duração média de RH confirmada foi de 21,5 meses). Dos pacientes que atingiram RH, 49% (IC 95%: 35%-62%) mantiveram resposta aos 24 meses. A taxa de RCM foi de 32% com tempo médio para resposta de 2,8 meses. Dos pacientes que atingiram RCM, 66% (IC 95%: 50%-82%) mantiveram resposta aos 24 meses. A duração média da RCM não foi atingida. As taxas de resposta para os dois braços de tratamentos estão relatadas na Tabela 9.

A taxa de sobrevida total estimada aos 24 meses para pacientes com LMC – FA foi de 70%.

Tabela 9 Resposta em LMC:

SEL = sem evidência de leucemia/resposta medular.
¹ – 114 pacientes em fase crônica apresentavam RHC ao início do estudo e não foram avaliados para resposta hematológica completa.
* Faltam informações de um paciente referente à tolerância/resistência ao imatinibe.

Os braços separados de tratamento também foram incluídos no estudo de fase II para avaliar Nilotinibe (substância ativa) em um grupo de pacientes em FC e FA, que foram extensivamente pré-tratados com múltiplas terapias incluindo agentes inibidores da tirosinoquinase em adição ao imatinibe. Destes pacientes, 30/36 (83%) eram resistentes ao tratamento. Em 22 pacientes em FC avaliados para eficácia, Nilotinibe (substância ativa) induziu uma taxa de RCM em 32% e uma taxa de RHC de 50%. Em 11 pacientes em FA avaliados para eficácia, o tratamento induziu uma taxa de RH global de 36%.

Após falha do imatinibe, 24 mutações diferentes do BCR-ABL foram observadas em 42% dos pacientes com LMC em fase crônica e 54% dos pacientes com LMC em fase acelerada que foram avaliados para mutações. Nilotinibe (substância ativa) demonstrou eficácia em pacientes com presença de uma variedade de mutações do BCR-ABL associadas com resistência ao imatinibe, exceto T315I.

Adicionalmente, com o objetivo de confirmar o perfil de segurança do Nilotinibe (substância ativa) em uma população maior de pacientes, o estudo 2109, um estudo fase 3, aberto, multicêntrico, internacional, em pacientes adultos com LMC em fase crônica, fase acelerada e crise blástica, resistentes ou intolerantes ao imatinibe foi conduzido. Em comparação com o estudo fase 2 anteriormente descrito, o número total de pacientes do estudo 2109 com LMC em fase crônica e em fase acelerada foi de 1.219 e 157 pacientes respectivamente. Na população em FC, 566 foram avaliados para resposta hematológica e 532 foram avaliados para resposta citogenética. No grupo em FA, 90 pacientes foram avaliados para resposta hematológica e 84 pacientes para resposta citogenética, respectivamente.

Nos pacientes com LMC em FC, foi observada uma taxa de resposta hematológica de 62%, sendo 41% resposta hematológica completa. Em relação à resposta citogenética, obteve-se uma taxa de resposta citogenética maior de 42%, sendo 26% resposta citogenética completa e 15% parcial. A duração mediana de exposição ao Nilotinibe (substância ativa) nos pacientes em FC foi de 184 dias.

Nos pacientes com LMC em FA, a taxa de resposta hematológica foi de 44%, sendo 22% em resposta hematológica completa, e uma taxa de resposta citogenética maior de 12%, sendo 6% às custas de resposta citogenética completa e 6% parcial. Retornaram à fase crônica 10% dos pacientes e 12% não tinham evidência de leucemia ao exame da medula óssea. A duração mediana de exposição ao Nilotinibe (substância ativa) nos pacientes em FA foi de 137 dias.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos – inibidor da proteína tirosinoquinase.

Código ATC: L01XE08.

Propriedades farmacodinâmicas

Nilotinibe (substância ativa) é um potente e seletivo inibidor da atividade–tirosinoquinase-ABL da oncoproteína BCR-ABL em linhagens celulares e principalmente em células leucêmicas cromossomo Philadelphia positivo. O medicamento se liga fortemente ao sítio de ligação do ATP de tal forma que se torna um potente inibidor do tipo selvagem da BCR-ABL e mantém atividade contra 32 das 33 formas mutantes da BCR-ABL resistentes ao imatinibe. Como consequência de sua atividade bioquímica, o Nilotinibe (substância ativa) inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares dependentes de BCR-ABL e, principalmente, em células leucêmicas cromossomo Philadelphia positivo de pacientes com LMC. Em modelos murinos de LMC, em monoterapia com administração oral, Nilotinibe (substância ativa) reduz a carga tumoral e prolonga a sobrevida.

Nilotinibe (substância ativa) tem pouco ou nenhum efeito sobre a maioria das outras proteínas-quinase avaliadas, incluindo SRC, com exceção dos seguintes receptores de quinase: PDGF, KIT, CSF-1R, DDR e efrina, os quais são inibidos nas concentrações médias atingidas após administração oral nas doses terapêuticas recomendadas para o tratamento da LMC (vide Tabela 10).

Tabela 10 Perfil de quinases do Nilotinibe (substância ativa) (Fosforilação IC50 nM):

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Os picos de concentração de Nilotinibe (substância ativa) são alcançados 3 horas após a administração oral. A absorção de Nilotinibe (substância ativa) após administração oral foi aproximadamente de 30%. A biodisponibilidade absoluta de Nilotinibe (substância ativa) não foi determinada. Em comparação com uma solução oral (pH de 1,2 a 1,3), a biodisponibilidade relativa das cápsulas de Nilotinibe (substância ativa) é aproximadamente 50%. Em voluntários sadios, a C_máx e a área sob a curva (AUC) da concentração x tempo do Nilotinibe (substância ativa) aumentam em 112% e 82%, respectivamente, quando Nilotinibe (substância ativa) é administrado com alimento comparado com jejum. A administração de Nilotinibe (substância ativa) 30 minutos ou 2 horas após a refeição aumenta a biodisponibilidade de Nilotinibe (substância ativa) para 29% ou 15%, respectivamente. A absorção de Nilotinibe (substância ativa) (biodisponibilidade relativa) pode ser reduzida em aproximadamente 48% e 22% em pacientes com gastrectomia total e parcial, respectivamente.

Distribuição

A razão sangue/plasma do Nilotinibe (substância ativa) é 0,68. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98% com base em estudos in vitro.

Biotransformação/metabolismo

As principais vias metabólicas identificadas em indivíduos sadios são a oxidação e a hidroxilação. O principal componente sérico circulante foi o Nilotinibe (substância ativa). Nenhum dos metabólitos contribuiu significantemente para a atividade farmacológica do Nilotinibe (substância ativa).

Eliminação

Após uma dose única de Nilotinibe (substância ativa) radiomarcado em indivíduos sadios, mais de 90% da dose foi eliminada dentro de 7 dias, principalmente nas fezes. A droga-mãe respondeu por 69% da dose.

A aparente meia-vida de eliminação estimada a partir da farmacocinética de doses múltiplas, em doses diárias, foi de aproximadamente 17 horas. A variabilidade farmacocinética interpaciente do Nilotinibe (substância ativa) foi considerada de moderada à alta (CV%: 33% a 43%).

Linearidade/não linearidade

A exposição de Nilotinibe (substância ativa) no estado de equilíbrio foi dose-dependente, com aumentos menores do que o proporcional à dose na exposição sistêmica com doses maiores de 400 mg, administradas uma vez ao dia. A exposição sistêmica diária de 400 mg de Nilotinibe (substância ativa), duas vezes ao dia, no estado de equilíbrio, foi 35% maior do que com a administração de 800 mg uma vez ao dia. A exposição sistêmica (AUC) de Nilotinibe (substância ativa) no estado de equilíbrio na dose de 400 mg duas vezes ao dia foi aproximadamente 13,4% maior do que com 300 mg duas vezes ao dia.

As concentrações médias do pico de Nilotinibe (substância ativa) durante 12 meses foram aproximadamente 15,7% e 14,8% maiores com a dose de 400 mg duas vezes ao dia, quando comparadas à dose de 300 mg duas vezes ao dia.

Não houve aumento relevante na exposição ao Nilotinibe (substância ativa) quando a dose foi aumentada de 400 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas vezes ao dia.

As condições de estado de equilíbrio foram essencialmente alcançadas até o oitavo dia. Um aumento na exposição sistêmica do Nilotinibe (substância ativa), entre a primeira dose e o estado de equilíbrio, foi de aproximadamente 2 vezes para uma dose diária de 400 mg uma vez ao dia e de 3,8 vezes para uma dose diária de 400 mg duas vezes ao dia.

Estudos de biodisponibilidade/bioequivalência

Doses únicas de 400 mg de Nilotinibe (substância ativa), administradas usando 2 cápsulas de 200 mg em que o conteúdo de cada cápsula foi disperso em uma colher de chá de suco de maçã, mostraram ser bioequivalentes em relação a administração única de 2 cápsulas intactas de 200 mg.

Dados de segurança pré-clínica

O Nilotinibe (substância ativa) foi avaliado quanto à segurança farmacológica, a toxicidade de dose repetida, a genotoxicidade, em estudos de toxicidade reprodutiva, de fototoxicidade e de carcinogenicidade (ratos e camundongos).

O Nilotinibe (substância ativa) não teve efeitos no SNC e nas funções respiratórias. Estudos de segurança cardíaca in vitro demonstraram um sinal pré-clínico de prolongamento do intervalo QT. Nenhum efeito foi observado em ECG de cães ou macacos tratados até 39 semanas ou em estudos telemétricos especiais em cães.

Estudos de toxicidade de dose repetida em cães, com duração de até 4 semanas, e em macacos Cynomolgus, com duração de até 9 meses, revelaram que o fígado é o principal órgão afetado pela toxicidade do Nilotinibe (substância ativa). As alterações incluíram o aumento de atividade da alanina aminotransferase e da fosfatase alcalina, e achados histopatológicos (principalmente hiperplasia/hipertrofia das células sinusoidais ou nas células de Kupffer, hiperplasia do canal da bile e fibrose periportal). Em geral, as alterações clínicas e bioquímicas foram totalmente reversíveis após um período de recuperação de quatro semanas, as alterações histológicas apresentaram apenas reversibilidade parcial. Exposições às menores doses que mostraram efeitos hepáticos foram menores que a exposição em humanos na dose de 800 mg/dia.

Foram observadas apenas alterações hepáticas pouco importantes em camundongos ou ratos tratados por até 26 semanas. Em ratos, cães e macacos foram observados aumentos geralmente reversíveis nos níveis de colesterol.

Estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas de mamíferos in vitro e in vivo com e sem ativação metabólica, não revelaram nenhuma evidência de um potencial mutagênico para o Nilotinibe (substância ativa). 

No estudo de 2 anos de carcinogenicidade, em ratos não houve nenhuma evidência de carcinogenicidade sobre a administração de Nilotinibe (substância ativa) a 5, 15 e 40 mg/kg/dia.

Exposições (em termos de AUC) na dose mais elevada estavam representando aproximadamente duas a três vezes a exposição diária humana (baseada na AUC) ao Nilotinibe (substância ativa) no estado de equilíbrio na dose de 800 mg/dia. O maior órgão afetado por lesões não neoplásicas foi o útero (dilatação, ectasia vascular, hiperplasia de células endoteliais, inflamação e/ou hiperplasia epitelial).

No estudo de 26 semanas de carcinogenicidade em ratos (Tg.rasH2) no qual foram administrados 30, 100 e 300 mg/Kg/dia, papilomas/carcinomas cutâneos foram detectados a 300 mg/Kg, representando aproximadamente 30 a 40 vezes (baseado na AUC) a exposição humana na dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada como 400 mg duas vezes/dia). O nível do efeito não observado para as lesões neoplásicas de pele foi de 100 mg/Kg/dia, representando aproximadamente de 10 a 20 vezes a exposição humana na dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada em 400 mg duas vezes ao dia).

Os principais órgãos alvo para lesões não neoplásicas da pele foram a pele (hiperplasia epidérmica), o crescimento dos dentes (degeneração/atrofia do órgão do esmalte dos incisivos superiores e inflamação da gengiva/epitélio odontogênico dos incisivos) e do timo (aumento da incidência e/ou gravidade da diminuição de linfócitos).

O Nilotinibe (substância ativa) não induziu teratogenicidade, mas demonstrou embrio e fetotoxicidade em doses nas quais também apresentou toxicidade materna. Um aumento de abortos pós-implantação foi observado em ambos estudos de fertilidade, tanto no tratamento de machos como de fêmeas, e no estudo de embriotoxicidade com o tratamento de fêmeas. Embrioletalidade e efeitos fetais (principalmente pesos fetais diminuídos, variações viscerais e esqueléticas) em ratos e reabsorção aumentada de fetos e variações esqueléticas em coelhos foram detectadas nos estudos de embriotoxicidade. Fêmeas expostas ao Nilotinibe (substância ativa) apresentaram geralmente menos ou iguais eventos adversos do que humanos na dose de 800 mg/dia.

Em um estudo pré e pós-natal, a administração oral de Nilotinibe (substância ativa) para ratos fêmeas desde o 6º dia de gestação ao 21º ou 22º dia após o parto, resultou em efeitos maternos (consumo reduzido de alimentos e menores ganhos de peso) e em períodos de gestação mais longos na dose de 60 mg/kg. A dose materna de 60 mg/kg foi associada com peso diminuído do filhote e mudanças em alguns parâmetros físicos de desenvolvimento (o dia médio para desdobramento da orelha, erupção dos dentes e abertura dos olhos foi mais precoce). A dose de 20 mg/kg não apresentou efeitos adversos na fêmea e na cria.

Em um estudo de desenvolvimento juvenil, Nilotinibe (substância ativa) foi administrado via oral por gavagem a ratos jovens a partir da primeira semana após o parto até a idade adulta (70 dias após o parto) em doses de 2, 6 e 20 mg/kg/dia. Os efeitos foram limitados a dose de 20 mg/kg/dia e consistiram em reduções nos parâmetros de peso e consumo de alimento com recuperação após o fim da administração. A dose de 6 mg/kg/dia em ratos jovens não apresentou efeitos adversos. Em geral, o perfil de toxicidade nos ratos jovens foi comparável ao observado em ratos adultos.

O Nilotinibe (substância ativa) mostrou absorver luz nas frequências UV-A e UV-B, e ser distribuído na pele, apresentando potencial fototóxico in vitro. Entretanto, nenhuma fototoxicidade foi observada in vivo. Assim sendo, o risco do Nilotinibe (substância ativa) causar fotossensibilização em pacientes é considerado muito baixo.

Você deve armazenar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e na sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Cápsulas gelatinosas duras de 200 mg: amarelo claro e com impressão em vermelho (“NVR/TKI”).

Características organolépticas

Cápsula opaca, amarelo claro, com marca axial, contendo pó esbranquiçado a amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Este medicamento não deve ser ingerido com alimentos.

Este medicamento contém lactose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

MS – 1.0068.1060

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
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