Bula - Diovan - Triplo 160/12,5/5Mg 28+28 Comprimidos
Para que serve
O Diovan Triplo é usado para tratar a pressão alta. A pressão alta aumenta a carga de trabalho do coração e das artérias. Se esta carga de trabalho continua por muito tempo, pode prejudicar os vasos do cérebro, coração e rins, e pode resultar num derrame, insuficiência cardíaca ou insuficiência renal. A pressão alta aumenta o risco de ataques cardíacos. Diminuindo a sua pressão a níveis normais, há uma redução nos riscos de desenvolver essas doenças.
Como Diovan triplo funciona?
O Diovan Triplo contém um bloqueador de receptor de angiotensina II, um diurético e um bloqueador do canal de cálcio, que ajudam a controlar a pressão alta.?
A angiotensina II é uma substância natural do organismo que causa a constrição dos vasos sanguíneos, causando assim o aumento da pressão arterial. A valsartana no Diovan Triplo bloqueia o efeito da angiotensina II. Como resultado, os vasos sanguíneos relaxam e a pressão arterial diminui.?
Os diuréticos reduzem a quantidade de sal e água no organismo através do aumento do fluxo de urina. O uso prolongado ajuda a reduzir e controlar a pressão arterial.?
O anlodipino no Diovan Triplo bloqueia a passagem normal do cálcio para o interior dos músculos dos vasos sanguíneos. A entrada de cálcio é necessária para a constrição do vaso, portanto, o mecanismo da ação anti-hipertensiva do anldodipino deve-se a um efeito relaxante direto nos músculos dos vasos, o que facilita a passagem do sangue (diminuição da resistência) e resulta em diminuição da pressão arterial.?
O anlodipino também parece dilatar também as artérias do coração, melhorando a oxigenação do coração e os sintomas de isquemia miocárdica (do coração).?
Se você tem alguma dúvida de como Diovan Triplo funciona ou por que este medicamento foi receitado à você, pergunte ao seu médico.
Contraindicação
Não tome Diovan Triplo:
- Se você teve qualquer reação alérgica ou não comum à valsartana, à hidroclorotiazida, às sulfonamidas, ao anlodipino ou a qualquer outro componente deste produto listado no início desta bula. Se você não tem certeza de quais medicamentos deve evitar, pergunte ao seu médico ou farmacêutico;
- Se você sofre de doença grave dos rins, onde não é capaz de produzir urina (anúria);
- Se você tem níveis muito baixos de potássio ou sódio no sangue, ou se tiver níveis muito altos de cálcio no sangue apesar do tratamento;
- Se você tem gota;
- Se você está grávida ou planejando engravidar;
- Se você sofre de doença grave do fígado, com destruição dos pequenos dutos da bile dentro do fígado (cirrose biliar), levando à acumulação de bile no fígado (colestase);
- Se você tem insuficiência cardíaca de origem não isquêmica (ou seja, não relacionada a fluxo de sangue reduzido), o anlodipino deve ser administrado com cuidado. Para indivíduos com insuficiência cardíaca, existe um aumento do número de casos de edema (acúmulo de líquido) pulmonar.
- Se você tem alto nível de açúcar no sangue e tem diabetes mellitus tipo 2 (também chamado de diabetes mellitus não dependente de insulina) enquanto está tomando alisquireno, um medicamento utilizado para diminuir a pressão arterial.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática e renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min).
Se alguns destes se aplicam a você, fale com o seu médico antes de tomar Diovan Triplo.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Como usar
Engula os comprimidos com um copo de água.
Diovan Triplo é apenas para uso oral.
?Siga cuidadosamente as instruções de seu médico. Não exceda a dose recomendada. Pacientes que apresentam a pressão alta geralmente não apresentam qualquer sintoma deste problema. Muitos sentem-se perfeitamente normal. Isso torna ainda mais importante para você tomar o seu remédio exatamente como o médico ou o farmacêutico informou e vá às consultas com o médico mesmo se você estiver se sentindo bem.
Quanto tomar de Diovan Triplo
O seu médico lhe dirá exatamente quantos comprimidos tomar de Diovan Triplo você terá que tomar.
?Dependendo da sua resposta ao tratamento, o seu médico pode sugerir uma dose mais alta ou mais baixa.
?A dose inicial recomendada de Diovan Triplo para o tratamento da hipertensão é de Diovan Triplo (160/12,5 mg + 5 mg) uma vez ao dia. Nos pacientes que não apresentarem controle adequado da pressão arterial com a dose inicial diária recomendada, esta pode ser aumentada para Diovan Triplo (160/12,5 mg + 10 mg) ou Diovan Triplo (160/25 mg + 5 mg) ou Diovan Triplo (160/25 mg + 10 mg), uma vez ao dia.
Quando tomar Diovan Triplo
Tomar Diovan Triplo no mesmo horário todos os dias o ajudará a lembrar de tomar seu medicamento. Você pode tomar Diovan Triplo com ou sem alimento.
Durante quanto tempo tomar Diovan Triplo
Continue a tomar Diovan Triplo como o seu médico informou. Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo tomar Diovan Triplo, fale com o seu médico ou farmacêutico.
O que você deve saber enquanto toma Diovan Triplo
É importante que o seu médico acompanhe o seu progresso em consultas regulares para assegurar-se de que este medicamento esteja funcionando adequadamente.?Você pode fazer testes de sangue regulares, antes e durante o tratamento com Diovan Triplo. Estes irão controlar a quantidade de eletrólitos (tais como potássio, sódio, cálcio ou magnésio) no seu sangue e também pode monitorar a sua função renal, especialmente se tiver mais de 65 anos idade, tiver doença no coração, fígado ou renal, ou estiver tomando suplementos de potássio. Seu médico o aconselhará sobre isto.
Se você parar de tomar Diovan Triplo
Interromper o tratamento com Diovan Triplo pode resultar em uma piora da sua doença. Não interrompa o tratamento sem que seu médico o oriente.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?
É aconselhável tomar o seu medicamento no mesmo horário todos os dias, preferencialmente de manhã. No entanto, se você se esquecer de tomar uma dose deste medicamento, tome assim que possível. Se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima dose no horário normal. Não tome a dose dobrada.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Precauções
Você somente poderá tomar Diovan Triplo após passar por exame médico. O Diovan Triplo pode não ser adequado para todos os pacientes. Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.
Tome cuidados especiais com Diovan Triplo:
- Se você sofre de distúrbios dos rins;
- Se você já teve inchaço principalmente da face e garganta enquanto tomava outros medicamentos (incluindo inibidores da ECA). Se você apresentar estes sintomas, pare de tomar Diovan Triplo e contate seu médico imediatamente. Você não deverá tomar Diovan Triplo novamente;
- Se você sofre de diabetes (nível alto de açúcar no sangue);
- Se você tem febre, rash (erupção cutânea) e dor nas juntas, que podem ser sinais de lúpus eritematoso (ou um histórico desta doença);
- Se você está sofrendo de alergia ou asma;
- Se seu médico disse que você tem altos níveis de colesterol ou triglicérides no sangue;
- Se você está sofrendo de vômitos ou diarreia, ou tomando altas doses de um diurético;
- Se você está amamentando;
- Se você teve uma diminuição da visão ou dor no olho. Estes podem ser sintomas de um aumento da pressão no seu olho e podem acontecer dentro de algumas horas a semanas tomando Diovan Triplo. Isto pode levar a danos permanentes da visão, se não for tratado;
- Se você está sofrendo de falência cardíaca ou já teve um ataque cardíaco. Siga cuidadosamente as instruções do seu médico quanto à dose inicial. Seu médico também poderá verificar sua função renal.
- Se você faz tratamento com inibidor da ECA ou alisquireno.
Se qualquer um desses casos se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Diovan Triplo. Se você tiver algum dos sintomas descritos acima, avise seu médico imediatamente.
Reações Adversas
Valsartana + hidroclorotiazida
?Assim como com todos os medicamentos, pacientes tomando Diovan Triplo podem apresentar reações adversas, embora nem todos as apresentem.
Algumas reações adversas podem ser sérias (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis):
- Falta de ar (possíveis sintomas de edema pulmonar não cardiogênico);
- Perda repentina da consciência (possíveis sintomas de síncope);
- Diminuição grave da eliminação de urina (possíveis sintomas de função renal comprometida);
- Febre, inflamação da garganta ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sintomas de neutropenia);
- Fraqueza muscular, espasmo muscular, ritmo cardíaco anormal (possíveis sintomas de baixo nível de potássio no sangue);
- Cansaço, confusão, cãimbras musculares, convulsões (possíveis sintomas de hiponatremia).
Se você apresentar algum destes sintomas, avise seu médico imediatamente.
Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Sede, baixa eliminação de urina, urina escura, pele seca e avermelhada, irritabilidade (possíveis sintomas de desidratação);
- Formigamento e dormência (possíveis sintomas de parestesia);
- Distúrbios visuais;
- Cansaço;
- Tosse;
- Dor muscular;
- Zumbido nas orelhas;
- Tontura, cabeça leve (possíveis sintomas de hipotensão).
- Reações alérgicas com sintomas como erupção na pele, coceira, inchaço da face, lábios ou língua, dificuldade de respirar, pressão arterial baixa.
Algumas reações adversas são muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Tontura;
- Diarreia;
- Dor nas articulações.
Também reportadas (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis)
- Resultados anormais do teste da função renal (possíveis sintomas de aumento de ácido úrico ou creatinina séricos ou aumento de ureia no sangue);
- Resultados anormais do teste da função hepática (possíveis sintomas de aumento da bilirrubina sérica).
Os efeitos a seguir também foram observados durantes estudos clínicos com Diovan Triplo, sem a possibilidade de determinar se eles são causados pelo medicamento ou tem outras causas:
?Dor abdominal, dor no abdômen superior, ansiedade, dor nas articulações e rigidez (artrite), fraqueza (astenia), dor nas costas, tosse com secreção juntamente com dor no peito e febre (bronquite ou bronquite aguda), dor no peito, desmaios ao levantar-se, desconforto no estômago após as refeições (dispepsia), falta de ar (dispneia), boca seca, sangramento do nariz (epístaxe), inabilidade de alcançar ou manter uma ereção (disfunção erétil), gastroenterite, dor de cabeça, suor excessivo (hiper-hidrose), diminuição da sensibilidade da pele (hipoestesia), gripe (influenza), insônia, estiramento do ligamento, espasmo muscular, tensão muscular, nariz entupido (congestão nasal), nasofaringite, náusea, dor no pescoço, inchaço (edema), mãos, tornozelos ou pés inchados (edema periférico), otite média, dor nas extremidades, palpitações, irritação na garganta (dor faringolaríngea), polaciúria, febre (pirexia), sensação de dor e pressão nas bochechas e testa (sinusite), congestão sinusal, moleza (sonolência), batimento cardíaco acelerado (taquicardia), infecções do trato respiratório superior, infecções do trato urinário, sensação de tontura (vertigem), infecções virais e distúrbios visuais.
Se quaisquer desses efeitos te afetarem gravemente, avise seu médico.
Embora não tenham sido observados com Diovan Triplo, os seguintes efeitos indesejáveis, possivelmente graves, foram reportados com outros produtos contendo valsartana, hidroclorotiazida ou anlodipino isoladamente.
Valsartana
Dor abdominal, sensação de tontura (vertigem), diminuição dos níveis de hemoglobina e diminuição da porcentagem de células sanguíneas vermelhas no sangue (que podem, em casos graves, levar à anemia), sangramento incomum ou hematomas (trombocitopenia), rash, coceira, juntamente com algum dos seguintes sinais ou sintomas: febre, dor nas articulações, dor muscular, linfonodos inchados e/ou sintomas de gripe (outras reações de hipersensibilidade / reações alérgicas, incluindo doença do soro), espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (aumento do potássio sérico), manchas roxo-avermelhadas, febre, coceira (vasculite), elevação dos valores da função hepática, reações alérgicas com sintomas tais como, rash; coceira; tontura; inchaço da face, lábios, língua ou garganta, dificuldade para respirar ou engolir (angioedema), bolhas na pele (dermatite bolhosa), rash, coceira (prurido), redução grave da eliminação de urina (falência renal).
Hidroclorotiazida
Erupção cutânea com ou sem dificuldade para respirar (possíveis sinais de reações de hipersensibilidade), rash facial, dor nas articulações, distúrbios musculares, febre (possíveis sinais de lúpus eritematoso sistêmico), rash, pele avermelhada, bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (possíveis sinais de necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme), rash, manchas roxo-avermelhadas, febre, coceira (possíveis sinais de vasculite necrotisante), confusão, cansaço, cãimbras e espasmos musculares, respiração acelerada (possíveis sinais de alcalose hipoclorêmica), distúrbios gastrointestinais, tais como, náusea, vômitos, constipação, dor no estômago, urinar frequentemente, sede, fraqueza muscular e cãimbras (possíveis sinais de hipercalcemia), dor grave no estômago superior (possíveis sinais de pancreatite), vômitos e diarreias graves e persistentes, ritmo cardíaco irregular (possíveis sinais de arritmia), manchas roxas na pele (possíveis sinais de trombocitopenia, púrpura), febre, irritação na garganta, infecções mais frequentes (possíveis sinais de agranulocitose), febre, irritação na garganta ou úlceras na boca devido à infecções (possíveis sinais de leucopenia), fraqueza, hematomas e infecções frequentes (possíveis sinais de pancitopenia, depressão da medula óssea), palidez da pele, cansaço, falta de ar, urina escura (possíveis sinais de anemia hemolítica), diminuição grave da eliminação de urina (possíveis sinais de distúrbios renais ou falência renal), diminuição da visão ou dor nos olhos devido à alta pressão (possíveis sinais de glaucoma agudo de ângulo fechado), altos níveis de lipídeos no seu sangue (hiperlipidemia), baixos níveis de magnésio no seu sangue (hipomagnesemia), altos níveis de ácido úrico no seu sangue (hiperuricemia), erupção cutânea com coceira ou outras formas de erupção cutânea (urticária), redução do apetite, náusea e vômitos leves, tontura, desmaios ao se levantar (hipotensão ortostática), inabilidade de alcançar ou manter uma ereção (impotência), altos níveis de açúcar no seu sangue ou na sua urina (hiperglicemia, glicosúria), aumento da sensibilidade da pele ao sol (fotossensibilidade), desconforto abdominal, constipação ou diarreia, olhos e pele amarelos (colestase ou icterícia), dor de cabeça, distúrbios do sono, depressão, formigamento ou dormência (parestesia), distúrbios visuais (danos visuais), espasmos musculares, febre (pirexia), fraqueza (astenia).
Se algum destes te afetar gravemente, avise seu médico.
?Se você notar qualquer outro efeito adverso não mencionado nesta bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.
Anlodipino
Sangramento espontâneo ou equimoses (possível sintoma de trombocitopenia), febre, dor de garganta ou ulcerações na boca devido a infecções (possível sintoma de leucopenia), sensação de dormência e formigamento nos dedos da mão e do pé (possível sintoma de neuropatia periférica), batimentos irregulares do coração (possível sintoma de fibrilação atrial), batimento lento do coração (possível sintoma de bradicardia), dor súbita ou repentina no peito (possível sintoma de infarto do miocárdio), febre, rash e coceira (possível sintoma de vasculite), dor no abdome superior aguda (possível sintoma de pancreatite), amarelamento da pele e olhos, náusea, perda de apetite e urina de cor clara (possível sintoma de hepatite), inchaço principalmente na face e garganta (possível sintoma de angioedema), rash, vermelhidão na pele, bolhas nos lábios, boca ou olhos e descamação da pele (possível sintoma de eritema multiforme), rash, vermelhidão na pele, bolhas nos lábios, boca ou olhos, descamação da pele e febre (possível sintoma da Síndrome de Stevens-Johnson).
Os eventos adversos relatados com a monoterapia de anlodipino, independente da sua associação casual com outra droga estudada, estão listados abaixo.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
População Especial
Idosos (com 65 anos ou mais):
Você também pode usar o Diovan Triplo se tiver 65 anos ou mais.
Crianças e adolescentes (menores de 18 anos):
Não há experiência com Diovan Triplo em crianças.?
Não é recomendado o uso dos comprimidos de besilato de anlodipino em crianças.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal:
Não é necessário ajuste de dose em insuficiência renal leve e moderada. O anlodipino e a valsartana não são dialisáveis, porém, a hidroclorotiazida sim.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática:
A administração de Diovan Triplo deve ser feita com cuidado.
Gravidez:
Não tome Diovan Triplo se estiver grávida ou planejando engravidar. O uso de medicamentos similares tem sido associado com sérios danos ao feto. No entanto, é importante informar ao seu médico imediatamente se você acha que está grávida ou planeja engravidar.?A segurança do anlodipino na gravidez não está estabelecida.
O seu médico irá discutir com você o risco potencial de tomar Diovan Triplo durante a gravidez.
Amamentação:
Também não é aconselhado tomar Diovan Triplo durante a amamentação. O componente diurético do Diovan Triplo passa para o leite materno e pode também reduzir a sua produção de leite. Se você está amamentando, evite o uso de Diovan Triplo a menos que tenha sido recomendado pelo seu médico.?A segurança do anlodipino na amamentação não está estabelecida. Portanto, não é aconselhado amamentar durante o uso do medicamento.
Dirigir e operar máquinas:
Como muitos outros medicamentos utilizados no tratamento da pressão alta, Diovan Triplo pode causar efeitos como tontura ou desmaio em alguns pacientes. Portanto, antes de dirigir um veículo, operar máquinas ou realizar outras atividades que requeiram concentração, assegure-se de como você reage aos efeitos de Diovan Triplo.
Composição
Cada comprimido revestido de valsartana + hidroclorotiazida contém:
160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida.
Excipientes:
Dióxido de silício celulose microcristalina, crospovidona), estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo (somente para os comprimidos de 160/25 mg), óxido férrico preto (somente para os comprimidos de 160/25 mg) e dióxido de titânio.
Cada comprimido de anlodipino contém:
5 mg ou 10 mg de anlodipino na forma de besilato de anlodipino.
Excipientes:
Celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio.
Superdosagem
Valsartana + hidroclorotiazida
Se você tiver tontura grave e/ou desmaio, cansaço anormal, fraqueza ou cãimbras musculares ou batimentos cardíacos irregulares, informe ao seu médico o mais rapidamente possível.
Anlodipino
Se você tomar uma dose excessiva de anlodipino, pode ocorrer uma grande vasodilatação periférica e possível taquicardia reflexa (batimento rápido do coração). Em função dessa vasodilatação poderá surgir hipotensão prolongada e acentuada, incluindo choque (queda importante da pressão) com resultado fatal. A administração de carvão ativado imediatamente ou até 2 horas depois com o objetivo de reduzir a absorção de anlodipino é uma medida inicial que pode ajudar significativamente. Outras medidas poderão ser tomadas pelo médico como a administração de gluconato de cálcio intravenoso para reversão dos efeitos bloqueadores do canal de cálcio. Uma vez que o anlodipino se liga às proteínas plasmáticas, a diálise não constitui um benefício.
Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico imediatamente.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa
Valsartana - hidroclorotiazida
As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer devido aos dois componentes (valsartana e/ou hidroclorotiazida) de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa)
Lítio
Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações plasmáticas de lítio e da toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA, antagonistas do receptor de angiotensina II ou tiazidas. Uma vez que o clearance (depuração) renal do lítio é reduzido pelas tiazidas, o risco de toxicidade por lítio pode, presumivelmente, ser aumentado ainda mais com o Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa). Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa dos níveis séricos de lítio durante o uso concomitante.
Valsartana
As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente valsartana de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa)
Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno
O uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com valsartana e outros inibidores do SRA.
O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).
O uso concomitante de BRAs incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.
Potássio
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que possam alterar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis de potássio devem ser frequentemente monitorados.
Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo Inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (Inibidores da COX-2)
Quando antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, a atenuação dos efeitos antihipertensivos pode ocorrer. Além do mais, em pacientes idosos com hipovolemia (incluindo aqueles sob terapia diurética) ou que tenham a função renal comprometida, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de piora da função renal. Portanto, o monitoramento da função renal é recomendado quando do início ou alteração do tratamento dos pacientes tomando valsartana que estejam tomando AINEs concomitantemente.
Transportadores
Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é um substrato do transportador de captação hepático OATP1B1 e do transportador de efluxo hepático MRP2. A coadministração de inibidores dos transportadores de captação (por exemplo, rifampicina, ciclosporina) ou transportadores de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica à valsartana.
Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância clínica com os seguintes fármacos
Cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.
Hidroclorotiazida
As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer em função do componente tiazídico de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa)
Outros medicamentos anti-hipertensivos
Os diuréticos tiazídicos potencializam a ação dos anti-hipertensivos e de outros medicamentos anti-hipertensivos (por ex.: guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e inibidores diretos da renina (IDR)).
Relaxantes musculoesqueléticos
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de relaxantes musculoesqueléticos tais como derivados do curare.
Medicamentos que afetam os níveis séricos de potássio
O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado por diuréticos depletores de potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G e derivados do ácido salicílico.
Medicamentos que afetam os níveis séricos de sódio
O efeito hiponatrêmico dos diuréticos pode ser intensificado pela administração concomitante de medicamentos como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. Recomenda-se cautela para a administração a longo prazo destes medicamentos.
Agentes antidiabéticos
Os diuréticos tiazídicos podem alterar a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou de antidiabéticos orais.
Glicosídeos digitálicos
A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.
AINEs e inibidores seletivos da COX-2
A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo, derivados do ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva do componente tiazídico de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa). A hipovolemia concomitante pode induzir insuficiência renal aguda.
Alopurinol
A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.
Amantadina
A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.
Agentes antineoplásicos (por ex.: ciclofosfamida, metotrexato)
A coadministração de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agente citotóxicos e elevar seus efeitos mielossupressores.
Agentes anticolinérgicos
A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. No entanto, os medicamentos procinéticos, como a cisaprida, podem reduzir a biodisponibilidade dos diuréticos do tipo tiazídicos.
Resinas de trocas iônicas
A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida pela colestiramina ou colestipol. No entanto, o escalonamento da dose de hidroclorotiazida e resina provavelmente minimizariam a interação, desde que a hidroclorotiazida tenha sido administrada no mínimo 4 horas antes ou de 4 a 6 horas depois da administração de resinas.
Vitamina D
A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
Ciclosporina
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações da gota.
Sais de cálcio
A administração concomitante de diuréticos do tipo tiazídicos pode levar a hipercalcemia devido ao aumento da reabsorção tubular de cálcio.
Diazóxido
Diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido.
Pacientes recebendo hidroclorotiazida concomitantemente com carbamazepina podem desenvolver hiponatremia. Estes pacientes devem, portanto, ser aconselhados sobre a possibilidade de reações hiponatrêmicas e devem ser monitorados adequadamente.
Metildopa
Tem sido relatada na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.
A absorção dos diuréticos tiazídicos é diminuída pela colestiramina.
Álcool, barbitúricos ou narcóticos
A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos ou narcóticos pode potencializar a hipotensão ortostática.
Aminas pressoras
A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras, como a noradrenalina. A significância clínica deste efeito é incerto e insuficiente para excluir seu uso.
Anlodipino
Sinvastatina
A coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% da exposição à sinvastatina, comparado com a sinvastatina isoladamente. É recomendado limitar a dose de sinvastatina em 20 mg diários para pacientes utilizando o anlodipino.
Inibidores da CYP3A4
A coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em pacientes idosos hipertensos resultou em um aumento de 1,6 vezes da exposição sistêmica do anlodipino. Inibidores potentes da CYP3A4 (por ex.: cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas de anlodipino a uma extensão maior que o diltiazem. Portanto, cautela deve ser exercida quando anlodipino é coadministrado com inibidores da CYP3A4.
Indutores da CYP3A4
Não há informações disponíveis sobre os efeitos quantitativos dos indutores da CYP3A4 no anlodipino. Pacientes devem ser monitorados para adequar os efeitos clínicos quando o anlodipino for coadministrado com indutores da CYP3A4.
Na monoterapia, anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, digoxina, varfarina, atorvastatina, sildenafila, Maalox (hidróxido de alumínio gel, hidróxido de magnésio e simeticona), cimetidina, antiinflamatórios não-esteroidais, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Ação da Substância
Resultados de eficácia
Valsartana + Hidroclorotiazida
A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.
Anlodipino
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica pré-existente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíacaquando comparada ao placebo.
Características farmacológicas
Valsartana + hidroclorotiazida
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com diurético (hidroclorotiazida).
Código ATC: C09D A03.
O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela enzima conversora da angiotensina (ECA). A angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de aldosterona.
A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após bloqueio da AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados à bradicinina é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons importantes na regulação cardiovascular.
O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal.
O mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+ e Cl-, talvez por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos. Assim, obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico.
A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a administração concomitante de um antagonista de angiotensina II tende a reverter o quadro de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos.
Anlodipino
Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com diurético (hidroclorotiazida).
Código ATC: C08CA01.
O anlodipino inibe a entrada transmembrana de íons de cálcio no músculo liso cardíaco e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensivo do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto no músculo liso vascular, causando reduções na resistência vascular periférica e na pressão sanguínea. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos locais de ligação de di-hidropiridinas quanto de não di-hidropiridinas.
Os processos contráteis dos músculos cardíacos e da camada muscular lisa vascular são dependentes dos movimentos dos íons de cálcio extracelular para dentro das células, através de canais iônicos específicos.
Após a administração de doses terapêuticas a pacientes hipertensos, o anlodipino produz vasodilatação resultando em redução da pressão sanguínea na posição supina ou em pé. Estas reduções da pressão sanguínea não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou nos níveis de catecolaminas plasmáticas em dose crônica.
Concentrações plasmáticas se correlacionam com os efeitos tanto em pacientes jovens como em idosos. Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino resultaram em redução da resistência vascular renal e em aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efetivo sem alterar a fração de filtração ou proteinúria.
Assim como para outros bloqueadores de canal de cálcio, medidas hemodinâmicas de função cardíaca em repouso e durante exercício físico (ou marca-passo) em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino têm geralmente demonstrado pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na dP/dt ou na pressão ou volume diastólico final do ventrículo esquerdo.
Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não tem sido associado com um efeito negativo inotrópico quando administrado dentro da faixa de dose terapêutica para animais intactos e humanos, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores em humanos.
O anlodipino não muda a função nodal sinoatrial ou condução atrioventricular em animais intactos ou humanos. Em estudos clínicos em que o anlodipino foi administrado em combinação com betabloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, nenhum efeito adverso em parâmetros eletrocardiográficos foi observado.
O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial coronária angiograficamente documentada.
Farmacocinética
Valsartana
Absorção
Após a administração oral de valsartana isoladamente, o pico da concentração plasmática de valsartana foi alcançado em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos e a valsartana pode, portanto, ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O estado de equilíbrio do volume de distribuição da valsartana, após administração intravenosa é de aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente nos tecidos. A valsartana apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (94 a 97%), principalmente a albumina sérica.
Biotransformação/ metabolismo
A valsartana não é biotransformada em grande extensão, uma vez que somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um hidroxi metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos que 10% de valsartana na AUC). Este metabólito é farmacologicamente inativo.
Eliminação
A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana é primariamente eliminada nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina (aproximadamente 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após a administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é de aproximadamente de 2 L/h e o clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (aproximadamente 30% do o clearance - depuração - total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.
A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo, quando administrada uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.
Hidroclorotiazida
Absorção
A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 h). O aumento da AUC (área sob a curva) na média é linear e dose-proporcional à dose na faixa terapêutica. Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração em jejum. A magnitude desses efeitos é pequena e tem pouca importância clínica. A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após administração oral.
Distribuição
As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas como uma função de decaimento biexponencial. O volume aparente de distribuição é de 4 a 8 L/kg. A hidroclorotiazida circulante se liga às proteínas plasmáticas (40 a 70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos aproximadamente 3 vezes mais do que o nível plasmático.
Biotransformação
A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado.
Eliminação
A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase final de eliminação. Não houve nenhuma alteração na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é mínima quando administrado uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada como componente inalterado na urina.
Valsartana + hidroclorotiazida
A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o medicamento é coadministrado com valsartana. A cinética da valsartana não é acentuadamente afetada pela coadministração com hidroclorotiazida.
Essa interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo maior do que o obtido com o medicamento isolado ou com placebo.
Pacientes geriátricos (com 65 anos ou mais)
Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens, entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado clínico.
Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com voluntários jovens sadios.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dosagem, em pacientes com Taxa de Filtração Glomerular (TFG) entre 30 – 70 mL/min. Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartana + hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) ou em pacientes sob diálise. A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, e não é removida por diálise, enquanto que o clearance (depuração) da hidroclorotiazida pode ser obtido pela diálise.
Na presença de insuficiência renal, o pico médio dos níveis plasmáticos e valores de AUC de hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a meiavida de eliminação é quase dobrada. O clearance (depuração) renal de hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala quando comparado com o clearance (depuração) renal de 300 mL/min de pacientes com função renal normal.
Portanto, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (substância ativa) deverá ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).
O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida dá-se por filtração passiva e secreção ativa no túbulo renal. Como esperado para um composto excretado quase que exclusivamente pelos rins, a função renal determina efeito acentuado sobre a cinética da hidroclorotiazida.
Pacientes com insuficiência hepática
Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos leves (n = 6) a moderados (n = 5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente duas vezes, quando comparada a de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática.
Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário qualquer ajuste de dose.
Anlodipino
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas de anlodipino sozinho, os picos de concentração plasmática são atingidos em 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. A biodisponibilidade não é alterada pela ingestão de alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg.
Estudos in vitro com anlodipino demonstraram que aproximadamente 97,5% do fármaco circulante está ligado às proteínas plasmáticas.
Biotransformação / Metabolismo
O anlodipino é extensivamente metabolizado no fígado (aproximadamente 90%) em metabólitos inativos.
Eliminação
A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após administração contínua por 7 - 8 dias. 10% do anlodipino inalterado e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.
Linearidade/ não linearidade
O anlodipino exibe uma farmacocinética linear entre a dose terapêutica de 5 mg a 10 mg.
Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meiavida de eliminação plasmática.
Insuficiência renal
A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pela insuficiência renal.
Insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática têm o clearance de anlodipino diminuído com resultante aumento de AUC em aproximadamente 40 – 60%.
Dados de segurança pré-clínicos
Valsartana + hidroclorotiazida
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais, não houve achado que exclua o uso de doses terapêuticas de valsartana e hidroclorotiazida em humanos. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da arteríola aferente com a maior dosagem).
Em macacos saguis (doses de 30:9, 375 a 400:125 mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a maior dosagem, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas. Macacos saguis também tiveram alterações na mucosa gastrointestinal em 30:9,373 a 400:125 mg/kg.
Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das células justaglomerulares renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando comparado com a valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis.
Para doses terapêuticas da valsartana + hidroclorotiazida, em seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico. A combinação valsartana:hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidae ou carcinogenicidade, uma vez que não há evidência para qualquer interação entre estes dois componentes.
Valsartana
Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.
Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo
Em diversos estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em diversas espécies animais, não houve achados que excluíssem o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corpóreo) causaram uma redução dos parâmetros de células vermelhas (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) em ratos e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basofilia em machos).
Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg).
Nos macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram parecidas embora mais graves, particularmente no rim, onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies.
Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância.
Toxicidade reprodutiva:
A valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses ? 10 mg/kg/dia.
Em um estudo de desenvolvimento de toxicidadez peri e pós-natal (segmento III), a prole das ratas que recebeu 600 mg/kg/dia durante o último trimestre e durante a lactação mostrou uma taxa de sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso no desenvolvimento. Mutagenicidade: A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.
Carcinogenicidade
Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.
Hidroclorotiazida
A hidroclotiazida foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, performance reprodutiva e carcinogenicidade, com resultados negativos.
A hidroclorotiazida não foi teratogênica e não apresentou efeitos na fertilidade e concepção. Nenhum potencial teratogênico foi revelado em 3 espécies animais testadas, doses que eram pelo menos 10 vezes maiores do que as doses recomendadas para humanos de aproximadamente 1 mg/kg. Uma diminuição no ganho de peso em filhotes de ratos lactentes foi atribuída à alta dose (15 vezes a dose humana) e efeitos diuréticos da hidroclorotiazida, com efeitos subsequentes sobre a produção de leite.
Anlodipino
O perfil de segurança do anlodipino foi bem estabelecido clinicamente e pré-clinicamente.
Não foram observados achados relevantes em estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) em doses de até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima de 10 mg em uma base de mg/m2 recomendada para humanos, baseada no peso do paciente de 50 kg).
Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embrio-fetal quando ratas e coelhas grávidas foram tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No entanto, o tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou prolongar o período de gestação e a duração do parto em ratas com estas doses.
Cuidados de Armazenamento
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
?Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas
O Diovan Triplo está disponível em comprimidos revestidos em 4 concentrações:
- ?Diovan Triplo (160/12,5 mg + 5 mg): os comprimidos revestidos de valsartana + hidroclorotiazida (160/12,5 mg) são vermelho escuro, ovaloides e levemente convexos. Os comprimidos de anlodipino 5 mg são brancos ou quase brancos, ovaloides e com sulco de partição de um lado. ?
- Diovan Triplo (160/12,5 mg + 10 mg): os comprimidos revestidos de valsartana + hidroclorotiazida (160/12,5 mg) são vermelho escuro, ovaloides e levemente convexos. Os comprimidos de anlodipino 10 mg são brancos ou quase brancos, ovaloides e com sulco de partição de um lado. ?
- Diovan Triplo (160/25 mg + 5 mg): os comprimidos revestidos de valsartana + hidroclorotiazida (160/25 mg) são laranja amarronzado, ovaloides e levemente convexos. Os comprimidos de anlodipino 5 mg são brancos ou quase brancos, ovaloides com bordas chanfradas e sulco de partição de um lado. ?
- Diovan Triplo (160/25 mg + 10 mg): os comprimidos revestidos de valsartana + hidroclorotiazida (160/25 mg) contêm 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida. São comprimidos revestidos laranja amarronzado, ovaloides e levemente convexos. Os comprimidos de anlodipino 10 mg são brancos ou quase brancos, ovaloides e com sulco de partição de um lado. ?
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. ?
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Mensagens de Alerta
Este medicamento pode causar dopping.
Venda sob prescrição médica.
Dizeres Legais
MS – 1.0068.1061
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150
Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP?
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira
Valsartana/hidroclorotiazida:?
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG - Stein - Suíça. ou Novartis Farma S.p.A. - Torre Annunziata (NA) - Itália.
Anlodipino:
Fabricado por: Lek Pharmaceuticals d.d. - Ljubljana - Eslovênia. Embalado por: Novartis Biociências S.A. – Taboão da Serra - SP
