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Para que serve

- Tratamento da hipertensão arterial sistêmica em pacientes não controlados por monoterapia. Esta associação deve ser usada como terapia de segunda escolha.
- Hipertensão arterial e insuficiência cardíaca.

Contraindicação

- Hipersensibilidade aos componentes de Diovan HCT.
- Gravidez e lactação.
- Pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar ou obstrução das vias biliares e colestase.
- Insuficiência renal severa.
- Hipersensibilidade aos componentes da formulação e gravidez.
- Em casos de cirrose biliar.
- Insuficiência hepática garve e obstrução das vias biliares.

Como usar

Uso Oral

- Tomar 1 comprimido por dia.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Você somente poderá tomar Brasart HCT após passar por exame médico Brasart HCT pode não ser adequado para todos os pacientes Siga as instruções do seu médico cuidadosamente Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula Tome cuidado especial com Brasart HCT: - Se você sofre de distúrbios dos rins; - Se você sofre de doença grave do fígado ou com destruição dos pequenos dutos da bile dentro do fígado (cirrose biliar), levando à acumulação de bile no fígado (colestase); - Se você já teve inchaço principalmente da face e garganta enquanto tomava outros medicamentos (incluindo inibidores da ECA) Se você apresentar estes sintomas, pare de tomar valsartana + hidroclorotiazida e contate seu médico imediatamente Você não deverá tomar valsartana + hidroclorotiazida novamente - Se você sofre de diabetes (altos níveis de açúcar no seu sangue); - Se você tem febre, rash (erupção cutânea) e dor nas juntas, que podem ser sinais de lúpus eritematoso (ou um histórico desta doença); - Se seu médico disse que você tem baixos níveis de potássio no seu sangue (com ou sem sintomas, como fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal); - Se seu médico disse que você tem baixos níveis de sódio no seu sangue (com ou sem sintomas, como cansaço, confusão, câimbras musculares, convulsões); - Se seu médico disse que você tem altos níveis de cálcio no seu sangue (com ou sem sintomas, como náusea, vômitos, constipação, dor no estômago, micção frequente, sede, fraqueza muscular e câimbras musculares); - Se seu médico disse que você tem altos níveis de ácido úrico no seu sangue Se você está sofrendo de alergia ou asma; - Se seu médico disse que você tem altos níveis de colesterol ou triglicérides no sangue; - Se você está sofrendo de vômitos ou diarreia, ou tomando altas doses de um diurético; - Se você está amamentando; - Se você teve uma diminuição da visão ou dor no olho Estes podem ser sintomas de um aumento da pressão no seu olho e podem acontecer dentro de algumas horas a semanas tomando valsartana + hidroclorotiazida Isto pode levar a danos permanentes da visão, se não for tratado - Se você está sofrendo de falência cardíaca ou já teve um ataque cardíaco Siga cuidadosamente as instruções do seu médico quanto à dose inicial Seu médico também poderá verificar sua função renal - Se você faz tratamento com inibidor da ECA ou alisquireno Se algum destes se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar valsartana + hidroclorotiazida Se você tiver algum dos sintomas descritos acima, avise seu médico imediatamente Gravidez Não tome Brasart HCT se estiver grávida ou planejando engravidar O uso de medicamentos similares tem sido associado a sérios danos ao feto No entanto, é importante informar ao seu médico imediatamente se você acha que está grávida ou planeja engravidar O seu médico irá discutir com você o risco potencial de tomar Brasart HCT durante a gravidez Amamentação Também não é aconselhado tomar Brasart HCT durante a amamentação O componente diurético do Brasart HCT passa para o leite materno e pode também reduzir a sua produção de leite Se você está amamentando, evite o uso de Brasart HCT a menos que tenha sido recomendado pelo seu médico Dirigir e operar máquinas Como muitos outros medicamentos utilizados no tratamento da pressão alta, Brasart HCT pode causar efeitos como tontura ou desmaios em alguns pacientes Portanto, antes de dirigir um veículo, operar máquinas ou realizar outras atividades que requeiram concentração, assegure-se de como você reage aos efeitos do Brasart HCT Este medicamento pode causar dopping Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer medicamento Lembre-se também daqueles que não foram receitados pelo médico Pode ser necessário ajustar a dose ou em alguns casos, interromper a administração de um dos medicamentos Isto se aplica a ambos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição médica, especialmente: - Outros medicamentos utilizados para reduzir a pressão arterial, especialmente inibidores da ECA ou alisquireno; - Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio Seu médico poderá verificar a quantidade de potássio no sangue periodicamente; - Alguns antibióticos (do grupo da rifampicina), um medicamento utilizado para prevenção de rejeição de transplante (ciclosporina) ou um antirretroviral utilizado para tratar infecções por HIV/AIDS (ritonavir) Estes medicamentos podem aumentar o efeito de Brasart HCT; - Lítio, antidepressivos, antipsicóticos, medicamentos utilizados para tratar algumas condições psicológicas; - Medicamentos utilizados para aliviar a dor ou inflamação, especialmente os anti-inflamatórios não- esteroidais (AINEs), incluindo os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (inibidores da COX-2); seu médico também poderá verificar sua função renal; - Medicamentos semelhantes à cortisona, esteroides, carbenoxolona (um medicamento utilizado para tratar ulcerações e inflamação), antibióticos como penicilina G, anfotericina, antiarrítmicos (medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos); - Digoxina ou outros glicosídeos digitálicos (medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos); - Medicamentos relaxantes musculares (medicamentos utilizados durante operações); - Alopurinol (medicamentos utilizados para tratar gota); - Amantadina (medicamentos utilizados para tratar doença de Parkinson e também para tratar ou prevenir certas doenças causadas por vírus); - Certos medicamentos para câncer; - Agentes anticolinérgicos (medicamentos utilizados para tratar uma variedade de distúrbios como cólicas gastrointestinais, espasmos da bexiga, asma, enjoo, espasmos musculares, doença de Parkinson e como auxílio na anestesia); - Ciclosporina (medicamento utilizado em transplantes e em doenças autoimunes); - Insulina ou medicamentos antidiabéticos tomados por via oral (medicamentos utilizados para tratar os altos níveis de açúcar no sangue); - Colestiramina, colestipol ou outras resinas (medicamentos utilizados principalmente para tratar os altos níveis de lipídeos no sangue); - Vitamina D e sais de cálcio; - Diazóxido (medicamento utilizado para tratar pressão alta e hipoglicemia); - Antiepiléticos, como a carbamazepina (medicamentos utilizados para tratar convulsões); - Barbitúricos, narcóticos (medicamentos com propriedades de indução do sono) e álcool; - Aminas pressoras, como noradrenalina (substâncias que aumentam a pressão sanguínea); Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde Este medicamento contém LACTOSE 5

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Assim como com todos os medicamentos, pacientes tomando Brasart HCT podem apresentar reações adversas, embora nem todos as apresentem Algumas reações adversas podem ser sérias (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis): - Falta de ar (possíveis sintomas de edema pulmonar não cardiogênico); - Perda repentina da consciência (possíveis sintomas de síncope); - Diminuição grave da eliminação de urina (possíveis sintomas de função renal comprometida); - Febre, inflamação da garganta ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sintomas de neutropenia); - Fraqueza muscular, espasmo muscular, ritmo cardíaco anormal (possíveis sintomas de baixo nível de potássio no sangue); - Cansaço, confusão, câimbras musculares, convulsões (possíveis sintomas de hiponatremia) Se você apresentar algum destes sintomas, avise seu médico imediatamente Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): - Sede, baixa eliminação de urina, urina escura, pele seca e avermelhada, irritabilidade (possíveis sintomas de desidratação); - Formigamento e dormência (possíveis sintomas de parestesia); - Distúrbios visuais; - Cansaço; - Tosse; - Dor muscular; - Zumbido nas orelhas; - Tontura, sensação de cabeça leve (possíveis sintomas de hipotensão) Algumas reações adversas são muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): - Tontura; - Diarreia; - Dor nas articulações Também reportadas (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis): - Resultados anormais do teste da função renal (possíveis sintomas de aumento de ácido úrico ou creatinina séricos ou aumento de ureia no sangue); - Resultados anormais do teste da função hepática (possíveis sintomas de aumento da bilirrubina sérica) Os efeitos a seguir também foram observados durantes estudos clínicos com valsartana + hidroclorotiazida, sem a possibilidade de determinar se eles são causados pelo medicamento ou tem outras causas: Dor abdominal, dor no abdômen superior, ansiedade, dor nas articulações e rigidez (artrite), fraqueza (astenia), dor nas costas, tosse com secreção juntamente com dor no peito e febre (bronquite ou bronquite aguda), dor no peito, desmaios ao levantar-se, desconforto no estômago após as refeições (dispepsia), falta de ar (dispneia), boca seca, sangramento do nariz (epístaxe), inabilidade de alcançar ou manter uma ereção (disfunção erétil), gastroenterite, dor de cabeça, suor excessivo (hiper-hidrose), diminuição da sensibilidade da pele (hipoestesia), gripe (influenza), insônia, estiramento do ligamento, espasmo muscular, tensão muscular, nariz entupido (congestão nasal), nasofaringite, náusea, dor no pescoço, inchaço (edema), mãos, tornozelos ou pés inchados (edema periférico), otite média, dor nas extremidades, palpitações, irritação na garganta (dor faringolaríngea), polaciúria, febre (pirexia), sensação de dor e pressão nas bochechas e testa (sinusite), congestão sinusal, moleza (sonolência), batimento cardíaco acelerado (taquicardia), infecções do trato respiratório superior, infecções do trato urinário, sensação de tontura (vertigem), infecções virais, distúrbios visuais Se quaisquer desses efeitos te afetarem gravemente, avise seu médico Embora não tenham sido observados com valsartana + hidroclorotiazida, os seguintes efeitos indesejáveis, possivelmente graves, foram reportados com outros produtos contendo valsartana ou hidroclorotiazida isoladamente - valsartana Dor abdominal, sensação de tontura (vertigem), diminuição dos níveis de hemoglobina e diminuição da porcentagem de células sanguíneas vermelhas no sangue (que podem, em casos graves, levar à anemia), sangramento incomum ou hematomas (trombocitopenia), rash, coceira, juntamente com algum dos seguintes sinais ou sintomas: febre, dor nas articulações, dor muscular, linfonodos inchados e/ou sintomas de gripe (outras reações de hipersensibilidade / reações alérgicas, incluindo doença do soro), espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (aumento do potássio sérico), manchas roxo-avermelhadas, febre, coceira (vasculite), elevação dos valores da função hepática, reações alérgicas com sintomas tais como, rash; coceira; tontura; inchaço da face, lábios, língua ou garganta, dificuldade para respirar ou engolir (angioedema), bolhas na pele (dermatite bolhosa), rash (erupção cutânea), coceira (prurido), redução grave da eliminação de urina (insuficiência renal) - hidroclorotiazida Erupção cutânea com ou sem dificuldade para respirar (possíveis sinais de reações de hipersensibilidade), rash facial, dor nas articulações, distúrbios musculares, febre (possíveis sinais de lúpus eritematoso sistêmico), rash, pele avermelhada, bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (possíveis sinais de necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme), rash, manchas roxo-avermelhadas, febre, coceira (possíveis sinais de vasculite necrotisante), confusão, cansaço, câimbras e espasmos musculares, respiração acelerada (possíveis sinais de alcalose hipoclorêmica), distúrbios gastrointestinais, tais como, náusea, vômitos, constipação, dor no estômago, urinar frequentemente, sede, fraqueza muscular e câimbras (possíveis sinais de hipercalcemia), dor grave no estômago superior (possíveis sinais de pancreatite), vômitos e diarreias graves e persistentes, ritmo cardíaco irregular (possíveis sinais de arritmia), manchas roxas na pele (possíveis sinais de trombocitopenia, púrpura), febre, irritação na garganta, infecções mais frequentes (possíveis sinais de agranulocitose), febre, irritação na garganta ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sinais de leucopenia), fraqueza, hematomas e infecções frequentes (possíveis sinais de pancitopenia, depressão da medula óssea), palidez da pele, cansaço, falta de ar, urina escura (possíveis sinais de anemia hemolítica), diminuição grave da eliminação de urina (possíveis sinais de distúrbios renais ou falência renal), diminuição da visão ou dor nos olhos devido à alta pressão (possíveis sinais de glaucoma agudo de ângulo fechado), altos níveis de lipídeos no seu sangue (hiperlipidemia), baixos níveis de magnésio no seu sangue (hipomagnesemia), altos níveis de ácido úrico no seu sangue (hiperuricemia), erupção cutânea com coceira ou outras formas de erupção cutânea (urticária), redução do apetite, náusea e vômitos leves, tontura, desmaios ao se levantar (hipotensão ortostática), inabilidade de alcançar ou manter uma ereção (impotência), altos níveis de açúcar no seu sangue ou na sua urina (hiperglicemia, glicosúria), aumento da sensibilidade da pele ao sol (fotossensibilidade), desconforto abdominal, constipação ou diarreia, olhos e pele amarelos (colestase ou icterícia), dor de cabeça, distúrbios do sono, depressão, formigamento ou dormência (parestesia), distúrbios visuais (danos visuais), espasmos musculares, febre (pirexia), fraqueza (astenia) Se algum destes o afetar gravemente, avise seu médico Se você notar qualquer outro efeito adverso não mencionado nesta bula, por favor, informe seu médico ou o farmacêutico Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Se você tiver tontura grave e/ ou desmaio, cansaço anormal, fraqueza, cãibras musculares ou batimentos cardíacos irregulares, informe ao seu médico o mais rapidamente possível Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido contém 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida, 320 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida Excipientes: celulose microcristalina + dióxido de silício, lactose monoidratada, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico + dióxido de titânio + macrogol+talco, água purificada, óxido de ferro amarelo (nos comprimidos de 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/25 mg) e óxido de ferro vermelho (nos comprimidos de 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg) INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

COMPOSIÇÃO OBS: PUBLICAÇÃO DA INCLUSÃO DE NOVA CONCENTRAÇÃO (320/12,5MG COMPRIMIDO REVESTIDO) VP / VPS Comprimido revestido 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg, 320/12,5 mg e 320/25 mg Embalagens contendo 15 ou 30 comprimidos revestidos Embalagem Hospitalar contendo 60 ou 90 comprimidos revestidos 18/12/2013 1062798/13-7 (10450) – SIMILAR – Notificação de alteração de texto de Bula – RDC 60/12 18/12/2013 1062798/13-7 (10450) – SIMILAR – Notificação de alteração de texto de Bula – RDC 60/12 18/12/2013 VP: 8 QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR VPS: 9 REAÇÕES ADVERSAS VP / VPS Comprimido revestido 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg e 320/25 mg Embalagens contendo 15 ou 30 comprimidos revestidos Embalagem Hospitalar contendo 60 ou 90 comprimidos revestidos 23/10/2013 0894452/13-1 (10457) – SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula 23/10/2013 0894452/13-1 (10457) – SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula 23/10/2013 - VP / VPS Comprimido revestido 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg e 320/25 mg Embalagens contendo 15 ou 30 comprimidos revestidos Embalagem Hospitalar contendo 60 ou 90 comprimidos revestidos

Interação Medicamentosa

Interação medicamentosa Valsartana + hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer devido aos dois componentes (valsartana e/ou hidroclorotiazida) de valsartana + hidroclorotiazida:

Lítio

Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA, antagonistas do receptor de angiotensina II ou tiazidas. Uma vez que o clearance (depuração) renal do lítio é reduzido pelas tiazidas, o risco de toxicidade por lítio pode, presumivelmente, ser aumentado ainda mais com valsartana + hidroclorotiazida. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante.

Interação medicamentosa Valsartana

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente valsartana de valsartana + hidroclorotiazida:

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno

O uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendado o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com valsartana + hidroclorotiazida e outros inibidores do SRA.

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

O uso concomitante de BRAs incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.

Potássio

O uso concomitante de valsartana + hidroclorotiazida com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que possam alterar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis de potássio devem ser frequentemente monitorados.

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo Inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (Inibidores da COX-2)

Quando antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, a atenuação dos efeitos anti-hipertensivos pode ocorrer. Além do mais, em pacientes idosos com hipovolemia (incluindo aqueles sob terapia diurética) ou que tenham a função renal comprometida, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de piora da função renal.

Portanto, o monitoramento da função renal é recomendado quando do início ou alteração do tratamento dos pacientes tomando valsartana que estejam tomando AINEs concomitantemente.

Transportadores

Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é um substrato do transportador de captação hepático OATP1B1 e do transportador de efluxo hepático MRP2. A coadministração de inibidores dos transportadores de captação (por exemplo, rifampicina, ciclosporina) ou dos transportadores de efluxo (por exemplo, ritonavir) podem aumentar a exposição sistêmica à valsartana.

Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância clínica com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.

Interação medicamentosa Hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer em função do componente tiazídico de valsartana + hidroclorotiazida:

Outros medicamentos anti-hipertensivos

Os diuréticos tiazídicos potencializam a ação dos anti-hipertensivos e de outros medicamentos anti-hipertensivos (por ex.: guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e inibidores diretos da renina (IDR)).

Relaxantes musculoesqueléticos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de relaxantes musculoesqueléticos tais como derivados do curare.

Medicamentos que afetam os níveis séricos de potássio

O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado pela administração concomitante de diuréticos depletores de potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados do ácido salicílico ou antiarrítmicos.

Medicamentos que afetam os níveis séricos de sódio

O efeito hiponatrêmico dos diuréticos pode ser intensificado pela administração concomitante de medicamentos como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc.

Recomenda-se cautela para a administração a longo prazo destes medicamentos.

Agentes antidiabéticos

Os diuréticos tiazídicos podem alterar a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou de antidiabéticos orais.

Glicosídeos digitálicos

A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.

AINEs e Inibidores seletivos da COX-2

A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo, derivados do ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva do componente tiazídico de valsartana + hidroclorotiazida. A hipovolemia concomitante pode induzir insuficiência renal aguda.

Alopurinol

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Amantadina

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.

Agentes antineoplásicos (por ex.: ciclofosfamida, metotrexato)

A coadministração de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agente citotóxicos e elevar seus efeitos mielossupressores.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. No entanto, os medicamentos procinéticos, como a cisaprida, podem reduzir a biodisponibilidade dos diuréticos do tipo tiazídicos.

Resinas de trocas iônicas

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida pela colestiramina ou colestipol. No entanto, o escalonamento da dose de hidroclorotiazida e resina provavelmente minimizariam a interação, desde que a hidroclorotiazida tenha sido administrada no mínimo 4 horas antes ou de 4 a 6 horas depois da administração de resinas.

Vitamina D

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações da gota.

Sais de cálcio

A administração concomitante de diuréticos do tipo tiazídicos pode levar a hipercalcemia devido ao aumento da reabsorção tubular de cálcio.

Diazóxido

Diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido.

Metildopa

Tem sido relatada na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.

Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos ou narcóticos pode potencializar a hipotensão ortostática.

Aminas pressoras

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras, como a noradrenalina.

A significância clínica deste efeito é incerto e insuficiente para excluir seu uso.

Interação Alimentícia

Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração em jejum.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem afetar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com diurético (hidroclorotiazida).

Código ATC: C09D A03.

O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA (enzima conversora da angiotensina). A angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de aldosterona.

A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT₁, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após bloqueio da AT₁ com valsartana podem estimular o receptor AT₂ não bloqueado, que aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT₁. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT₁ e apresenta afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT₁ do que para com receptores AT₂.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados à bradicinina é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente).

Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons importantes na regulação cardiovascular.

O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos rins.

Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na⁺ e Cl^-, talvez por competição pelo sítio de ligação para Cl^-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos. Assim, obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a administração concomitante de um antagonista de angiotensina II tende a reverter o quadro de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos.

Farmacocinética Valsartana

Absorção

Após a administração oral de valsartana isoladamente, o pico da concentração plasmática de valsartana foi alcançado em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos e a valsartana pode, portanto, ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O estado de equilíbrio do volume de distribuição da valsartana, após administração intravenosa é de aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente nos tecidos. A valsartana apresenta alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 a 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação / metabolismo

A valsartana não é biotransformada em grande extensão, uma vez que somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um hidroxi metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos que 10% de valsartana na ASC). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t_1/2 alfa < 1 h e t_1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana é primariamente eliminada nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina (aproximadamente 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após a administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é de aproximadamente 2 L/h e o clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (aproximadamente 30% do clearance – depuração - total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo, quando administrada uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

Farmacocinética Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (T_máx em torno de 2 horas). O aumento da AUC (área sob a curva) na média é linear e proporcional à dose na faixa terapêutica. Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração em jejum. A magnitude desses efeitos é pequena e tem pouca importância clínica. A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após administração oral.

Distribuição

As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas como uma função de decaimento biexponencial. O volume aparente de distribuição é de 4 a 8 L/kg. A hidroclorotiazida circulante se liga às proteínas plasmáticas (40 a 70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos aproximadamente 3 vezes mais do que o nível plasmático.

Biotransformação

A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado.

Eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase final de eliminação. Não houve nenhuma alteração na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é mínima quando administrado uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada como componente inalterado na urina.

Farmacocinética Valsartana + hidroclorotiazida

A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o medicamento é coadministrado com valsartana. A cinética da valsartana não é acentuadamente afetada pela coadministração com hidroclorotiazida. Essa interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo maior do que o obtido com o medicamento isolado ou com placebo.

Pacientes geriátricos (com 65 anos ou mais)

Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens, entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado clínico.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com voluntários jovens sadios.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com Taxa de Filtração Glomerular (TFG) entre 30 a 70 mL/min.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartana + hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) ou em pacientes sob diálise.

A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, e não é removida por diálise, enquanto que o clearance (depuração) da hidroclorotiazida pode ser obtido pela diálise.

Na presença de insuficiência renal, o pico médio das concentrações plasmáticas e valores de AUC de hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a meia-vida de eliminação é quase dobrada. O clearance (depuração) renal de hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala quando comparado com o clearance (depuração) renal de 300 mL/min de pacientes com função renal normal. Portanto, valsartana + hidroclorotiazida deverá ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática

Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos leves (n=6) a moderados (n=5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente duas vezes, quando comparada à de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática.

Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário qualquer ajuste de dose.

No entanto, valsartana + hidroclorotiazida deverá ser utilizado com cautela especial em pacientes com distúrbios biliares obstrutivos e insuficiência hepática grave.

Dados de segurança pré-clínicos 

Valsartana e hidroclorotiazida

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais, não houve achado que exclua o uso de doses terapêuticas de valsartana e hidroclorotiazida em humanos. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da arteríola aferente com a maior dose). Em macacos saguis (doses de 30:9,375 a 400:125 mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a maior dose, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas. Macacos saguis também tiveram alterações na mucosa gastrointestinal em 30:9,373 a 400:125 mg/kg.

Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das células justaglomerulares renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando comparado com o da valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana + hidroclorotiazida, em seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico. A combinação valsartana: hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade, uma vez que não há evidência para qualquer interação entre estes dois componentes.

Valsartana

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológia e toxicidade de longo prazo:

Em diversos estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em diversas espécies animais, não houve achados que excluíssem o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos.

Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg de peso corpóreo) causaram uma redução dos parâmetros de células vermelhas (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) em ratos e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basofilia em machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base de mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg).

Nos macacos saguis, em doses similares, as alterações foram parecidas embora mais graves, particularmente no rim, onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies.

Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância.

Toxicidade reprodutiva:

A valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses ? 10 mg/kg/dia. Em um estudo de desenvolvimento de toxicidade peri e pós-natal (segmento III), a prole das ratas que receberam 600 mg/kg/dia durante o último trimestre e durante a lactação mostraram uma taxa de sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso no desenvolvimento.

Mutagenicidade:

A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade:

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, performance reprodutiva e carcinogenicidade, com resultados negativos. A hidroclorotiazida não foi teratogênica e não apresentou efeitos na fertilidade e concepção. Nenhum potencial teratogênico foi revelado em 3 espécies animais testadas, doses que eram pelo menos 10 vezes maiores do que as doses recomendadas para humanos de aproximadamente 1 mg/kg. Uma diminuição no ganho de peso em filhotes de ratos lactentes foi atribuída à alta dose (15 vezes a dose humana) e efeitos diuréticos da hidroclorotiazida, com efeitos subsequentes sobre a produção de leite.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Manter à temperatura ambiente 15 ºC a 30 ºC Proteger da luz e manter em lugar seco Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original O comprimido revestido de Brasart HCT que contém 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida é rosa, circular, biconvexo e liso O comprimido revestido de Brasart HCT que contém 160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida é marrom avermelhado, circular, biconvexo e liso O comprimido revestido de Brasart HCT que contém 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida é marrom alaranjado, circular, biconvexo e liso O comprimido revestido de Brasart HCT que contém 320 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida é rosa claro, circular, biconvexo e liso O comprimido revestido de Brasart HCT que contém 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida é amarelo, circular, biconvexo e liso Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS 6

Dizeres Legais

DIZERES LEGAIS Registro MS nº 1 3569 0651 Farm Resp : Adriano Pinheiro Coelho CRF-SP 22 883 Registrado por: EMS SIGMA PHARMA LTDA Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08 Bairro Chácara Assay CEP 13 186-901 - Hortolândia / SP CNPJ nº 00 923 140/0001-31 Indústria Brasileira Fabricado por: EMS S/A Hortolândia – SP VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 04/03/2015 Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)