Bula - Genfibrozila - 600Mg 24 Comprimidos Revestidos Ems Genérico
Para que serve
A genfibrozila (substância ativa) comprimidos revestidos é um agente regulador de lípides que é indicado para os seguintes casos:
- Prevenção primária da doença arterial coronária (DAC) e infarto do miocárdio (IM) em pacientes com hipercolesterolemia, dislipidemia mista e hipertrigliceridemia, classificação de Fredrickson tipos IIa, IIb e IV.
- Tratamento de outras dislipidemias, tais como: Fredrickson tipos III e V; dislipidemia associada a diabetes e dislipidemia associada a xantoma.
- Tratamento de pacientes adultos com níveis séricos elevados de triglicérides (hiperlipidemia tipos IV e V) que apresentam risco de pancreatite e não respondam adequadamente a um determinado esforço dietético para controlá-los.
Contraindicação
A genfibrozila (substância ativa) é contraindicado a pacientes com disfunção hepática ou disfunção renal grave, problemas na vesícula biliar pré-existentes e no caso de hipersensibilidade à genfibrozila ou a qualquer componente da fórmula.
O uso concomitante de genfibrozila (substância ativa) é contraindicado com qualquer um dos seguintes medicamentos:
- Sinvastatina;
- Lovastatina, atorvastatina e rosuvastatina
- Repaglinida;
- Dasabuvir.
Como usar
A genfibrozila (substância ativa) deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, meia hora antes da refeição.
Os níveis lipídicos (das gorduras no sangue) devem ser determinados mais que uma vez, a fim de verificar se estão realmente anormais.
Antes de começar o tratamento com a genfibrozila (substância ativa), devem ser feitas todas as tentativas para controlar os lípides séricos com dieta apropriada, exercício físico, diminuição do consumo de álcool e perda de peso em pacientes obesos, bem como controlar outros problemas médicos, tais como diabetes ou hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide). O paciente deve continuar com uma dieta baixa em colesterol durante o tratamento com a genfibrozila (substância ativa). Durante o tratamento, devem ser realizadas determinações periódicas dos lípides plasmáticos. Se a resposta lipídica do paciente mostrar-se inadequada após 3 meses, o tratamento deve ser interrompido ou deve-se instituir um tratamento coadjuvante.
Posologia
A dose diária recomendada é de 900 mg a 1.200 mg (1 comprimido de genfibrozila (substância ativa) 900 mg ou 2 comprimidos de genfibrozila (substância ativa) 600 mg), não devendo ultrapassar a dose máxima diária de 1.500 mg (1 comprimido de genfibrozila (substância ativa) 600 mg mais 1 comprimido de genfibrozila (substância ativa) 900 mg). A dose de 900 mg deve ser administrada como dose única, meia hora antes do jantar. A dose de 1.200 mg deve ser dividida em duas tomadas diárias, meia hora antes do desjejum e do jantar.
Uso em crianças:
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar este medicamento no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Precauções
Colelitíase:
A genfibrozila (substância ativa) pode aumentar a excreção do colesterol na bile, aumentando o potencial para formação de cálculos biliares. Se houver suspeita de colelitíase, a vesícula biliar deve ser examinada. O tratamento com genfibrozila (substância ativa) deve ser descontinuado se forem encontrados cálculos biliares. Casos de colelitíase foram relatados com o tratamento com genfibrozila (substância ativa).
Inibidores da HMG-CoA redutase:
A administração concomitante de genfibrozila (substância ativa) e sinvastatina é contraindicada. Foram relatados casos de miosite grave, com elevação acentuada dos níveis de creatina quinase (CK) e mioglobinúria (rabdomiólise) quando genfibrozila (substância ativa) e inibidores da HMG-CoA redutase, (como sinvastatina, lovastatina, atorvastatina e rosuvastatina), foram usados concomitantemente. O possível benefício do tratamento concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e genfibrozila (substância ativa) não supera os riscos de miopatia grave, rabdomiólise e insuficiência renal aguda na maioria dos indivíduos que têm apresentado resposta lipídica insatisfatória quando esses fármacos são usados isoladamente.
Anticoagulantes:
O uso concomitante com varfarina deve ser feito com cautela. A dose de varfarina deve ser reduzida para manter os níveis desejados do tempo de protrombina para evitar complicações de sangramento. É recomendada a determinação frequente do tempo de protrombina até que o tempo da protrombina esteja estabilizado.
Substratos da CYP2C8:
Genfibrozila (substância ativa), um inibidor da CYP2C8, pode aumentar a exposição dos substratos da CYP2C8 quando administrados concomitantemente.
Testes Laboratoriais:
Foram relatados raramente com a administração da genfibrozila (substância ativa) valores elevados de testes da função hepática (LFTs) como transaminases hepáticas [aspartato transaminase (AST), transaminase glutâmico oxalacética sérica (TGO), e alanina aminotransferase (ALT), transaminase glutâmico pirúvica sérica(TGP)], aumento da fosfatase alcalina, lactato desidrogenase (LDH), CK e bilirrubina. Estes aumentos são geralmente reversíveis quando o tratamento com genfibrozila (substância ativa) é descontinuado. Portanto, são recomendados exames periódicos da função hepática e o tratamento com genfibrozila (substância ativa) deve ser descontinuado se as anormalidades persistirem.
Hematopoiético:
Ocasionalmente podem ser observadas ligeiras diminuições nos níveis de hemoglobina, hematócrito e leucócitos no início do tratamento. Entretanto, estes níveis se estabilizam durante a administração prolongada. Foram relatadas raramente anemia grave, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia e hipoplasia da medula óssea. Portanto, é recomendada a determinação hematológica periódica durante os primeiros 12 meses de administração de genfibrozila (substância ativa).
Fertilidade, Uso durante a Gravidez e a Lactação:
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A administração de genfibrozila (substância ativa) em mulheres grávidas deve ser reservada às pacientes nas quais os benefícios superam claramente os riscos para a paciente ou para o feto.
A segurança em lactantes não está estabelecida. Não se sabe se a genfibrozila (substância ativa) é excretada no leite materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno, a paciente deve descontinuar a amamentação antes de iniciar o tratamento com este medicamento.
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Instruções ao Paciente
A paciente deve ser instruída a informar ao médico se ela estiver grávida, amamentando, ou com planos de engravidar. Os pacientes utilizando genfibrozila (substância ativa) devem ser instruídos sobre a importância de tomar o medicamento sob o regime prescrito, sobre a importância dos testes laboratoriais para monitorar os níveis de lípides e para relatar quaisquer reações adversas experimentadas.
Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas:
Não são conhecidos efeitos que afetem a habilidade de dirigir ou operar máquinas após a utilização deste medicamento.
Reações Adversas
Na fase duplo-cega controlada do estudo Helsinki Heart, 2.046 pacientes receberam genfibrozila (substância ativa) durante até 5 anos, apresentando as seguintes reações adversas estatisticamente mais frequentes:
| | genfibrozila (substância ativa) (n = 2.046) | Placebo (n = 2.035) |
| Frequência em porcentagem de pacientes |
| Reações gastrintestinais | 34,2 | 23,8 |
| Dispepsia | 19,6 | 11,9 |
| Dor abdominal | 9,8 | 5,6 |
| Apendicite aguda | 1,2 | 0,6 |
| Fibrilação atrial | 0,7 | 0,1 |
As reações adversas relatadas por mais de 1% dos pacientes, porém sem diferença significativa entre os dois grupos, foram:
| | genfibrozila (substância ativa) (n = 2.046) | Placebo (n = 2.035) |
| Frequência em porcentagem de pacientes |
| Diarreia | 7,2 | 6,5 |
| Fadiga | 3,8 | 3,5 |
| Náusea/vômitos | 2,5 | 2,1 |
| Eczema | 1,9 | 1,2 |
| Erupção cutânea (rash) | 1,7 | 1,3 |
| Vertigem | 1,5 | 1,3 |
| Constipação | 1,4 | 1,3 |
| Cefaleia | 1,2 | 1,1 |
Foram relatadas reações adversas adicionais que provavelmente podem ter relação causal com o tratamento com genfibrozila (substância ativa):
| Sistema de Classe de Orgãos | Reações Adversas |
| Distúrbios hepatobiliares | Icterícia colestática |
| Distúrbios gastrintestinais | Pancreatite |
| Distúrbios do sistema nervoso | Tontura, sonolência, parestesia, neurite periférica, cefaleia |
| Distúrbios psiquiátricos | Diminuição da libido, depressão |
| Distúrbios dos olhos | Visão turva |
| Distúrbios do sistema reprodutivo e mama | Impotência |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo | Artralgia, sinovite, mialgia, miopatia, miastenia, extremidades dolorosas, rabdomiólise |
| Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos | Dermatite esfoliativa, erupção cutânea, dermatite, prurido, angioedema, urticária |
| Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal | Edema de laringe |
| Distúrbios do sangue e sistema linfático | Anemia grave, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, hipoplasia da medula óssea |
Foram relatadas reações adversas adicionais que incluíram fotossensibilidade, alopecia, colecistite e colelitíase.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação Medicamentosa
Anticoagulantes:
Deve-se ter cautela ao administrar varfarina juntamente com a genfibrozila (substância ativa). A dose de varfarina deve ser reduzida para manter o tempo de protrombina no nível desejado, a fim de prevenir complicações de sangramento. São aconselháveis determinações frequentes do tempo de protrombina, até ficar definitivamente determinado que os níveis estão estabilizados.
Inibidores da HMG-CoA redutase:
A administração concomitante de genfibrozila (substância ativa) e sinvastatina é contraindicada. Foram relatados casos de miosite grave e mioglobinúria (rabdomiólise) quando genfibrozila (substância ativa) e outros inibidores da HMG-CoA redutase, (como lovastatina, atorvastatina e rosuvastatina), foram empregados concomitantemente.
Substratos da CYP2C8:
A genfibrozila (substância ativa) é um inibidor da CYP2C8 e pode aumentar a exposição de fármacos metabolizados principalmente pela CYP2C8 (por ex.: dabrafenibe, loperamida, montelucaste, paclitaxel, pioglitazona, rosiglitazona). Portanto, pode ser necessária a redução da dose dos fármacos que são metabolizados principalmente pela enzima CYP2C8 quando a genfibrozila (substância ativa) é usada concomitantemente.
Em voluntários sadios, a coadmnistração com genfibrozila (substância ativa) aumentou a AUC e a Cmáx da repaglinida em 8,1 vezes e 2,4 vezes, respectivamente. No mesmo estudo, a coadministração com genfibroliza e itraconazol aumentou a AUC e a Cmáx da repaglinida em 19,4 vezes e 2,8 vezes, respectivamente. Além disso, a coadministração com genfibrozila (substância ativa) ou com genfibrozila (substância ativa) e itraconazol prolongou seus efeitos hipoglicêmicos. Portanto, a coadministração de genfibrozila (substância ativa) e repaglinida aumenta o risco de hipoglicemia grave e é contraindicada.
A coadministração de genfibrozila (substância ativa) com dasabuvir aumentou a AUC e a Cmaáx de dasabuvir (proporção: 11,3 e 2,01, respectivamente) devido a inibição da CYP2C8. A exposição elevada de dasabuvir pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT, portanto, a coadministração de genfribozila com dasabuvir é contraindicada.
Em voluntários sadios que receberam uma dose única de 160 mg de enzalutamida após genfibrozila (substância ativa) 600 mg duas vezes por dia, a AUC da enzalutamida mais o metabólito ativo (enzalutamida N-desmetil) foi aumentada em 2,2 vezes e a Cmáx correspondente foi reduzida em 16%. A exposição aumentada da enzalutamida pode aumentar o risco de convulsões. Se coadministração for considerada necessária, a dose de enzalutamida deve ser reduzida.
Resinas associadas aos Ácidos Biliares:
Quando a genfibrozila (substância ativa) for administrado simultaneamente com fármacos sob a forma de grânulos de resina, tais como colestipol, pode haver redução da biodisponibilidade da genfibrozila (substância ativa). Recomenda-se que os dois fármacos sejam administrados com um intervalo de 2 horas ou mais.
Colchicina:
O risco de toxicidade neuromuscular e rabdomiólise pode ser aumentado com a administração concomitante de colchicina e genfibrozila (substância ativa). Esse risco pode ser aumentado em idosos e pacientes com disfunção renal ou hepática. Os sintomas geralmente persistem por 1 semana a vários meses após o tratamento com colchicina ser interrompido. Recomenda-se monitoração clínica e biológica, especialmente no início do tratamento combinado.
Estudos in vitro das enzimas CYP, enzimas UGTA e transportador OATP1B:
Estudos in vitro tem mostrado que a genfibrozila (substância ativa) é um inibidor das CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, polipeptídeo transportador de ânion orgânico (OATP) 1B1 e UDP glicuronil transferase (UGT) 1A1 e 1A3.
Ação da Substância
Resultados de eficácia
No extenso estudo Helsinki Heart, de prevenção primária, controlado por placebo, randomizado e duplo-cego, envolvendo indivíduos com colesterol não-HDL acima de 200 mg/dL e sem histórico de doença cardíaca, a genfibrozila (substância ativa) reduziu significativamente os triglicérides plasmáticos totais, moderadamente o colesterol total e o LDL-colesterol e elevou o HDL- colesterol de modo significativo. Durante os 5 anos de estudo, o grupo de pacientes que recebeu a genfibrozila (substância ativa) apresentou 34% de redução na incidência global de DAC (no 4° e 5° anos de estudo, a redução da DAC foi superior a 50%). Houve redução de 37% no IM não-fatal e de 26% em mortes cardíacas. A diferença global na incidência da doença arterial coronária foi significativamente menor nos pacientes tratados com a genfibrozila (substância ativa) em relação aos que receberam placebo (p < 0,02; teste bicaudal).
Características farmacológicas
A genfibrozila (substância ativa) é um ácido fenoxipentanóico não halogenado. O nome químico é 5 (2,5 dimetilfenoxi) 2,2 ácido dimetilpentanóico. A fórmula empírica é C15H22O3. A genfibrozila (substância ativa) é um composto branco com um ponto de fusão de 58 a 61°C. A sua solubilidade é 0,0019% em água e ácido e mais de 1% em base diluída. A genfibrozila (substância ativa) é estável em condições normais.
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação:
O mecanismo de ação da genfibrozila (substância ativa) ainda não está totalmente esclarecido. No ser humano, a genfibrozila (substância ativa) inibe a lipólise periférica e diminui a captação hepática de ácidos graxos livres. Também inibe a síntese e eleva o clearance da apolipoproteína B, que é um carregador de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), levando à redução da produção de VLDL. A genfibrozila (substância ativa) eleva o nível das subfrações de lipoproteínas de alta densidade (HDL), HDL2 e HDL3, bem como as apolipoproteínas A-I e A-II. Estudos em animais sugerem que a metabolização e a remoção do colesterol do fígado são aumentadas pela genfibrozila (substância ativa).
A genfibrozila (substância ativa) é um agente regulador de lípides que reduz o nível de colesterol total, de LDL-colesterol (lipoproteínas de baixa densidade), VLDL-colesterol e de triglicérides, e eleva o nível de HDL-colesterol.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
A genfibrozila (substância ativa) é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral. O pico plasmático ocorre entre 1 e 2 horas, com meia-vida plasmática de 1,5 hora após doses múltiplas. Os níveis plasmáticos são proporcionais à dose, não demonstrando acúmulo após doses múltiplas com o decorrer do tempo de uso.
A farmacocinética da genfibrozila (substância ativa) é afetada pelo horário das refeições em relação ao horário da administração. Em um estudo, tanto a taxa como a extensão da absorção do fármaco foram significativamente aumentadas quando este foi administrado 0,5 hora antes das refeições. A AUC média foi reduzida em 14% a 44% quando a genfibrozila (substância ativa) foi administrada após as refeições, comparada com 0,5 hora antes das refeições. Em um estudo subsequente, obteve-se a taxa de absorção máxima da genfibrozila (substância ativa) quando administrada 0,5 hora antes das refeições, com a Cmáx 50% a 60% maior que quando administrada com as refeições ou no jejum. Neste estudo, não houve efeitos significantes na AUC do momento da administração em relação às refeições.
Distribuição:
A genfibrozila (substância ativa) está altamente ligada às proteínas plasmáticas e existe potencial para interações de deslocamento com outros fármacos.
Metabolismo:
A genfibrozila (substância ativa) sofre oxidação de um grupo metila ligado ao anel, formando sucessivamente os metabólitos hidroximetila e carboxila.
Excreção:
Cerca de 70% da dose administrada em humanos é excretada na urina, principalmente na forma de glucuronídeos conjugados, menos de 2% da dose é excretada na forma de genfibrozila (substância ativa) inalterada e 6% da dose é eliminada nas fezes.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese e Diminuição da Fertilidade:
Não há estudos adequados e bem controlados em humanos. Estudos prolongados foram conduzidos em ratos com doses de genfibrozila (substância ativa) equivalentes a 0,2 e 1,3 vezes a exposição humana (baseados na AUC). A incidência de nódulos hepáticos benignos e carcinomas hepáticos foi significativamente maior em ratos machos recebendo doses elevadas. Em ratas recebendo doses elevadas de genfibrozila (substância ativa), houve um aumento significativo na incidência combinada de neoplasias hepáticas benignas e malignas.
Um estudo comparativo de carcinogenicidade também foi realizado em ratos comparando três fármacos nesta classe: fenofibrato (10 mg/kg e 60 mg/kg; 0,3 e 1,6 vezes a dose recomendada para humanos), clofibrato (400 mg/kg; 1,6 vezes a dose recomendada para humanos) e genfibrozila (substância ativa) (250 mg/kg; 1,7 vezes a dose recomendadapara humanos). Os adenomas pancreáticos acinosos foram aumentados em machos e fêmeas tratados com fenofibrato. Observou-se um aumento no carcinoma hepatocelular e adenomas pancreáticos acinosos em machos e nos nódulos neoplásicos hepáticos em fêmeas tratadas com clofibrato. Observou-se também um aumento nos nódulos neoplásicos hepáticos em machos e fêmeas tratados com genfibrozila (substância ativa), enquanto que um aumento nos tumores de células intersticiais testiculares foram observados em machos, com os três fármacos.
Foram conduzidos estudos prolongados em camundongos com doses equivalentes a 0,1 e 0,7 vezes a exposição humana (baseados na AUC). Não houve diferenças estatisticamente significativas na incidência de tumores hepáticos em relação aos controles, mas as doses testadas foram mais baixas que as identificadas como sendo carcinogênicas com outros fibratos. A administração de aproximadamente duas vezes a dose recomendada para humanos (baseada na área da superfície corpórea) em ratos machos, por 10 semanas, resultou em diminuição da fertilidade relacionada à dose. Estudos subsequentes demonstraram que esse efeito foi revertido após um período de aproximadamente 8 semanas sem o fármaco e não foi transmitido aos descendentes. Fetotoxicidade reduzida se manifestou pela redução do peso de nascimento observada com doses altas.
