Bula de Cloridrato De Metformina (500 Mg) + Glibenclamida (5 Mg) - 30 Comprimidos Revestido Torrent Genérico

Para que serve

O cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) é indicado como terapia de segunda linha, em adultos portadores de diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM ou diabetes tipo 2), quando não se obtém um controle glicêmico adequado com dieta, exercícios e tratamento inicial com uma sulfonilureia ou metformina.

Em substituição ao tratamento anterior com metformina e glibenclamida em adultos cuja glicemia é estável e bem controlada.

Contraindicação

O cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) é contraindicado em pacientes hipersensíveis ao cloridrato de metformina, à glibenclamida ou à outra sulfonilureia e sulfonamidas, ou ainda a qualquer outro componente de sua formulação; em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (insulino-dependentes), ou se ocorrer perda grave do controle do diabetes chegando ao pré-coma ou cetose; em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 60 mL/min) ou hepática; em pacientes com condições agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, febre, infecção grave, choque; em pacientes com doenças agudas ou crônicas susceptíveis de causar hipóxia tissular, como insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto do miocárdio recente e choque.

É contraindicado também na porfiria; em cirurgia eletiva de grande porte; exames radiológicos envolvendo o uso de contrastes iodados intravasculares; em caso de uso de miconazol (inclusive por via tópica); caso haja ingestão excessiva de álcool (diária ou eventual) e durante a lactação.

Como usar

O cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) deve ser administrado junto às refeições e iniciado com uma dose baixa, que deve ser aumentada gradualmente, objetivando-se evitar a ocorrência de hipoglicemia (principalmente devido à glibenclamida), reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais (principalmente devidos à metformina) e permitir a determinação da dose mínima efetiva para o controle adequado da glicemia, considerando-se a individualidade de cada paciente.

Ao início do tratamento e durante o ajuste da dose, recomenda-se monitoramento apropriado da glicemia com vistas à determinação da resposta terapêutica a cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) e identificação da dose mínima eficaz para o paciente. Em seguida, para acessar a efetividade do tratamento, a HbA1c (hemoglobina glicada) deve ser medida a intervalos de 3 meses, aproximadamente (este parâmetro é um melhor indicador do controle glicêmico a longo prazo que a glicemia).

O objetivo terapêutico em todos os pacientes com diabetes tipo 2 é reduzir a FPG (glicemia plasmática de jejum), PPG (glicemia plasmática pósprandial) e a HbA1c a níveis normais ou tão próximos do normal quanto possível.

Uso em pacientes previamente tratados (terapia de segunda linha)

Em pacientes não adequadamente controlados com glibenclamida (ou outra sulfonilureia) ou metformina, administradas isoladamente, a dose inicial recomendada é de um comprimido de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) 500 mg + 2,5 mg ou de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) 500 mg + 5 mg uma vez ao dia, junto ao café da manhã. Para evitar hipoglicemia, deve-se observar que a dose inicial de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) não contenha quantidade superior de glibenclamida (ou dose equivalente de outra sulfonilureia) ou metformina àquela previamente em uso pelo paciente.

Os aumentos da dose diária não devem exceder ao equivalente a 500 mg de cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia a cada 2 semanas, até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da glicemia, ou até a dose máxima diária de 2.000 mg de cloridrato de metformina/20 mg de glibenclamida.

Nos pacientes previamente tratados com terapia combinada de glibenclamida (ou outra sulfonilureia) e metformina, se trocada para cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) a dose inicial não deve exceder a dose diária de glibenclamida (ou a dose equivalente de outra sulfonilureia) e de metformina previamente em uso pelo paciente. Em seguida a esta troca, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia e, para os aumentos de dose com vistas ao alcance do controle adequado da glicemia, deve-se proceder como descrito imediatamente acima.

O aumento da dosagem não deve exceder ao equivalente a 500 mg de cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia a cada 2 semanas até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da glicemia. Pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia.

Dose Máxima

A dose máxima é de 2.000 mg de cloridrato de metformina/20 mg de glibenclamida por dia.

Posologia

Os comprimidos devem ser administrados com uma refeição. O regime de dosagem deve ser ajustado de acordo com os hábitos alimentares de cada indivíduo. No entanto, qualquer administração deverá ser seguida por uma refeição com níveis de carboidratos suficientes para prevenir a hipoglicemia.

Pacientes devem evitar álcool quando fizerem uso de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa).

Ingestão de comprimidos

• Uma vez ao dia, pela manhã (café da manhã) se for administrado 1 comprimido por dia;
• Duas vezes ao dia, pela manhã (café da manhã) e à noite (jantar) se forem administrados 2 ou 4 comprimidos por dia;
• Três vezes ao dia, pela manhã (café da manhã), tarde (almoço) e noite (jantar), se forem administrados 3 comprimidos ao dia.

Quando cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) tiver que ser coadministrado com colesevelam, recomenda-se que a tomada de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) seja feita pelo menos 4 horas antes do colesevelam, a fim de minimizar o risco de redução da absorção.

Doses perdidas

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima dose normalmente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções

Acidose láctica

A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada mortalidade caso não se proceda a um tratamento imediato), que pode ocorrer devido à acumulação de metformina.

Foram descritos casos de acidose láctica em pacientes submetidos a tratamento com metformina, principalmente em diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica pode e deve ser reduzida, determinando-se outros fatores de risco associados, tais como diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer condição associada com hipóxia.

Hipoglicemia

Por conter uma sulfonilureia, cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) pode expor o paciente ao risco de hipoglicemia. Após o início do tratamento, uma titulação progressiva das doses pode prevenir o aparecimento de hipoglicemia.

Este tratamento deve somente ser prescrito se o paciente cumprir um horário regular das refeições (incluindo desjejum). É importante que a ingestão de carboidratos seja regular, uma vez que o risco de hipoglicemia é aumentado por atraso nos horários das refeições e ingestão insuficiente ou desequilibrada de carboidratos. Hipoglicemia é mais provável de ocorrer em dietas com restrição calórica, após exercícios físicos intensos ou prolongados, ingestão de álcool ou durante administração de agentes hipoglicêmicos associados.

Insuficiência renal e hepática

A farmacocinética e/ou farmacodinâmica de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) pode ser modificada em pacientes com insuficiência hepática ou renal grave. Caso hipoglicemia ocorra nesses pacientes, ela pode ser prolongada, devendo ser iniciado tratamento adequado.

Desequilíbrio da glicemia

Em caso de cirurgia ou qualquer outra causa de descompensação do diabetes, deve ser instaurada terapia temporária com insulina em substituição ao tratamento com cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa). Os sintomas de hiperglicemia são aumento da frequência urinária, sede excessiva e pele seca.

Administração de contrastes iodados

A administração intravascular de meios de contraste iodados pode conduzir à insuficiência renal, induzindo acúmulo de metformina e risco de acidose lática. Desta forma, dependendo da função renal, o uso de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) tem que ser interrompido 48 horas antes do exame, ou na sua ocasião, não devendo serreiniciado senão 48 horas após a realização do mesmo, e apenas quando a função renal tiver sido reavaliada e considerada normal.

Cirurgia

O uso de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias eletivas maiores, podendo ser reiniciado não antes de 48 horas após a cirurgia, e somente após a função renal ter sido reavaliada como normal.

Ingestão de álcool

Álcool é conhecido por potencializar o efeito da metformina sobre o metabolismo dos lactatos. Os pacientes, portanto, devem ser prevenidos contra o consumo de álcool, agudo ou crônico, enquanto tratados com cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa). O álcool pode também aumentar o risco de hipoglicemia, devido a seu efeito sobre a atividade gliconeogênica do fígado.

Testes laboratoriais

Determinações periódicas da glicemia em jejum e da hemoglobina glicada (HbA1c) devem ser realizadas para monitorar a resposta terapêutica. Deve-se realizar o monitoramento inicial e periódico (pelo menos uma vez ao ano) dos parâmetros hematológicos (hemoglobina/hematócrito e contagem de células) e da função renal (creatinina sérica). Ainda que anemia megaloblástica seja observada raramente nos pacientes tratados com metformina, em caso de ser suspeitada deve-se excluir deficiência de vit. B12.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquina

Os pacientes devem ser alertados para os sintomas de hipoglicemia e aconselhados a ter cuidado ao dirigir ou utilizar máquinas.

Outras precauções

Em pacientes com deficiência da G6PD (Glicose-6-Fosfato-Desidrogenase) o tratamento com sulfonilureias pode levar a ocorrência de anemia hemolítica.

Por conter glibenclamida, que pertence à classe das sulfonilureias, o cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) deve ser utilizado com cautela nestes pacientes e uma alternativa sem sulfonilureia deve ser considerada.

Gravidez

Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas. Uma vez que estudos de reprodução em animais não são sempre preditivos da resposta humana, o cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessário.

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos teratogênicos

Informações recentes sugerem fortemente que níveis de glicemia anormais durante a gravidez estão associados com uma alta incidência de anormalidades congênitas. Os especialistas recomendam que, durante a gravidez, deve ser usada a insulina para manter a glicemia tão próxima do normal quanto possível. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) ou com seus constituintes (metformina e glibenclamida), considerados isoladamente. Igualmente, não foram realizados estudos em animais com cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa). Os dados referidos em seguida são baseados em estudos realizados com a metformina e a glibenclamida isoladamente.

Efeitos não-teratogênicos

Têm sido observados casos de hipoglicemia severa prolongada (4 a 10 dias) em recémnascidos de mães em tratamento com sulfonilureias. Este fato tem ocorrido mais frequentemente com o uso de agentes com meias-vidas prolongadas. Conforme dito anteriormente, não se recomenda o uso de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) durante a gravidez. Entretanto, se usado, deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provável do parto.

Lactação

Embora não se conheça se a glibenclamida é excretada no leite humano, algumas sulfonilureias são conhecidas por serem excretadas por esta via. Estudos em ratas lactantes mostraram que a metformina é excretada no leite e alcança níveis comparados àqueles do plasma. Estudos similares não foram conduzidos em mulheres lactantes.

Uma vez que existe o risco potencial de hipoglicemia no lactente, uma decisão deve ser tomada, de descontinuação da amamentação ou da administração de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. Caso cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) seja descontinuado e somente dieta seja insuficiente para controlar a glicose sanguínea, deve ser considerada a terapia insulínica.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Reações Adversas

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir. As frequências são definidas em:

• Muito comuns (> 1/10);
• Comuns (1/100 e < 1/10);
• Incomuns (> 1/1.000 e < 1/100);
• Raras (> 1/10.000 e < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000).

Sistema sanguíneo e linfático (reversíveis com a descontinuação do tratamento)

Metabolismo e nutrição

Hipoglicemia.

Sistema nervoso central

Visão

Distúrbios visuais transitórios podem ocorrer no início do tratamento em função da redução da glicemia.

Distúrbios gastrointestinais

Distúrbios hepatobiliares

Pele e tecido subcutâneo

Exames laboratoriais

Interação Medicamentosa

Associações contraindicadas

Associações não recomendadas

Associações a serem empregadas com cautela

Outras interações que devem ser levadas em consideração

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

A eficácia, segurança e tolerabilidade da associação fixa de glibenclamida e metformina foi comparada ao tratamento com glibenclamida ou metformina em monoterapia durante 16 semanas, demonstrando redução dos níveis de HbA1c 1,7% superior no grupo em uso da associação fixa versus o grupo em uso de glibenclamida em monoterapia e 1,9% superior no grupo em uso da associação fixa versus o grupo em uso de metformina em monoterapia.

Um estudo multicêntrico, duplo-cego analisou pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c>7% e <12%) com apenas dieta e exercício e comparou os benefícios de uma terapia inicial com associação fixa de glibenclamida e metformina versus monoterapia de glibenclamida e metformina durante 16 semanas. A associação fixa de glibenclamida e metformina ocasionou uma redução da HbA1c na linha de base (-2,27%) versus metformina (-1,53%) e glibenclamida (-1,90%). A associação fixa reduziu significativamente a glicemia de jejum e pós-prandial de 2 horas comparado com a monoterapia.

Um estudo retrospectivo que comparou as alterações na HbA1c de pacientes diabéticos tipo 2 novos à associação fixa de metformina e glibenclamida versus glibenclamida coadministrada com metformina (associação livre), demonstrou que o grupo tratado com associação fixa de metformina e glibenclamida obteve uma redução média na HbA1c 0,5% superior ao grupo em uso da metformina e glibenclamida em associação livre. A associação fixa de glibenclamida e metformina melhora significativamente o controle glicêmico em comparação à associação livre da glibenclamida e metformina em pacientes diabéticostipo 2 novos à terapia combinada.

Um estudo avaliou a eficácia e segurança de duas dosagens da associação fixa de glibenclamida e metformina, comparada às suas respectivas monoterapias em pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com o tratamento com metformina em monoterapia. O estudo demonstrou maiores reduções da HbA1c e da glicemia de jejum em pacientes que fizeram uso da associação fixa em comparação à monoterapia.

Características Farmacológicas

O cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) contém em sua formulação glibenclamida e cloridrato de metformina, dois agentes com mecanismos de ação diferentes e complementares, usados no controle glicêmico em pacientes com diabetes do tipo 2.

Mecanismo de ação

A metformina é uma biguanida com efeito anti-hiperglicêmico que permite reduzir a glicose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, por isso, não produz hipoglicemia.

Farmacocinética

A glibenclamida é rapidamente absorvida do trato gastrointestinal, com concentrações plasmáticas de pico sendo alcançadas dentro de 2 a 4 horas e observando-se níveis baixos, porém detectáveis, em 24 horas. Liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas. A absorção pode ser mais lenta em pacientes hiperglicêmicos. É metabolizada, quase que completamente, no fígado e seu principal metabólito é muito pouco ativo. Aproximadamente 50% de uma dose oral são excretados na urina e 50%, por via biliar, nas fezes.

O cloridrato de metformina é lento e incompletamente absorvido no trato gastrointestinal; a biodisponibilidade de uma dose única de 500 mg é reportada como sendo de 50 a 60%, observando-se alguma redução se ingerida com alimentos. Liga-se pouco às proteínas plasmáticas, sendo excretado na urina, de forma inalterada. Sua meia-vida de eliminação plasmática é de 2 a 6 horas, após administração oral.

Em estudos de biodisponibilidade de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa), as AUCs (curvas de concentração plasmática versus tempo) médias da glibenclamida foram 18% e 7%, respectivamente, maiores que aquela da glibenclamida coadministrada com metformina em formulações isoladas. Considerando-se o mesmo parâmetro farmacocinético (AUC), a metformina do cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) foi bioequivalente à metformina coadministrada com glibenclamida em formulações isoladas. Após administração de um único comprimido de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) 500 mg/5 mg com uma solução de glicose a 20%, ou com uma de solução de glicose a 20% e alimento, não se observou efeito do alimento sobre a C_máx (nível plasmático máximo alcançado) mas sim um efeito relativamente pequeno, para maior, do alimento sobre a AUC da glibenclamida.

O T_máx (tempo para o pico de concentração plasmática) para a glibenclamida foi reduzido de 7,5 horas para 2,75 horas, com alimento, quando comparado aquele, do mesmo componente, quando o comprimido de cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa) foi administrado em jejum com uma solução de glicose a 20%. Não se observou efeito do alimento sobre a farmacocinética da metformina do cloridrato de metformina + glibenclamida (substância ativa).