Bula - Maleato De Midazolam - 15Mg 30 Comprimidos Medley Genérico
Para que serve
Este medicamento só deve ser utilizado quando prescrito pelo seu médico.
O maleato de midazolam comprimidos é medicamento de uso adulto, indicado para
- Tratamento de curta duração de insônia. Os benzodiazepínicos são indicados apenas quando o transtorno submete o indivíduo a extremo desconforto, é grave ou incapacitante;
- Sedação, antecedendo procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos.
Como o Maleato de Midazolam funciona?
O maleato de midazolam pertence a um grupo de medicamentos chamado benzodiazepinas. Este medicamento apresenta efeito sedativo e indutor do sono muito rápido, de grande intensidade. Também exerce efeito contra ansiedade e convulsões e é relaxante muscular.
Contraindicação
Este medicamento não deve ser utilizado por crianças ou por qualquer pessoa com alergia conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer substância da fórmula do produto.
Não se deve administrar maleato de midazolam comprimidos a pacientes com miastenia gravis, doença grave no fígado (benzodiazepínicos não são indicados para tratar pacientes com doença grave no fígado, pois eles podem causar encefalopatia), insuficiência respiratória grave ou apneia do sono (suspensão da respiração durante o sono).
Este medicamento não deve ser administrado em crianças, pois as concentrações disponíveis nos comprimidos não permitem a dosagem apropriada para essa população.
Os comprimidos de maleato de midazolam não devem ser administrados junto com medicamentos que são potentes inibidores ou indutores de CYP3A (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, inibidores de protease de HIV, incluindo formulações reforçadas com ritonavir), e os inibidores da protease do VHC boceprevir e telaprevir.
Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.
Como usar
Utilize os comprimidos de maleato de midazolam exatamente como o seu médico prescreveu.
Consulte o seu médico antes de tomar outros medicamentos. Não use nem misture remédios por conta própria.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Posologia
A dose usual é de um a dois comprimidos revestidos de 7,5 mg (ou um comprimido revestido de 15 mg), que deverá(ão) ser deglutido(s) com um pouco de líquido não alcoólico sem mastigar, imediatamente antes de deitar (de preferência já deitado), porque o efeito é muito rápido. O maleato de midazolam comprimidos pode ser administrado em qualquer horário, desde que você tenha certeza de que poderá dormir sem interrupção durante as sete ou oito horas seguintes.
Uso em pacientes idosos
Pacientes com mais de 60 anos têm maior sensibilidade a este medicamento que pacientes jovens. O médico deverá iniciar com uma dose menor e observar a reação ao tratamento. Para pacientes idosos e debilitados, o médico deve ser sempre consultado sobre a melhor dosagem.
Pacientes com insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática grave não devem ser tratados com maleato de midazolam. Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, deve ser considerada a menor dose possível, não excedendo 7,5 mg.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave, o maleato de midazolam pode ser acompanhado por sedação mais pronunciada e prolongada, possivelmente incluindo depressão respiratória e cardiovascular clinicamente relevante. Este medicamento deve, portanto, ser doseado cuidadosamente nesses pacientes e titulado para o efeito desejado. A menor dose deve ser considerada, não excedendo 7,5 mg.
Pacientes com insuficiência respiratória crônica
Este grupo de pacientes podem ser mais sensíveis aos eventos adversos de maleato de midazolam, sendo assim a dose recomendada é de 7,5 mg.
Descontinuação do tratamento
Seu médico sabe o momento ideal para terminar o tratamento; no entanto, lembre-se de que este medicamento não deve ser tomado indefinidamente. Se você utilizar maleato de midazolam em doses elevadas e interromper o uso repentinamente, seu organismo pode reagir, e, após dois ou três dias sem problema, sintomas que o incomodavam anteriormente podem reaparecer espontaneamente. Não volte a tomar o maleato de midazolam por conta própria, porque essa reação, geralmente, desaparece em dois ou três dias.
Para evitar esse tipo de reação, seu médico pode recomendar que você reduza a dose gradualmente durante alguns dias, antes de interromper o tratamento. Novo período de tratamento com maleato de midazolam pode ser iniciado, sempre que houver indicação médica.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Maleato de Midazolam?
Se por algum motivo você se esquecer de tomar o maleato de midazolam, não tome a dose perdida para recuperá-la. Tome apenas a dose seguinte. Não tome dose dobrada para compensar a que você esqueceu.
Em casos de sintomas de abstinência, procure seu médico. Ele tomará as devidas condutas em relação à sua condição clínica.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Precauções
Como ocorre com todos os hipnóticos, sedativos e tranquilizantes, o tratamento prolongado pode causar dependência em pacientes predispostos.
Não faça uso de bebidas alcoólicas enquanto estiver em tratamento com maleato de midazolam comprimidos, uma vez que o álcool intensifica seu efeito, podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante. Caso tenha doença renal grave, há maior probabilidade de ter reações adversas com o uso deste medicamento. Seu médico irá dosar o maleato de midazolam cuidadosamente.
Interações medicamentosas
O maleato de midazolam comprimidos pode influenciar ou sofrer influência de outros medicamentos, quando administrados concomitantemente.
Informe ao seu médico se estiver utilizando algum dos medicamentos ou das substâncias mencionados a seguir, pois podem ocorrer interações entre eles e o maleato de midazolam.
Medicamentos para pressão ou coração
Diltiazem, nitrendipina e verapamil.
Medicamentos para doenças do sistema nervoso
Carbamazepina, fenitoína e nefazodona.
Antibióticos
Azitromicina, eritromicina, rifampicina, teletromicina, roxitromicina, isoniazida e claritromicina.
Medicamentos para doenças do estômago
Cimetidina e ranitidina.
Antimicóticos (ou antifúngicos) administrados por via oral
Cetoconazol, voriconazol, fluconazol, itraconazol, terbinafina e posaconazol.
Medicamentos que contêm em sua fórmula ciclosporina ou saquinavir ou anticoncepcionais orais.
Informe também ao seu médico se costuma ingerir bebidas alcoólicas.
Agentes antirretrovirais
Inibidores de protease HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, saquinavir, delavirdina, efavirenz.
Esteroides e moduladores de receptores estrogênicos
Gestodeno e raloxifeno.
Medicamentos para redução de colesterol
Atorvastatina.
Antidepressivos
Fluvoxamina.
Inibidores de tirosina quinase
Imatinibe, lapatinibe e idelalisibe.
Anestésicos intravenosos
Propofol.
Inibidores da protease do HCV
Boceprevir e telaprevir.
Medicamentos antieméticos
Aprepitanto, netupitanto, casoprepitanto.
Antineoplásicos
Mitotano, enzalutamida e vemurafenibe.
Benzoadipinicos
Clobazam.
Outros
Fentanil intravenoso, bicalutamida, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, contido também em Goldenseal, quercetina, Panax ginseng, toranja, Echinacea purpurea, erva de São João.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Até o momento, não há informações de que o maleato de midazolam possa causar doping.
Reações Adversas
O maleato de midazolam comprimidos é bem tolerado nas doses recomendadas. Os raros efeitos adversos observados ocorrem por causa de seu efeito sedativo, desaparecendo com a redução da dose.
Este medicamento não deve ser tomado com álcool, porque seu efeito sedativo pode ser intensificado.
Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer em associação a maleato de midazolam comprimidos
Sonolência diurna, embotamento emocional (diminuição na habilidade de expressar-se emocionalmente), redução da atenção, confusão mental, fadiga, dor de cabeça, tontura, fraqueza muscular, falta de coordenação dos movimentos ou visão dupla, desorientação, distúrbios emocionais e do humor. Esses fenômenos ocorrem predominantemente no início do tratamento e, em geral, desaparecem com a continuação da administração.
Outros eventos adversos, como distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômitos, soluços, constipação intestinal e boca seca), alteração da libido ou reações cutâneas, têm sido relatados ocasionalmente.
Quando utilizado como pré-medicação, este medicamento pode contribuir para sedação pós-operatória.
Reações de hipersensibilidade (reações alérgicas) e angioedema (inchaço da derme) podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.
Os seguintes efeitos também foram relatados
Amnésia
Esquecimento de fatos recentes pode ocorrer em doses terapêuticas, com risco aumentado em doses maiores. Esse efeito pode estar associado a comportamento inadequado.
Depressão
Depressão preexistente pode ser agudizada com o uso de benzodiazepínicos.
Efeitos paradoxais (contraditórios) e psiquiátricos
Efeitos paradoxais, como inquietação, agitação, hiperatividade, nervosismo, ansiedade, irritabilidade, agressividade e, mais raramente, delírios, raiva, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, podem ocorrer. Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado. A ocorrência desses efeitos é mais provável em pacientes idosos.
Dependência
Como com outros benzodiazepínicos, pode ocorrer dependência com o uso de maleato de midazolam comprimidos. O risco é maior para pacientes em uso prolongado e para pacientes com histórico médico de abuso de álcool e/ou drogas. Nesses casos, deve-se adotar um esquema de retirada gradual, evitando-se a interrupção abrupta do tratamento.
Para minimizar o risco de dependência, você deve observar as seguintes recomendações
- Somente utilize maleato de midazolam comprimidos quando prescrito por um médico;
- Não aumente a dose por conta própria;
- Informe ao seu médico caso queira suspender o tratamento;
- Seu médico avaliará a necessidade de continuar o tratamento;
- O tratamento prolongado, por mais de duas semanas, com maleato de midazolam comprimidos apenas se justifica após cuidadosa reavaliação médica dos riscos e benefícios.
Mesmo em doses terapêuticas pode haver desenvolvimento de dependência. A descontinuação abrupta do tratamento pode resultar em sintomas de abstinência ou rebote.
Dependência psicológica pode ocorrer. Abuso tem sido relatado em pacientes com história de abuso de múltiplas drogas.
Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos
Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
População Especial
Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
O maleato de midazolam reduz a atenção, prejudicando atividades como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas. Antes de usar este medicamento, você deve ser alertado para não dirigir veículo ou operar máquina até sua recuperação completa. O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas.
Se a duração do sono for insuficiente ou se consumir bebidas alcoólicas, é maior a probabilidade de redução da atenção.
Gravidez e amamentação
Este medicamento não deve ser utilizado nos três primeiros meses de gravidez, porque pode causar danos ao feto. Foi sugerido um aumento de malformação congênita associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez.
Como o maleato de midazolam passa para o leite materno, não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Composição
Cada comprimido revestido contém:
| Maleato de midazolam | 20,40 mg (correspondente a 15 mg de midazolam) |
| Excipiente q.s.p.* | 1 comprimido |
*Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, estearato de magnésio, dióxido de titânio, macrogol, álcool polivinílico, talco, azul de indigotina, laca de alumínio.
Superdosagem
Sintomas
Os benzodiazepínicos comumente causam sonolência, falta de coordenação dos movimentos voluntários, dificuldade na articulação das palavras, fala de difícil compreensão e movimento lateral rápido dos olhos.
Uma superdose de maleato de midazolam raramente é um risco à vida se o medicamento for administrado sozinho, mas pode resultar na falta de reflexos, parada respiratória, queda da pressão arterial, depressão cardiorrespiratória e, em raros casos, coma. Se ocorrer coma, este normalmente dura poucas horas, mas pode ser mais prolongado e cíclico particularmente em pacientes idosos. Os efeitos depressores respiratórios podem ser mais graves para pacientes com doença respiratória prévia. Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo os do álcool.
Conduta
Monitorar os sinais vitais do paciente e instituir medidas de suporte de acordo com seu estado clínico. Os pacientes podem necessitar especialmente de tratamento sintomático para os efeitos cardior respiratórios ou para os efeitos no sistema nervoso central.
Caso este medicamento tenha sido administrado por via oral, deve-se evitar a absorção adicional por meio de um método apropriado, por exemplo, tratamento com carvão ativado por período de uma ou duas horas. Se o carvão ativado for usado, é imperativo proteger as vias aéreas em pacientes sonolentos. Em caso de ingestão mista, pode-se considerar uma lavagem gástrica. Entretanto, esse procedimento não deve ser uma medida rotineira.
Se a depressão do SNC for grave, considerar o uso de flumazenil, antagonista benzodiazepínico, que deve ser administrado sob rigorosas condições de monitoramento. O flumazenil tem meia-vida curta (cerca de uma hora). Portanto, os pacientes que estiverem sob uso de flumazenil podem necessitar de monitoramento, quando seus efeitos diminuírem. O flumazenil deve ser utilizado com extrema cautela na presença de drogas que reduzem o limiar de convulsão (por exemplo, antidepressivos tricíclicos).
Consultar a bula do flumazenil para informações adicionais sobre o uso correto desse medicamento.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa
Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4.
Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com midazolam (substância ativa).
Interações farmacocinéticas droga-droga
O midazolam (substância ativa) é quase exclusivamente metabolizado pelo citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5).
Inibidores e indutores da CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos farmacodinâmicos do midazolam (substância ativa).
Nenhum outro mecanismo, além da modulação da atividade do CYP3A, foi evidenciado como uma fonte para uma interação farmacocinética fármaco-fármaco clinicamente relevante com midazolam (substância ativa).
O midazolam (substância ativa) não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros fármacos.
Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A, os efeitos clínicos de midazolam (substância ativa) podem ser mais intensos e mais duradouros e uma dose mais baixa pode ser necessária. Inversamente, o efeito do midazolam (substância ativa) pode ser mais fraco e mais curto quando coadministrado com um indutor do CYP3A e uma dose mais elevada pode ser necessária.
Em casos de indução do CYP3A e inibição irreversível, os efeitos na farmacocinética de midazolam (substância ativa) podem persistir por vários dias até várias semanas após a administração de um modulador do CYP3A.
Exemplos de inibidores de CYP3A com base no mecanismo incluem: antibacterianos (por exemplo, claritromicina, eritromicina, isoniazida), agentes antirretrovirais (tais como inibidores de protease do HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, delavirdina), bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil, diltiazem), inibidores de tirosina quinase (como imatinibe, lapatinibe, idelalisibe) ou o modulador de receptor de estrógeno ralozifeno, e diversos constituintes de espécies vegetais (por exemplo, a bergamotina).
Em contraste com os outros inibidores baseados em mecanismos, o etinilestradiol combinado com norgestrel ou gestodeno, quando utilizado para contracepção oral e suco de toranja (grapefruit) (200 mL), não modificou a exposição ao midazolam (substância ativa) a um grau clinicamente significativo.
Telitromicina:
A telitromicina aumentou os níveis plasmáticos de midazolam (substância ativa) oral em 6 vezes.
Roxitromicina:
O uso concomitante de roxitromicina e midazolam (substância ativa) promove aumento na concentração de midazolam de 50% e prolongamento da meia vida em 30%.
Verapamil:
Aumentou a concentração plasmática de midazolam (substância ativa) oral em três vezes, aproximadamente.
A meia-vida de midazolam foi aumentada em 41%.
Fluvoxamina:
A administração concomitante ao uso oral de midazolam (substância ativa) aumentou a concentração plasmática de midazolam (substância ativa) em 28% e dobrou sua meia-vida.
Nefazodona:
Aumentou a concentração oral de midazolam (substância ativa) em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vezes.
Inibidores da tirosina quinase:
Demonstraram ser potentes inibidores da CYP3A4 tanto in vitro (imatinibe, lapatinibe) ou após administração oral in vivo (idelalisibe).
Após a administração concomitante de idelalisibe, a exposição oral à midazolam (substância ativa) aumentou 5,4 vezes em média.
Antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casoprepitanto):
Ocorreu um aumento de dose dependente da concentração plasmática de midazolam (substância ativa) oral até, aproximadamente, 2,5-3,5 vezes e aumento na meia-vida de eliminação em aproximadamente 1,5 - 2 vezes.
Clorzoxazona:
Doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em diminuição da concentração plasmática de midazolam (substância ativa) oral em até 90% e encurtamento da meia-vida de eliminação em cerca de 60%.
A indução muito forte de CYP3A4 observada após mitotano ou enzalutamida resultou em uma diminuição profunda e duradoura dos níveis de midazolam (substância ativa) em pacientes com câncer.
A área sob a curva do midazolam (substância ativa) administrado por via oral foi reduzida para 5% e 14% dos valores normais, respectivamente.
Clobazam:
É um indutor fraco do metabolismo do midazolam (substância ativa) e reduz a área sob a curva do composto original em aproximadamente 30%.
Existe um aumento resultante de 4-5 vezes na proporção do metabolito ativo (?-hidroximidazolam) para o composto original, mas o significado clínico deste é desconhecido.
Efavirenz:
Aumenta cinco vezes a relação de CYP3A, gerando o metabólito ?-hidroximidazolam a partir do midazolam (substância ativa) confirmando o efeito de indução do citocromo CYP3A.
Vemurafenibe:
Modula as isoenzimas do CYP e inibe ligeiramente o CYP3A4: a administração de doses repetidas resultou numa diminuição média da exposição oral do midazolam (substância ativa) de 32% (até 80% em indivíduos).
Quercetina (também contida no Ginkgo biloba) e o Panax ginseng:
Têm efeitos indutores fracos de enzima e uma exposição reduzida ao midazolam (substância ativa) após a sua administração oral na proporção de 20-30%.
Ácido valproico:
Deslocamentos de midazolam (substância ativa) dos seus sítios de ligação com as proteínas plasmáticas pelo ácido valproico podem aumentar a resposta a midazolam (substância ativa), e, por isso, deve-se tomar cuidado para ajustar a dose de midazolam (substância ativa) para pacientes com epilepsia.
Estudos de interações com maleato de midazolam comprimidos:
Inibidores do CYP3A4
Azitromicina:
A administração concomitante de midazolam (substância ativa) e azitromicina não teve efeito na exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam (substância ativa).
É improvável que o pequeno efeito da azitromicina no índice de absorção de midazolam (substância ativa) seja clinicamente significativo.
Esses fármacos podem ser administrados concomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose de midazolam (substância ativa).
Terbinafina:
A administração concomitante de midazolam (substância ativa) e terbinafina não teve efeito na farmacocinética ou farmacodinâmica de midazolam (substância ativa).
Fármacos que inibem o CYP3A
Classificação dos inibidores de CYP3A
Inibidores do CYP3A podem ser classificados de acordo com a potência de seus efeitos inibitórios e importância das modificações clínicas quando administrados concomitantemente com midazolam oral:
Inibidores muito potentes:
Aumentam em >10 vezes a área sob a curva de midazolam (substância ativa).
Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: cetoconazol, itraconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir.
A combinação de midazolam administrado por via oral concomitantemente com inibidores muito potentes do CYP3A é contraindicada.
Inibidores potentes:
Aumentam de 5 a 10 vezes a área sob a curva do midazolam (substância ativa).
Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: altas doses de claritromicina, inibidores de tirosina quinase (como idelalisibe) e os inibidores da protease do VHC, boceprevir e telaprevir.
A combinação de midazolam administrado por via oral concomitantemente com boceprevir e telaprevir é contraindicada.
Saquinavir:
A administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de midazolam (substância ativa) após três a cinco dias de tratamento com saquinavir (1.200 mg, três vezes ao dia) em 12 voluntários sadios aumentou a exposição à concentração de midazolam (substância ativa) em mais de duas vezes.
O saquinavir aumentou a meia-vida de eliminação do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, e a biodisponibilidade absoluta de 41% para 90%.
O aumento das concentrações plasmáticas de midazolam (substância ativa) durante o tratamento com saquinavir intensificou os efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de midazolam deve ser reduzida em 50%.
Inibidores moderados:
Aumentam de 2 a 5 vezes a área sob a curva do midazolam (substância ativa).
Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: fluconazol, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, nefazodona, antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casopitanto), tabimorelina, posaconazol.
Pacientes que estejam recebendo midazolam com inibidores potentes ou moderados de CYP3A requerem avaliação cautelosa, pois os efeitos colaterais de midazolam (substância ativa) podem ser potencializados.
A dose usual de midazolam (substância ativa) deve ser reduzida em, no mínimo, 50% durante tratamento concomitante com verapamil ou diltiazem, e em 50% a 75% quando utilizado com eritromicina.
Inibidores fracos:
Aumentam de 1,25 a < 2 vezes a área sob a curva do midazolam (substância ativa)
Os seguintes medicamentos e ervas são classificados nesta categoria: fentanil, roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina, everolimus, ciclosporina, simeprevir, suco de toranja (grapefruit), Equinacea purpurea, berberina bem como contida em Hydrastis canadensis (Goldenseal).
Administração concomitante de midazolam e inibidores fracos de CYP3A usualmente não leva a uma mudança relevante no efeito clínico do midazolam (substância ativa).
Indutores do CYP3A4
Pacientes recebendo combinação de midazolam com indutores do CYP3A podem necessitar de doses maiores de midazolam (substância ativa), em particular quando administrado com indutores potentes do CYP3A.
Os indutores potentes do CYP3A (diminuição ?80% da área sob a curva) incluem, por exemplo: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enzalutamida e mitotano com efeito indutor de CYP3A de longa duração, enquanto os indutores moderados (diminuição de 50-80% da área sob a curva) inclui erva de São João, e indutores fracos (diminuição de 20-50% da área sob a curva) incluem efavirenz, clobazam, ticagrelor, vemurafenibe, quercetin e Panax ginseng.
Carbamazepina e fenitoína:
Em pacientes com epilepsia em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam (substância ativa) foi de apenas 6% em relação à observada em voluntários sadios, e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes.
Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre midazolam e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores de midazolam (substância ativa) são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína.
Rifampicina:
A administração concomitante de midazolam e rifampicina reduziu a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 96%.
Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicos foram consideravelmente menores que os verificados com midazolam em monoterapia.
Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre midazolam (substância ativa) e rifampicina.
Portanto, para pacientes em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de midazolam (substância ativa) para produzir sedação suficiente.
Interação farmacodinâmica dos medicamentos
Interação farmacodinâmica dos medicamentos
A coadministração de midazolam com outros sedativos/agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico.
Tais exemplos incluem opiáceos/opioides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.
Aumento de efeitos colaterais como a ação sedativae depressão cardiorespiratória podem também ocorrer quando o midazolam é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool.
Por isso deve ser realizada monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo midazolam (substância ativa).
Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de midazolam (substância ativa). De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de midazolam (substância ativa).
Interação Alimentícia
Etanol:
Deve-se evitar o uso concomitante com álcool.
O efeito sedativo pode ser aumentado quando maleato de midazolam comprimidos for utilizado em associação ao álcool.
Isso afeta a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas.
Ação da Substância
Resultados da eficácia
Para o tratamento de insônia, a dose de midazolam (substância ativa) eficaz é de 15 mg, ingerida por via oral no momento de deitar.
A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15 mg.
Para pacientes idosos, a dose de 15 mg de midazolam é eficaz e segura para o tratamento de insônia.
Midazolam (substância ativa) é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular.
Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos.
Midazolam (substância ativa) pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia.
Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10 mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6 mg).
Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, midazolam (substância ativa) é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35 mg/kg de peso, administrados em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos.
Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, midazolam (substância ativa) é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25 mg/kg).
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
O midazolam (substância ativa), o ingrediente ativo deste medicamento, é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas.
A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água.
O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esses produzem uma solução estável e bem tolerada para injeção.
A ação farmacológica de midazolam é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração.
Por causa da sua baixa toxicidade, midazolam possui amplo índice terapêutico.
O maleato de midazolam (substância ativa) provoca efeito sedativo e indutor do sono rapidamente, de pronunciada intensidade.
Também exerce efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular.
Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).
Farmacocinética
Absorção
O midazolam (substância ativa) é absorvido rápida e completamente após administração oral. Depois da administração do comprimido de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora.
Alimentos prolongam em cerca de uma hora o tempo até a concentração máxima, apontando para redução na velocidade de absorção do midazolam.
Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30% a 50%.
A farmacocinética de midazolam é linear com doses orais entre 7,5 e 15 mg.
Distribuição
Após administração oral, a distribuição tecidual de midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é praticamente encerrada de uma a duas horas após a administração.
O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2 L/kg. De 96% a 98% de midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
Existe uma passagem lenta e insignificante de midazolam para o líquido cefalorraquidiano.
Em humanos, foi demonstrado que midazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de midazolam são encontradas no leite humano.
Metabolismo
O midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperada na urina como droga não modificada.
O midazolam (substância ativa) é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima.
O ?-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60% a 80% da dose é excretada na urina como ?-hidroximidazolam glucuroconjugado.
Após administração oral, as concentrações plasmáticas do ?-hidroximidazolam correspondem de 30% a 50% das concentrações do fármaco original.
Após administração oral, ocorre substancial eliminação pré-sistêmica de 30% a 60%.
A meia-vida de eliminação do metabólito é uma hora mais curta.
O ?-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo e contribui significativamente (cerca de 34%) para os efeitos do midazolam (substância ativa) oral.
Eliminação
Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) situa-se entre 1,5 e 2,5 horas.
O clearance plasmático é de 300 a 500 mL/min em média.
Quando administrado por via oral, em dose única diária, midazolam não se acumula.
A administração repetida de midazolam não produz indução de enzimas de biotransformação.
Farmacocinética em idosos:
Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.
Em idosos do sexo masculino acima de 60 anos de idade, a meia-vida de eliminação do midazolam (substância ativa) foi significativamente prolongada, sendo 2,5 vezes maior em comparação com a de indivíduos jovens do sexo masculino.
A depuração total de midazolam (substância ativa) foi significativamente reduzida em indivíduos do sexo masculino e a biodisponibilidade dos comprimidos orais foi significativamente aumentada. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas em idosos do sexo feminino em comparação aos indivíduos jovens do mesmo sexo.
Farmacocinética em pacientes obesos:
A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas).
O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.
Farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática:
O clearance em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meiavida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios
Cirrose hepática pode aumentar a biodisponibilidade absoluta de midazolam (substância ativa) administrado por via oral, por redução da biotransformação.
Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal:
A a farmacocinética do midazolam não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave.
O principal metabólito de midazolam, ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroximidazolam glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação.
O midazolam (substância ativa) deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.
Farmacocinética em pacientes críticos - em mal estado geral:
A meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) é prolongada em pacientes críticos.
Farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca:
A meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.
Cuidados de Armazenamento
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Características do medicamento
Este medicamento se apresenta na forma de comprimido revestido, circular, biconvexo, monossectado, na cor azul.
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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres Legais
MS – 1.8326.0067
Farm. Resp.:
Dra. Tatiana de Campos
CRF-SP nº 29.482
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Rua Macedo Costa, 55 – Campinas – SP
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Indústria Brasileira
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