Bula de Evozar - 1G Pó Liofilizado Injetável Intravenosa Frasco-Ampola 50 Ml

Para que serve

- Tratamento dos sintomas associados à enfermidades alérgicas, como: rinite alérgica sazonal (incluindo os sintomas oculares) e urticária crônica

Contraindicação

- Hipersensibilidade à fórmula.
- Pacientes com problemas hepáticos e Renais.
- Durante período de amamentação.

Como usar

Uso Oral

- Adultos e Adolescentes a partir de 12 anos: A dose diária recomendada é de 5 mg (1 comprimido ao dia).

- Crianças de 6 a 12 anos: A dose diária recomendada é de 5 mg (1 comprimido ao dia).

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Aplicar a dose de EVOZAR ® em um período maior que o recomendado na bula ou em intervalos menores que o recomendado na bula pode fazer com que ocorram mais efeitos colaterais devido ao tratamento Antes de cada dose de EVOZAR ® , deve-se avaliar se existe alteração do número das células do sangue, devido à possibilidade do tratamento com EVOZAR ® causar diminuição destas células Antes de cada dose de EVOZAR ® , também verificar, através de exames de sangue, se os rins e o fígado estão funcionando normalmente Casos de Síndrome Hemolítico-Urêmica – SHU (coagulação intravascular renal glomerular), Síndrome de Hemorragia Alveolar – SHA (manifestação de uma série de doenças resultando em sangramento pulmonar), Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo – SDRA (tipo de insuficiência pulmonar provocado por diversos distúrbios que causam acúmulo excessivo de líquido nos pulmões) e Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível – SEPR (alteração do sistema nervoso que causa dor de cabeça, diminuição do nível de consciência, convulsões e distúrbios visuais) com consequências potencialmente graves, foram relatadas em pacientes recebendo gencitabina como único agente ou em combinação com outros medicamentos para câncer Esses eventos podem estar relacionados aos danos do endotélio vascular (camada de células que recobre internamente os vasos sanguíneos) possivelmente induzidos pela gencitabina EVOZAR ® deve ser descontinuado e medidas de apoio instituídas, caso qualquer um desses eventos se desenvolva durante a terapia (ver QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR ) Além da SDRA, a toxicidade pulmonar tem sido relatada com o uso de EVOZAR ® e também com o uso combinado de EVOZAR ® com outros medicamentos para câncer Em casos de toxicidade pulmonar grave, a terapia com EVOZAR ® deve ser interrompida imediatamente e medidas apropriadas de apoio instituídas (ver QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR ) Embora EVOZAR ® tenha sido avaliado em estudos clínicos em vários tipos de tumores em crianças, os resultados obtidos demonstraram-se insuficientes para estabelecer a eficácia e segurança do seu uso em crianças Para mais informações sobre uso de EVOZAR ® em pacientes idosos verifique a seção “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Posologia” Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins, o uso de EVOZAR ® deve ser feito com cautela O uso da gencitabina deve ser evitado em mulheres grávidas ou amamentando, devido ao risco de causar alterações no feto ou bebê (Gravidez Categoria D) Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez Gencitabina causa sonolência leve à moderada, podendo interferir na capacidade de julgamento, pensamento e ação Portanto, os pacientes devem evitar dirigir veículos ou operar maquinário até que tenham certeza de que seu desempenho não foi afetado

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Os eventos adversos relatados durante os estudos clínicos são: Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): BUPS20V02 6 - Sistema gastrointestinal: anormalidades nos testes de função do fígado são bastante comuns, porém são usualmente leves, não progressivas e raramente requerem interrupção do tratamento Náusea (vontade de vomitar) e náusea acompanhada de vômito são muito comuns Esta reação adversa é raramente dose-limitante e é facilmente contornável com antieméticos (medicamentos que tratam a náusea) atualmente em uso clínico - Sistema geniturinário: hematúria (urina com sangue) e proteinúria (proteína na urina) leves - Pele e anexos: erupção cutânea (lesões na pele), frequentemente associada com prurido (coceira) A erupção é geralmente leve - Corpo como um todo: sintomatologia semelhante à da gripe é muito comum Os sintomas mais comumente relatados são febre, dor de cabeça, calafrios, mialgia (dor muscular), astenia (fraqueza) e anorexia (falta de apetite) - Sistema cardiovascular: edema (inchaço) e edema periférico (inchaço nas extremidades) Poucos casos de hipotensão (pressão sanguínea baixa) foram relatados Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): - Sistema hematológico e linfático: devido à gencitabina ser um supressor da medula óssea, podem ocorrer anemia, leucopenia (diminuição do número de leucócitos) e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas) como resultados da administração Neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente) é comumente reportada - Sistema gastrointestinal: diarreia e estomatite (inflamação na boca) - Sistema respiratório: dispneia (respiração difícil) - Pele e anexos: alopecia (perda de cabelo) - Corpo como um todo: tosse, rinite (inflamação da mucosa nasal), mal-estar e sudorese (suor em excesso) Febre e astenia (fraqueza) são também relatadas como sintomas isolados Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): - Sistema respiratório: broncoespasmo (contração brusca dos brônquios) após infusão de gencitabina Pneumonite intersticial (inflamação dos pulmões) foi relatada Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): - Hipersensibilidade: reação anafilactoide (reação alérgica grave generalizada)

Composição

COMPOSIÇÃO: Cada frasco-ampola contém: cloridrato de gencitabina, 227,6 mg ou 1,138 g, equivalente a 200 mg ou 1g de gencitabina base, respectivamente Excipientes: manitol e acetato de sódio II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem

Não há antídoto para superdose de gencitabina

No caso de suspeita de superdose, o paciente deve ser avaliado em relação ao número de células do sangue e deve receber terapia de suporte, se necessário Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

Radioterapia

Uso isolado (administração em ciclos > 7 dias)

A análise dos dados não indica aumento da toxicidade quando a gencitabina é administrada mais de 7 dias antes ou depois da radiação. Os dados sugerem que a terapia com gencitabina pode ser iniciada após o término dos efeitos agudos da radioterapia ou pelo menos após uma semana do término da radiação.

Foram relatadas lesões devido à radiação sobre os tecidos-alvo (exemplo: esofagite, colite e pneumonite) em associação com o uso isolado ou combinado da gencitabina.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre gencitabina e fitoterápicos, nicotina e doenças com estado de comorbidade.

Interação Alimentícia

Como gencitabina é administrado somente por via intravenosa, a interação com alimentos é improvável.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Câncer de bexiga

Estudos clínicos comprovam a eficácia de gencitabina neste tipo de tumor.

Gencitabina em monoterapia: a gencitabina foi estudada como droga isolada para o tratamento do câncer de bexiga. A atividade da droga foi testada em um estudo de Fase 1 e em outros três estudos de Fase 2 em câncer de bexiga avançado ou metastático. Assim, os estudos realizados demonstraram que os índices de resposta com gencitabina isolada variaram entre 24% a 28%.

Além disso, foram observados índices de resposta de 23% a 27% com gencitabina isolada em pacientes previamente tratados com quimioterapia para doença metastática.

Câncer pancreático

Dados de 2 estudos clínicos avaliaram o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático. O primeiro estudo comparou Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) ao 5-FU em pacientes que não receberam nenhuma quimioterapia prévia. O segundo estudou o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em pacientes com câncer pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrado intravenosamente na dose de 1.000 mg/m² por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a suspensão da droga), seguida por uma semana de descanso do tratamento com Cloridrato de Gencitabina (substância ativa).

O segundo estudou o uso de Gencitabina em pacientes com câncer pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de gencitabina foi administrado intravenosamente na dose de 1.000 mg/m² por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a suspensão da droga), seguida por uma semana de descanso do tratamento com gencitabina.

Ciclos subsequentes consistiram de injeções semanais por 3 semanas consecutivas seguidas de uma semana de descanso a cada 4 semanas. O parâmetro de eficácia primária nesses estudos foi o “benefício clínico”, que é uma medida de melhora clínica baseada no consumo de analgésicos, intensidade de dor, condição clínica e alteração de peso. Definições para a melhora dessas variáveis foram formuladas prospectivamente durante o escopo dos 2 estudos.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP)

Dados de 2 estudos clínicos randomizados (657 pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em combinação com a cisplatina para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático.

Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em combinação com cisplatina versus cisplatina como agente isolado

Este estudo foi conduzido na Europa, nos Estados Unidos e no Canadá em 522 pacientes com CPCNP estágio clínico IIIA e IIIB inoperáveis ou IV que não tinham recebido quimioterapia prévia. Uma dose de 1.000 mg/m² de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias em combinação com cisplatina, dose de 100 mg/m², administrada no dia 1 de cada ciclo. Uma dose de 100 mg/m² de cisplatina como agente isolado foi administrada no dia 1 a cada ciclo de 28 dias. O objetivo primário foi a sobrevida. Observou-se um desequilíbrio com relação à histologia em 48% dos pacientes no grupo de cisplatina e, em 37% dos pacientes no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina, a histologia era adenocarcinoma.

O tempo de sobrevida mediano no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina foi de 9,0 meses, comparado a 7,6 meses do grupo de cisplatina como agente isolado. O tempo mediano para a progressão da doença foi de 5,2 meses no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina comparado a 3,7 meses no grupo da cisplatina. A taxa de resposta objetiva no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina foi de 26%, comparada a 10% com cisplatina. Não foi observada nenhuma diferença entre os grupos de tratamento com relação à duração de resposta.

Câncer de mama

Dados de um estudo multicêntrico, randomizado, Fase 3 (529 pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em combinação com paclitaxel para o tratamento de pacientes com câncer de mama que receberam previamente quimioterapia adjuvante/neoadjuvante de antraciclina, a menos que esta tenha sido clinicamente contraindicada. Cloridrato de Gencitabina (substância ativa), na dose de 1.250 mg/m², foi administrado nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias com uma dose de 175 mg/m² de paclitaxel administrado previamente ao Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) no dia 1 de cada ciclo. Paclitaxel, na dose de 175 mg/m² foi administrado como agente isolado no dia 1 de cada ciclo de 21 dias como braço controle. A combinação de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) com paclitaxel resultou em melhora estatisticamente significante no tempo documentado para a progressão da doença e na taxa de resposta geral comparada a monoterapia com paclitaxel. Além disso, com base na análise do intervalo de sobrevida, houve uma forte tendência a melhora da sobrevida no grupo que recebeu Cloridrato de Gencitabina (substância ativa).

Outros estudos clínicos

Foi observada toxicidade aumentada quando Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões mais longas que 60 minutos. Os resultados de um estudo de Fase 1 com Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) para avaliar a dose máxima tolerada (MDT) usando uma dose diária por 5 dias consecutivos, mostraram que os pacientes desenvolveram hipotensão significante e sintomas graves semelhantes aos da gripe, que foram intoleráveis em doses acima de 10 mg/m². A incidência e a gravidade desses eventos estavam relacionadas à dose.

Outros estudos de Fase 1 usando um esquema de duas vezes por semana atingiram MDT de apenas 65 mg/m² (30 minutos de infusão) e 150 mg/m² (bolus em 5 minutos). As toxicidades dose-limitantes foram trombocitopenia e sintomas semelhantes aos da gripe, particularmente astenia. Em um estudo de Fase 1 para avaliar o tempo máximo tolerado de infusão, verificou-se toxicidade clinicamente significante, definida como mielossupressão, com doses semanais de 300 mg/m² ou com tempo de infusão maior ou igual a 270 minutos. A meia-vida da gencitabina é influenciada pela duração da infusão e a toxicidade parece estar aumentada se Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) for administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões em tempo maior que 60 minutos.

Características farmacológicas

Descrição

O Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é o monocloridrato de 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidina (isômero beta), isto é, um nucleosídeo análogo com atividade antitumoral. A fórmula molecular é C₉H₁₁F₂N₃O₄^•HCl. Seu peso molecular é de 299,66. O Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é um sólido branco a branco-amarelado, é solúvel em água, levemente solúvel em metanol e praticamente insolúvel em etanol e em solventes orgânicos polares.

Atividade citotóxica em modelos de cultura de células

A gencitabina exibe especificidade para a fase celular, primariamente matando células que estão sofrendo a síntese do ADN (Fase S) e bloqueando a progressão de células através da fase ligada a G1/S.

Metabolismo Celular e Mecanismo de Ação

A gencitabina (dFdC) é metabolizada intracelularmente pelas quinases-nucleosídeo aos nucleosídeos ativos difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). A ação citotóxica da gencitabina parece ser devida à inibição da síntese do ADN (ácido desoxirribonucleico) pela dupla ação do dFdCDP e do dFdCTP. Primeiro, o dFdCDP inibe a ribonucleotídeo redutase que é responsável pela catalisação das reações que geram os deoxinucleosídeos trifosfatos para a síntese do ADN. A inibição desta enzima pelo dFdCDP causa uma redução nas concentrações de deoxinucleosídeos em geral e em especial na de dCTP. Segundo, o dFdCTP compete com o dCTP para incorporação no ADN. Assim, a redução na concentração intracelular de dCTP potencializa a incorporação de dFdCTP no ADN (auto-potencialização). Após a gencitabina ser incorporada ao ADN, é adicionado um nucleotídeo ao crescimento das cadeias de ADN. Após esta adição, há uma inibição completa na síntese subsequente de ADN. A epsilon-ADNpolimerase é incapaz de remover a gencitabina e restaurar o crescimento das cadeias de ADN (terminação mascarada de cadeia). Em células linfoblastoides CEM T, a gencitabina induz a fragmentação internucleossomal do ADN, uma característica do processo programado de morte celular.

Propriedades Farmacodinâmicas

A gencitabina demonstrou in vitro atividade sinérgica dose-dependente com a cisplatina. Não foi observado nenhum efeito cumulativo de cisplatina sobre a gencitabina dCTP ou quebra da dupla de filamentos do ADN. In vivo, a gencitabina demonstrou atividade em combinação com a cisplatina contra os xenoenxertos LX-1 e CALU-6 de pulmão humano, mas foi observada uma atividade mínima com os xenoenxertos NCI-H460 ou NCI-H520. A gencitabina foi sinérgica com cisplatina em xenoenxertos de Lewis em pulmão de camundongos. A exposição sequencial à gencitabina 4 horas antes da cisplatina produziu uma maior interação.

Propriedades Farmacocinéticas

O volume de distribuição foi aumentado com o prolongamento das infusões. O volume de distribuição da gencitabina foi de 50 L/m² após infusões com duração inferior a 70 minutos, indicando que a gencitabina, após curto período de infusão não é extensivamente distribuída nos tecidos. Em longos períodos de infusão, o volume de distribuição aumentou para 370 L/m², refletindo um lento equilíbrio da gencitabina no interior dos tecidos. As análises de farmacocinética populacional de estudos de dose única e múltipla mostram que o volume de distribuição é significantemente influenciado pelo período de infusão e sexo. A ligação de gencitabina às proteínas plasmáticas é desprezível.

Menos de 10% de uma dose intravenosa é recuperada na urina como gencitabina inalterada. Gencitabina e dFdU (2'-deoxi-2',2'- difluorouradina) são os únicos compostos encontrados no plasma e compreendem 99% do material relacionado à droga recuperados na urina. Gencitabina é rapidamente retirada do plasma, principalmente pelo metabolismo do metabólito inativo, dFdU. O metabólito ativo (trifosfato de gencitabina) pode ser extraído de células mononucleares de sangue periférico. A meia-vida da fase terminal do trifosfato de gencitabina das células mononucleares varia de 1,7 a 19,4 horas.

O clearance sistêmico é afetado pelo sexo e pela idade. Estes efeitos resultam em diferenças na concentração plasmática de gencitabina e na velocidade de eliminação (meia-vida) da circulação sistêmica. O clearance sistêmico variou entre 30 e 90 L/h/m² aproximadamente. Com o tempo de infusão recomendado, a meia-vida variou de 42 a 94 minutos, dependendo da idade e do sexo.

Quando Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) (na dose de 1.250 mg/m² nos dias 1 e 8) e cisplatina (na dose de 75 mg/m² no dia 1) foram administrados em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), o clearance de gencitabina no dia 1 foi de 128 L/h/m² e no dia 8 foi de 107 L/h/m². O clearance de cisplatina no mesmo estudo foi de 3,94 mL/min/m², com uma meia-vida de 134 horas. As análises dos dados de pacientes com câncer de mama metastático mostraram que em média, Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) apresenta pouco ou nenhum efeito na farmacocinética (clearance e meia-vida) do paclitaxel e vice-versa.

Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é esperado dentro de horas após a aplicação, mas a eficácia terapêutica é observada durante todo o tempo.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Evozar ® (cloridrato de gencitabina) deve ser armazenado em temperatura ambiente controlada (15 a 30ºC) Proteger da Luz Não refrigerar O prazo de validade do produto nestas condições de armazenagem é de 24 meses As soluções reconstituídas de gencitabina podem ser mantidas em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e devem ser administradas dentro de 24 horas Desprezar a porção não usada As soluções reconstituídas de gencitabina não devem ser refrigeradas, uma vez que pode ocorrer cristalização Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Após preparo, manter em temperatura ambiente (15 a 30ºC) por 24 horas Aspecto físico Evozar ® é um pó liofilizado de coloração branco/esbranquiçado A solução reconstituída deve ser límpida e transparente Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

III - DIZERES LEGAIS MS nº 1 5980 0015 Resp Tec Farm Dra Alba Valeria dos Santos CRFSP n° 51258 Fabricado por: Fármaco Uruguayo S A Av Dámaso Antonio Larrañaga, 4479 Montevidéu – Uruguai Registrado, importado e distribuído por: Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda Rua Urussuí, 92 conj 101 a 104 São Paulo – SP CNPJ: 05 042 410/0001-19 USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA ® Marca Registrada de: Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 01/11/2013 BUPS20V02 8 BUP20V02 BUPS20V02 9 Histórico de alterações da bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)