Bula

Foradil - 12Mcg 60 Cápsulas S/Inalador

Bula - Foradil - 12Mcg 60 Cápsulas S/Inalador

Para que serve

Foradil é utilizado no tratamento de problemas respiratórios em asma e outras doenças que envolvam as vias aéreas, como bronquite crônica e enfisema, que pode ser chamado de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC).

Como o Foradil funciona?

Foradil contém uma substância ativa chamada fumarato de formoterol di-hidratado. Ele pertence a um grupo de medicamentos chamado “broncodilatadores” ou “beta-agonistas de longa duração”.

Cada cápsula de Foradil pó para inalação contém 12 mcg de fumarato de formoterol di hidratado e é para ser usado no inalador Aerolizer fornecido.

Foradil facilita a respiração através da abertura de pequenas passagens de ar nos pulmões, ajudando-os a permanecer relaxados e abertos por aproximadamente 12 horas.

Se Foradil for utilizado conforme a orientação do seu médico, você deve ficar livre dos sintomas tanto durante o dia como durante a noite.

Contraindicação

Não use Foradil se você é alérgico (hipersensível) ao formoterol ou a qualquer outro componente da formulação listado no início desta bula.

Se isto se aplica a você, avise seu médico sem utilizar Foradil.

Se você acha que pode ser alérgico, consulte seu médico.

Como usar

Siga cuidadosamente a orientação do seu médico.

Sempre utilize Foradil exatamente como orientado pelo médico ou farmacêutico. Solicite a ajuda de um deles, caso não esteja certo de como utilizar o inalador Aerolizer.

Não exceda a dose recomendada.

Não engula as cápsulas. As cápsulas devem ser utilizadas para inalação do conteúdo com o inalador Aerolizer. 

Antes de inalar o medicamento, leia atentamente estas instruções, pois elas contêm informações importantes sobre o produto. Em caso de dúvida, peça orientação ao seu médico.

Seu médico sempre lhe dirá por quanto tempo você deve tomar Foradil e quanto tomar, dependendo das suas necessidades.

Como usar as cápsulas de Foradil com o inalador

Atenção: Não engolir as cápsulas. Usar exclusivamente para inalação.

Siga as instruções para aprender a utilizar as cápsulas de Foradil com o inalador.

Use as cápsulas de Foradil apenas com o inalador fornecido na embalagem. Ele foi desenvolvido especialmente para o uso das cápsulas de Foradil.

Remova as cápsulas do blíster apenas imediatamente antes de seu uso. Certifique-se que seus dedos estejam completamente secos para não molhar a cápsula.

Não engula a cápsula. O pó dentro da cápsula é para inalação apenas.

Foradil é utilizado no tratamento de doenças respiratórias, portanto, sua administração incorreta não produzirá o efeito desejado.

O inalador é composto pelas seguintes partes

1. Uma capa azul para proteger o bocal da base;
2. A base que permite uma liberação adequada do medicamento da cápsula. 

A base é composta de

3. Bocal;
4. Compartimento para a cápsula;
5. Botões azuis com “asas” (peças laterais projetadas) e pinos em cada lado;
6. Um canal de entrada do ar.

Instruções para o uso correto

1. Retire a tampa do inalador.

2. Abra o compartimento da cápsula, segurando firmemente a base do inalador e girando o bocal na direção indicada pela seta.

3. Assegure que seus dedos estejam completamente secos. Retire uma cápsula do blíster apenas imediatamente antes do seu uso e coloque-a horizontalmente no fundo do compartimento da cápsula.

Importante: Não coloque a cápsula na boca. 

4. Feche o compartimento da cápsula, voltando o bocal até que você escute um “click”.

5. Para liberar o pó da cápsula:

• Segure o inalador na posição vertical com o bocal para cima;
• Pressione firme e simultaneamente os botões azuis, para romper a cápsula. Em seguida, solte os botões. Faça isso apenas uma vez.

Obs: Neste passo, a cápsula pode partir-se em pequenos fragmentos de gelatina que podem atingir sua boca ou a garganta, no entanto, a gelatina é comestível e, portanto, não é prejudicial.

6. Expire o máximo possível.

7. Para inalar seu medicamento profundamente para suas vias aéreas:

• Coloque o bocal do inalador na boca e incline levemente sua cabeça para trás;
• Feche firmemente os lábios ao redor dele;
• Inspire, pela boca, de maneira rápida, constantemente, e o mais profundamente possível.

Obs: Você deve ouvir um som de vibração, como se a cápsula girasse no espaço superior ao compartimento da cápsula.

Se não ouvir esse ruído, abra o compartimento da cápsula e verifique se a cápsula está solta. Em seguida, repita o passo.

Não tente desprender a cápsula apertando repetidamente os botões. 

8. Após inspirar através do inalador, segure sua respiração pelo maior tempo que você confortavelmente conseguir. Enquanto isso retire o inalador da boca. Em seguida, expire pelo nariz. Você sentirá um sabor doce da lactose em sua boca.

Abra o compartimento da cápsula e verifique se ainda há resíduo de pó na cápsula. Se ainda restar pó na cápsula, repita os passos de 6 a 8.

9. Após o uso de todo o pó, abra o compartimento da cápsula. Remova a cápsula vazia e utilize um pano seco ou uma escova macia para remover qualquer pó que restou.

Obs: Não utilize água para limpar o inalador.

10 – Feche o bocal e recoloque a tampa.

Por quanto tempo o inalador pode ser utilizado

A dose exata liberada de medicamento pelo inalador foi estudada para o uso de até 360 cápsulas. Você precisará de um novo inalador após o uso de 360 cápsulas com o seu inalador atual para garantir a dose correta do medicamento.

Portanto, após o uso de 2 embalagens de Foradil Refil de 60 cápsulas por medicamento, você precisará adquirir uma embalagem de Foradil contendo um inalador.

Você não deve usar o inalador após tê-lo usado com 360 cápsulas, mesmo que aparentemente esteja funcionando, porque você pode não receber a dose correta do medicamento.

Se você utiliza um total de 4 cápsulas por dia, 360 cápsulas serão consumidas em 90 dias (aproximadamente 3 meses).

Quanto usar de Foradil

Seu médico sempre lhe dirá por quanto tempo você deve tomar Foradil e quanto tomar, dependendo das suas necessidades.

Para tratamento da asma, sempre será prescrito Foradil em adição a um corticosteroide inalatório.

A dose regular de Foradil em adultos é de 1 a 2 cápsulas duas vezes ao dia. A dose máxima recomendada por dia para adultos é 4 cápsulas. Se a sua dose diária é de 1 cápsula duas vezes ao dia, você pode usar 1 ou 2 cápsulas a mais durante o dia em adição a dosagem regular para o alívio de sintomas comuns, mas só se for necessário.

Entretanto, se você precisar destas cápsulas extras mais de 2 dias por semana, você deve informar seu médico assim que possível, porque pode ser que sua condição esteja piorando.

Sempre tenha com você um medicamento beta2-agonista de curta duração (um medicamento inalatório de resgate, como o salbutamol) para tratar os sintomas repentinos da asma.

A dose recomendada para crianças com 5 anos de idade ou mais é de 1 cápsula duas vezes ao dia.

A dose máxima recomendada por dia para crianças é de 2 cápsulas.

Para prevenir crises de asma causadas por exercício, ar frio ou alergia, use 1 cápsula pelo menos 15 minutos antes do exercício ou exposição. Esta é a dose recomendada para adultos e crianças com 5 anos de idade ou mais.

Em alguns casos, se você é adulto, seu médico poderá recomendar que você use 2 cápsulas para prevenir a falta de ar e o broncoespasmo.

Se você estiver recebendo tratamento regular de asma, seu tratamento sempre deverá incluir um corticosteroide inalatório para o tratamento da asma.

Para doença pulmonar obstrutiva crônica, a dose regular para manutenção em adultos é de 1 a 2 cápsulas duas vezes ao dia, para serem utilizadas com o inalador, conforme descrito acima.

Dúvidas/Como evitar dificuldades

Como eu evito que a cápsula se quebre em pequenos fragmentos?

As cápsulas podem quebrar quando você pressiona os botões azuis (passo 5), e pequenos fragmentos podem entrar em sua boca ou garganta quando você inala. Você pode ajudar a prevenir isto por:

• Pressionando os botões azuis uma única vez;
• Mantendo as cápsulas em sua embalagem original (blíster) antes do uso;
• Armazenando as cápsulas em temperatura ambiente entre (15 e 30ºC);
• Protegendo as cápsulas da umidade.

Os fragmentos da cápsula são prejudiciais?

Não. A cápsula é feita de gelatina comestível, a qual não é prejudicial. Qualquer fragmento de gelatina que entrar em sua boca ou garganta pode ser engolido.

Como faço para soltar a cápsula se ela ficar presa na câmara da cápsula?

Abra o inalador, vire-o de cabeça para baixo e bata suavemente na parte inferior.

O que devo fazer se os botões azuis ficarem presos?

Com cuidado, puxe os botões azuis de volta para sua posição inicial, com a ajuda das “asas”.

Como posso saber que eu realmente tenha tomado a dose?

• Você vai ouvir um zumbido quando você inspira através do inalador;
• Você vai ter um gosto doce na boca, de lactose. Você pode sentir pó na parte de trás de sua garganta. Isto é normal;
• A cápsula estará vazia.

Como faço para remover o pó do interior do inalador?

• Use um pano seco ou uma escova macia;
• Lembre-se que você nunca deve lavar o inalador.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 

Precauções

Siga cuidadosamente todas as instruções do seu médico ou farmacêutico. Elas podem diferir das informações contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Foradil

• Se você tem alguma doença do coração;
• Se você tem pressão alta;
• Se você tem hipertireoidismo;
• Se você tem aneurisma (área onde uma artéria está inchada como uma bolsa, porque a parede da artéria é fraca);
• Se você tem distúrbio do coração, como um sinal elétrico anormal chamado “prolongamento do intervalo QT”;
• Se você tem diabetes;
• Se você tem feocromocitoma (um tumor na glândula adrenal que pode afetar a pressão sanguínea).

Se alguma dessas condições se aplicarem a você, informe seu médico antes de usar Foradil.

Se você sentir que está ficando com falta de ar ou chiado no peito enquanto usar Foradil, você deverá continuar usando, mas consulte seu médico o quanto antes, caso você precise de outro medicamento.

Informação importante

Não engula as cápsulas. Elas devem apenas ser utilizadas para inalação do conteúdo da cápsula com o inalador Aerolizer.

Se tiver asma não use Foradil como seu único medicamento para asma. Use Foradil apenas com um corticosteroide inalatório (CI).

Quando fizer uso de Foradil, não utilize outra medicação que contenha beta2-agonista de longa duração, como o salmeterol.

Tenha cuidado com Foradil se você

• Está bem controlado com um corticosteroide inalatório;
• Precisa apenas de medicamentos beta2-agonistas de curta duração de vez em quando.

Em alguns estudos clínicos com Foradil, graves crises de asma foram observadas.

Não inicie o tratamento com Foradil ou aumente a dose recomendada pelo seu médico durante uma crise de asma.

O início ou aumento da dose da medicação não deverão ser utilizados para o tratamento de uma exacerbação de asma, estando somente indicados como doses adicionais ao tratamento de manutenção.

Não altere ou pare com suas medicações para controlar ou tratar seus problemas respiratórios, incluindo corticosteroides inalatórios. Seu médico ajustará seus medicamentos conforme necessário.

Se você tem asma, não use Foradil para o alívio de chiado repentino. Sempre tenha um medicamento beta2-agonista de curta duração (um inalador de resgate como o salbutamol) para tratar os sintomas repentinos da asma.

Informações importantes sobre um produto similar

Foradil pertence à classe dos medicamentos chamados beta2-agonistas de longa duração (LABAs). Um grande estudo realizado com um LABA diferente (salmeterol) demonstrou um aumento no risco de morte por asma.

Não foi realizado um estudo para saber se este efeito também se aplica ao Foradil.

Fale com seu médico sobre esse risco e os benefícios do tratamento da asma com Foradil.

Monitoramento durante seu tratamento com Foradil

O tratamento com Foradil pode levar a um aumento dos níveis de açúcar no sangue. Portanto, pode ser necessário monitorar seus níveis de açúcar no sangue, se você for diabético.

O tratamento com Foradil pode levar a redução do nível de potássio no sangue, tornando-o mais susceptível a anormalidades no ritmo cardíaco. Portanto, seu médico deve monitorar o nível de potássio sanguíneo, especialmente se você tem asma grave.

Se você tiver alguma dúvida sobre como Foradil funciona ou por que este medicamento foi prescrito a você, converse com seu médico.

Reações Adversas

Como todos os medicamentos, Foradil pode causar alguns efeitos adversos em algumas pessoas.

Em alguns estudos clínicos com Foradil, graves crises de asma foram observadas (aumento grave na falta de ar, tosse, chiado ou aperto no peito, que podem resultar em hospitalização).

Alguns efeitos podem ser graves

• Caso você tenha broncoespasmo com chiado ou tosse e dificuldade de respirar (efeito adverso grave incomum, provavelmente afeta entre 1 e 10 a cada 100 pacientes que utilizam este medicamento); 
• Caso você tenha reações alérgicas, como, por exemplo, se você sentir que vai desmaiar (tem pressão baixa), desenvolver uma erupção cutânea (rash), coceira ou inchaço da face;
• Caso você sinta sintomas de fraqueza muscular, espasmo muscular ou ritmo cardíaco anormal (isto pode significar que você tem um baixo nível de potássio no sangue);
• Caso você sinta seu batimento cardíaco irregular (incluindo batimento cardíaco acelerado).

Estes efeitos adversos graves são muito raros (podem afetar entre 1 e 10 a cada 10.000 pacientes que utilizam este medicamento): 

• Caso você sinta uma forte dor no peito (sintomas de angina pectoris).

Se você apresentar qualquer um desses efeitos, avise seu médico imediatamente.

Outros efeitos adversos

Efeitos adversos comuns (podem afetar entre 1 e 10 a cada 100 pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça;
• Tremor;
• Palpitações.

Efeitos adversos incomuns (podem afetar entre 1 e 10 a cada 1.000 pacientes que utilizam este medicamento)

• Agitação;
• Ansiedade;
• Nervosismo;
• Dificuldade para dormir;
• Tontura;
• Aceleração do batimento do coração;
• Irritação da garganta;
• Boca seca;
• Cãibras musculares;
• Dores musculares.

Efeitos adversos muito raros (podem afetar menos de 1 a cada 10.000 dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Náusea;
• Alteração do paladar;
• Inchaço das mãos, tornozelos ou pés;
• Sede excessiva, eliminação frequente da urina e cansaço por um longo período (uma possível indicação de alta concentração de açúcar no sangue).

Efeitos adversos também reportados

• Tosse;
• Erupções cutâneas (rash);
• Dor de cabeça e tontura (possíveis sinais de pressão alta).

Se qualquer um desses efeitos afetar você gravemente, avise seu médico.

Alguns desses efeitos podem desaparecer conforme você for se adaptando ao medicamento.

Se você notar qualquer outro efeito adverso não mencionado nesta bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial

Idosos (65 anos ou mais)

Se você tem 65 anos de idade ou mais, você pode usar Foradil na mesma dose de outros adultos.

Crianças e adolescentes (5 anos ou mais)

Foradil está indicado para crianças com 5 anos ou mais. Crianças somente devem usar Foradil se conseguirem utilizar o inalador corretamente e com a ajuda de um adulto.

Gravidez e Lactação

Informe seu médico se você está grávida ou se pretende engravidar.

Você não deve usar Foradil durante a gravidez, a menos que seu médico o indique.

Ele informará sobre o potencial risco de se administrar este medicamento durante a gravidez.

Mães que estejam fazendo uso de Foradil não devem amamentar.

Converse com seu médico antes de tomar qualquer medicamento.

Habilidade de dirigir e operar máquinas

Em alguns pacientes, Foradil pode causar tontura. Caso isto ocorra, você não deve dirigir, operar máquinas ou realizar qualquer atividade que requeira atenção.

Composição

Foradil 12 mcg:

• Embalagens contendo 60 cápsulas (contendo fumarato de formoterol di hidratado micronizado para inalação) acompanhadas ou não de 1 inalador.

Superdosagem

Se você tiver acidentalmente usado uma dose maior de Foradil que a prescrita por seu médico, você pode:

• Se sentir enjoado;
• Vomitar;
• Ter tremores;
• Dor de cabeça;
• Tontura (possíveis sintomas de pressão alta);
• Aceleração do batimento cardíaco;
• Sonolência. 

Avise imediatamente seu médico ou vá para um pronto-socorro. Você deve precisar de atenção médica. Leve a embalagem do medicamento com você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Fumarato de Formoterol (substância ativa), como outros beta₂-agonistas, deve ser administrado com cautela em pacientes tratados com fármacos como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazínicos, anti-histamínicos, macrolídeos, inibidores de monoaminoxidases e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc, pois a ação dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser potencializada por estes agentes. Os fármacos que são conhecidos por prolongar o intervalo QTc tem um risco aumentado de arritmia ventricular.

A administração concomitante de outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos não desejados de Fumarato de Formoterol (substância ativa).

O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides ou diuréticos pode potencializar o possível efeito hipopotassêmico dos beta₂-agonistas. A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas em pacientes tratados com digitálicos.

Existe um risco elevado de arritmias em pacientes recebendo anestesia concomitante com hidrocarbonetos halogenados. Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem diminuir ou antagonizar o efeito de Fumarato de Formoterol (substância ativa). Portanto, Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deve ser administrado juntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (inclusive colírios), a não ser que existam razões que obriguem seu uso.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Asma

Vinte e sete ensaios clínicos internos em uma ampla faixa de idades incluíram populações pediátricas, de adultos e de idosos. Ensaios clínicos bem controlados demonstraram a superioridade do formoterol em relação ao placebo e salbutamol no tratamento da asma, com um intervalo de tempo de tratamento de 1 dia (dose única) a 12 semanas. Além disso, quatro estudos clínicos abertos de acompanhamento incluindo as populações pediátricas, de adultos e de idosos desses estudos anteriores foram realizados demonstrando eficácia e perfil de segurança aceitáveis de fumarato de formoterol di-hidratado por mais 12 meses de tratamento. Abaixo estão descritos três dos grandes ensaios clínicos que apoiaram a indicação de formoterol para asma em crianças, adultos e idosos, respectivamente.

O estudo DP/PD2 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 12 semanas, de grupos paralelos, que avaliou formoterol pó 12mcg e 24mcg por dia versus salbutamol pó 1200mcg, diariamente, em 219 crianças com asma (5 a 13 anos de idade). O estudo concluiu que o formoterol pó 12mcg, duas vezes ao dia, administrado na forma de cápsulas com pó para inalação através de inalador tem efeito broncodilatador superior quando comparado com salbutamol pó 400mcg, três vezes ao dia, após 12 semanas de terapia, conforme avaliado pelo pico de fluxo expiratório (PEFR). Em relação à segurança, o formoterol 12mcg, duas vezes ao dia, foi ligeiramente melhor tolerado que salbutamol 400mcg, três vezes ao dia ou sobre formoterol 6mcg, duas vezes ao dia, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD1 foi um estudo placebo-controlado, multicêntrico, duplo cego, entre pacientes que comparou doses múltiplas de 12mcg de formoterol pó com doses múltiplas de 400mcg de salbutamol pó em 304 pacientes (19 a 72 anos de idade) com asma, durante um período de 12 semanas de tratamento ativo. O estudo concluiu que o formoterol 12mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior, tanto ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia quanto ao placebo com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação). Em relação à segurança, o formoterol 12mcg, duas vezes ao dia, foi igualmente bem tolerado como o salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia ou o placebo, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD3 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, que comparou a eficácia e tolerabilidade de 3 meses de formoterol pó para inalação 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia e salbutamol 400mcg pó, quatro vezes ao dia, em 262 pacientes idosos (64 a 82 anos de idade) com asma. O estudo concluiu que o formoterol 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia, com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação) ao longo de 3 meses. Em relação à segurança, o formoterol foi ligeiramente melhor tolerado que o salbutamol.

Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercícios

Quatro estudos clínicos foram realizados com formoterol em pacientes tratados para a profilaxia de broncoespasmo induzido por exercício e dois estudos foram realizados em pacientes para a profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgeno inalado. Os três estudos principais que suportam a indicação de fumarato de formoterol di-hidratado na profilaxia do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercício são descritos abaixo.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo exercício

Um estudo cruzado com 4 braços, de dose única, randomizado, duplo-cego, duplo-simulado comparou formoterol 12mcg e 24mcg cápsulas com pó para inalação, 180mcg de albuterol com inalador dosimétrico versus placebo em 17 pacientes (13-50 anos de idade) para a prevenção da broncoconstrição induzida pelo exercício. O estudo concluiu que uma única dose de formoterol 12mcg ou 24mcg proporciona uma proteção significativamente maior contra a broncoconstrição induzida pelo exercício, conforme avaliado pelo VEF₁ em comparação com placebo, 15 minutos e 4, 8 e 12 horas após a dosagem. Ambas as doses de formoterol proporcionaram proteção significativamente maior do que o albuterol em 4, 8 e 12 horas após a dose. Nenhuma diferença significativa na eficácia foi identificada entre formoterol 12mcg e 24mcg. Houve menos eventos adversos relatados com o formoterol 24mcg.

Profilaxia da broncoconstrição induzida por alérgenos

Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, intrapaciente, avaliou a eficácia e a tolerabilidade de uma dose única de formoterol inalado 24mcg na proteção da broncoconstrição induzida por alérgenos em 24 pacientes (17 a 40 anos de idade) com asma, avaliada entre 3 e 32 horas após a inalação do medicamento do estudo. O estudo concluiu que o formoterol levou a uma proteção significativa e duradoura da broncoconstrição induzida pelo alérgeno, conforme avaliado pelo VEF₁. Em relação à segurança, o formoterol teve um perfil de tolerabilidade excelente.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo ar frio

Em um estudo controlado, a duração do efeito do formoterol inalado (24mcg) foi comparada com a do placebo e de albuterol (200mcg) em 12 pacientes asmáticos adultos que foram submetidos a testes de hiperventilação com ar seco frio (- 20°C) em 4 dias de estudo. No dia controle, eles foram submetidos a quatro testes de hiperventilação para assegurar a estabilidade funcional. Nos 3 dias remanescentes após o primeiro teste de hiperventilação, eles inalaram placebo, albuterol e formoterol em estudo randomizado e duplo-cego. O teste de hiperventilação foi repetido em 1, 4, e 8 horas e, se o efeito de bloqueio ainda estava presente, 12 e 24 h após o medicamento ter sido administrado. O estudo concluiu que a proteção contra a broncoconstrição, conforme avaliado pelo VEF1, induzida pela hiperventilação de ar não condicionado em indivíduos asmáticos é significativamente mais prolongada após o uso de formoterol do que após o uso de albuterol.

DPOC

Dois grandes estudos controlados, multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, foram realizados na população-alvo de pacientes com DPOC (estudos 25827 02 056 e 25827 02 058). Ambos foram placebo-controlados e incluíram um braço comparador ativo. O objetivo primário em ambos os ensaios foi avaliar a eficácia de formoterol 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, administrado pelo inalador em comparação com o placebo.

Em ambos os ensaios foi feita uma análise mais aprofundada de pacientes classificados como "reversível" ou "irreversível", em uma linha de base fundamentada em um ponto de corte de 15% de aumento no VEF₁, 30 minutos após a inalação de 200mcg salbutamol. Aproximadamente 50% dos pacientes tinham DPOC reversível em ambos os ensaios.

O estudo 25827 02 056 foi um ensaio randomizado, duplo-cego, entrepacientes que comparou duas doses de fumarato de formoterol pó para inalação (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo e brometo de ipratrópio MDI (40mcg, quatro vezes ao dia) por 12 semanas em 698 pacientes (40 a 87 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que o fumarato de formoterol (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente e clinicamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF1, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O fumarato de formoterol também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que o brometo de ipratrópio (40mcg, quatro vezes ao dia) com tolerabilidade satisfatória similar.

O estudo 25827 02 058 foi um ensaio randomizado, entrepacientes que comparou duas doses de fumarato de formoterol pó para inalação (12mcg, duas vezes ao dia e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo (duplo-cego) e com teofilina de liberação lenta por via oral (200-400mg), em doses individuais com base nos níveis séricos (aberto), cada um administrado duas vezes por dia durante um ano em 725 pacientes (34 a 88 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que fumarato de formoterol, ambos, 24mcg e 12mcg, duas vezes ao dia produziram melhoras clinicamente e estatisticamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O fumarato de formoterol também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que a teofilina, com tolerabilidade superior.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agonista seletivo beta₂-adrenérgico. 

Código ATC: R03AC13.

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação e a farmacodinâmica do formoterol são de um potente estimulante seletivo beta₂-adrenérgico.

Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas.

O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.

O formoterol inibe a liberação de histamina e dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente. Algumas propriedades anti-inflamatórias, tais como inibição de edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em experimentos com animais.

Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o formoterol racêmico e seus enantiômeros (R,R) e (S,S) são adrenoreceptores beta₂-agonistas altamente seletivos. O enantiômero (S,S) foi 800 a 1.000 vezes menos potente que o enantiômero (R,R) e não afetou a atividade deste no músculo liso da traqueia.

Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.

No homem, tem-se demonstrado que fumarato de formoterol di-hidratado é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina.

O formoterol administrado pelo inalador em doses de 12 microgramas e 24 microgramas duas vezes ao dia mostrou objetivamente fornecer um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva em termos de qualidade de vida, usando-se o “Saint George’s Respiratory Questionnaire”.

Farmacocinética

Fumarato de formoterol tem uma faixa de dose terapêutica de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de farmacocinética plasmática do formoterol foram coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses terapêuticas. A excreção urinária de formoterol inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição sistêmica, corresponde com os dados de disposição do fármaco no plasma. As meias-vidas de eliminação calculadas para urina e plasma são similares.

Absorção

Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado por voluntários sadios, o formoterol foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de formoterol estendeu-se entre 11,5 e 25,7pmol/L e 23,3 e 50,3pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.

Estudos investigativos da excreção urinária cumulativa de formoterol e/ou seus enantiômeros (R, R) e (S, S) mostraram que a quantidade de formoterol disponível na circulação aumenta em proporção à dose inalada (12 a 96 microgramas).

Após inalação de 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 63 e 73% (última vs. primeira dose) em pacientes com asma, e entre 19 e 38% em pacientes com DPOC. Isto sugere um acúmulo limitado de formoterol no plasma com doses múltiplas. Não houve acúmulo relativo de um enantiômero em relação ao outro após doses repetidas.

Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a maioria do formoterol administrado pelo inalador seja ingerida e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal. Quando 80 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.

Distribuição

A ligação do formoterol às proteínas plasmáticas foi de 61 a 64%, e a ligação à albumina humana sérica foi 34%. Não há saturação dos sítios de ligação na faixa de concentração atingida com doses terapêuticas.

Biotransformação/ Metabolismo

O formoterol é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância envolvem sulfato conjugação do formoterol e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do formoterol, sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do formoterol. O formoterol não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Eliminação

Em pacientes asmáticos e com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes por dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de formoterol inalterado é recuperado na urina, respectivamente. Os enantiômeros (R, R) e (S, S) contabilizaram, respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de formoterol inalterado, após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e repetidas em pacientes com asma.

O fármaco e seus metabólitos foram completamente eliminados do organismo sendo aproximadamente dois terços de uma dose oral excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração) renal de formoterol do sangue foi de 150mL/min.

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do formoterol no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação terminal dos enantiômeros (R, R) e (S, S)-, como derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.

Populações especiais

Efeito do gênero

Após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de formoterol não diferiu significativamente entre homens e mulheres.

Pacientes idosos

A farmacocinética de formoterol não foi estudada na população de idosos.

Crianças

Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma, nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia por inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando comparado a quantidades medidas após a primeira dose. Acúmulo em crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e 73% (vide acima). Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada como formoterol inalterado na urina.

Pacientes com insuficiência hepática/renal

A farmacocinética de formoterol não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla faixa de parâmetros. Não foi encontrado efeito genotóxico em qualquer dos testes efetuados in vitro ou in vivo.

Carcinogenicidade

Estudos de dois anos em ratos e camundongos não indicaram qualquer potencial carcinogênico. Camundongos machos tratados com níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal. Entretanto, o mesmo não foi observado em um segundo estudo de alimentação para camundongos, no qual alterações patológicas com altas doses consistiram em um aumento da incidência de ambos os tumores benignos de músculo liso no trato genital das fêmeas e tumores de fígado em ambos os sexos. Tumores de músculo liso são efeitos conhecidos de beta-agonistas quando administrados em altas doses em roedores.

Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos.

Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa foi também observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do histórico da população controle e não foram observados no ensaio de doses menores.

Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de formoterol em humanos.

Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de potencial mutagênico, conclui-se que o uso de formoterol em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico.

Toxicidade sobre a reprodução

Testes em animais não demonstraram potencial teratogênico. Os efeitos do formoterol sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo em geral foram avaliados em ratos machos e fêmeas, sexualmente maduros. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram diminuição da fertilidade ou efeitos sobre o desenvolvimento embrionário inicial em doses orais de até 3mg/kg (aproximadamente 1200 vezes a dose máxima diária recomendada no ser humano de pó para inalação, em uma base de mg/m²)

Após administração oral, o formoterol foi excretado no leite de ratas lactantes.

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Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 17/06/2016.