Bula

Tigma - 4,5Mg C 30 Comprimidos Controlado

Bula - Tigma - 4,5Mg C 30 Comprimidos Controlado

Para que serve

Doença de Alzheimer.
Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson.

Contraindicação

Hipersensibilidade à rivastigmina ou a qualquer componente da fórmula.
Pacientes com insuficiência hepática grave.
Gravidez e lactação.

Como usar

Deve ser administrado duas vezes ao dia, com as refeições da manhã e da noite.

- Dose inicial: 1,5 mg duas vezes ao dia.

- Dose de manutenção: 1,5 a 6 mg, duas vezes ao dia.

- Dose máxima diária recomendada: 6 mg duas vezes ao dia.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Tome um cuidado especial com Tigma: - caso você apresente reações gastrintestinais, como náuseas (se sentir enjoado), vômitos e diarreia Você poderá ficar desidratado (perder muito líquido) se os vômitos ou a diarreia forem prolongados; - se você tem ou tenha tido batimentos cardíacos irregulares (palpitação); - se você tem ou tenha tido úlcera gástrica ativa; - se você tem ou tenha tido obstrução urinária (dificuldade para urinar); - se você tem ou tenha tido convulsões (ataques ou crises epilépticas); - se você tem ou tenha tido asma ou doença respiratória grave; - se você sofre de tremores; - se você tem um baixo peso corporal (menos de 50 kg); - se você tem problemas nos rins e fígado Se algum destes itens se aplicar a você, seu médico pode precisar monitorá-lo mais proximamente durante o uso deste medicamento Converse com seu médico imediatamente se você tiver uma inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele que estão aumentando e se espalhando Se você passou por um período de vários dias sem tomar Tigma, não tome a próxima dose sem antes conversar com o seu médico Pessoas idosas (com idade de 65 anos ou mais) Tigma pode ser usado em pacientes idosos Crianças e adolescentes O uso de Tigma em crianças e adolescentes não foi estudado e, portanto, não é recomendado Dirigir e operar máquinas Seu médico irá informá-lo se a sua doença o permite dirigir veículos e operar máquinas com segurança Tigma pode causar tontura e sonolência, principalmente no início do tratamento e quando há aumento de dose Portanto, você deve aguardar e certificar-se sobre os efeitos que o medicamento pode lhe causar, antes de se arriscar em tais atividades Se sentir tonturas ou sonolência, não dirija, utilize máquinas ou realize outras tarefas que requeiram sua atenção Gravidez e lactação Em caso de gravidez, os benefícios de Tigma devem ser avaliados contra os possíveis efeitos sobre o feto Informe ao seu médico se estiver grávida ou se planeja engravidar Você não deve amamentar durante o tratamento com Tigma Peça orientações ao seu médico ou farmacêutico, antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez ou amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Ingestão concomitante com outras substâncias Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer outro medicamento que esteja utilizando ou que tenha utilizado recentemente, incluindo os que você comprou sem prescrição médica Tigma não deve ser administrado junto com outros medicamentos com efeito similar à rivastigmina (agentes colinomiméticos) ou com medicamentos anticolinérgicos (tais como medicamentos utilizados para aliviar cólicas ou espasmos do estômago ou para evitar o enjoo em viagem) Se você tiver que se submeter a uma cirurgia durante o tratamento com Tigma, informe ao seu médico antes de receber qualquer anestesia, pois Tigma pode exacerbar os efeitos de alguns relaxantes musculares durante a anestesia Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde 5

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Assim como com todos os medicamentos, os pacientes que tomam Tigma podem experimentar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os apresentem Não se assuste com essa lista de possíveis efeitos adversos Você pode não apresentar nenhum deles Esses efeitos tendem a ser mais frequentes quando você inicia a medicação ou passa para uma dosagem maior As reações adversas desaparecem aos poucos, muito provavelmente porque seu corpo acostuma-se com o medicamento As reações adversas podem ocorrer com determinadas frequências, que são definidas como segue: Muito comum: afeta mais de 1 em 10 pacientes Comum: afeta entre 1 e 10 a cada 100 pacientes Incomum: afeta entre 1 e 10 a cada 1 000 pacientes Rara: afeta entre 1 e 10 a cada 10 000 pacientes Muito rara: afeta menos de 1 a cada 10 000 pacientes Desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

Reações adversas muito comuns e comuns Muito comuns: Reações gastrintestinais tais como náusea (se sentir enjoado), vômito, diarreia, tontura e perda de apetite Comuns: Agitação, confusão, ansiedade, dor de cabeça, sonolência, dores de estômago, desconforto no estômago após as refeições, fraqueza, sensação de mal-estar, fadiga, transpiração, perda de peso e tremor Informe ao seu médico caso estes efeitos desagradáveis persistam

Algumas reações adversas podem ser sérias Incomuns: Depressão e desmaio Raras: Dor no peito, convulsões (ataque ou crise epiléptica), ataques cardíacos (forte dor no peito) e úlceras gástrica ou duodenal Muito raras: Hemorragia gastrintestinal (sangue na evacuação ou no vômito), vômito grave que pode levar à ruptura do esôfago, inflamação do pâncreas (dor intensa na parte superior do estômago, frequentemente com náusea e vômito), problemas com o ritmo cardíaco (batimento acelerado ou retardado) e alucinações Desconhecidas: Desidratação (perda de muito líquido) e distúrbios hepáticos (pele amarela, amarelamento do branco dos olhos, escurecimento anormal da urina ou náuseas inexplicadas, vômitos, cansaço e perda de apetite) Inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele que estão aumentando e se espalhando Se você apresentar qualquer uma destas reações, pare de tomar Tigma e procure um médico imediatamente

Outras reações adversas Incomuns: dificuldade para dormir, alterações nos resultados dos testes de função hepática e quedas acidentais Raras: erupções da pele e prurido (coceira) Muito raras: pressão alta, infecção do trato urinário (dor para urinar), agravamento dos sintomas da doença de Parkinson ou desenvolvimento de sintomas similares (tais como rigidez muscular e dificuldade em administrar movimentos) Desconhecidas: agressividade e agitação Se você apresentar qualquer uma destas reações de forma grave, informe ao seu médico Algumas reações adversas são menos frequentes em pacientes com demência associada à doença de Parkinson: perda de apetite, tontura e diarreia (comum) Algumas reações adversas são mais frequentes em pacientes com demência associada à doença de Parkinson: tremores, quedas acidentais (muito comum), desidratação (perda de muito liquido), dificuldade em dormir, agitação, agravamento dos sintomas da doença de Parkinson ou desenvolvimento de sintomas similares (movimentos lentos anormais, movimentos incontroláveis da boca, língua e membros, rigidez muscular, diminuição anormal dos movimentos musculares), pressão arterial alta (comum), postura anormal com controle pobre de movimentos e problemas com ritmo cardíaco (rápidos e lentos) (incomum) Algumas reações adversas adicionais em pacientes com demência associada à doença de Parkinson são: salivação excessiva, modo de caminhar anormal, tontura e dor de cabeça leve devido à pressão arterial baixa (comum) Adicionalmente, informe ao seu médico ou farmacêutico se você apresentar qualquer outra possível reação adversa não listada na bula Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Informe ao seu médico se você tomar acidentalmente mais Tigma do que foi indicado Você poderá precisar de cuidados médicos Algumas pessoas que tomaram acidentalmente muito Tigma tiveram náusea, vômito, diarreia, pressão alta e alucinações Batimento cardíaco lento e desmaios também podem ocorrer Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Composição

COMPOSIÇÃO Cada cápsula de 1,5 mg contém: hemitartarato de rivastigmina* 2,4 mg excipiente** q s p 1 cáp * Equivalente a 1,5 mg de rivastigmina ** Excipientes: Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício Cada cápsula de 3,0 mg contém: hemitartarato de rivastigmina* 4,8 mg excipiente** q s p 1 cáp * Equivalente a 3,0 mg de rivastigmina ** Excipientes: Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício Cada cápsula de 4,5 mg contém: hemitartarato de rivastigmina* 7,2 mg excipiente** q s p 1 cáp * Equivalente a 4,5 mg de rivastigmina ** Excipientes: Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício Cada cápsula de 6,0 mg contém: hemitartarato de rivastigmina* 9,6 mg excipiente** q s p 1 cáp * Equivalente a 6,0 mg de rivastigmina ** Excipientes: Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Interação Medicamentosa

A rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo ocorre através da maioria das isoenzimas do citocromo P450.

Dessa forma, não são antecipadas interações farmacocinéticas com outros medicamentos metabolizados por essas enzimas.

Interações antecipadas, resultando em uso concomitante não recomendado

Metoclopramida

Considerando a possibilidade de um efeito extrapiramidal aditivo não é recomendado o uso concomitante de metoclopramida e rivastigmina.

Medicamentos que agem no sistema colinérgico

Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos colinomiméticos devido ao possível efeito aditivo. A rivastigmina também pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, a oxibutinina, tolterodina).

Relaxantes musculares do tipo succinilcolina

Como um inibidor de colinesterase, a rivastigmina pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Interações observadas a serem consideradas

Betabloqueadores

Efeitos aditivos que levam à bradicardia (o que pode resultar em síncope) foram relatados com o uso combinado de vários betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. Espera-se que os betabloqueadores cardioseletivos sejam associados ao maior risco, mas relatos também foram recebidos em pacientes com outros betabloqueadores.

Interação com nicotina

A análise farmacocinética da população mostrou que o uso de nicotina aumenta o clearance (depuração) oral de rivastigmina em 23% em pacientes com demência de Alzheimer (n = 75 fumantes e 549 não- fumantes), após doses orais de até 12 mg/dia de cápsulas de rivastigmina.

Interações com medicamentos geralmente usados concomitantemente

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre rivastigmina por via oral e digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina em estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de protrombina onduzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não foram observados efeitos desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos comumente, tais como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, bloqueadores de canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos, anti-inflamatórios não-esteroidais, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos e antihistamínicos, não foi associada às alterações na cinética de rivastigmina nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente relevantes.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Estudos clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia do hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a administração de 1 - 4mg/dia e 6 - 12mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que o hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividades diárias e na gravidade da doença. Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades diárias.

As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas nesses estudos

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog): 

Um sistema de testes baseados no desempenho que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.

Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus):

Avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões separadas do paciente e do cuidador.

Escala de Deterioração Progressiva (PDS):

Avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras.

Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12^a semana e é mantida até o final de 6 meses de tratamento. Pacientes tratados com 6 - 12mg apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo apresentaram uma deterioração dessas variáveis.

Os efeitos do hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26^a semana) indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.

Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoraram em pacientes tratados com hemitartarato de rivastigmina (substância ativa), indicam que todos os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos os itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26a semana com doses de hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) de 6 - 12mg.

Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou violência.

Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer).

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Características farmacológicas

Mecanismo de ação/ Propriedade farmacodinâmica

Classe farmacoterapêutica: Inibidor seletivo da colinesterase cerebral.

As alterações patológicas na demência, como na doença de Alzheimer, envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se que a rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que a rivastigmina aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, o hemitartarato de rivastigmina (substância ativa) pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo sistema colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer.

A rivastigmina interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens e saudáveis.

Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela rivastigmina se mostrou dosedependente até 6mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela rivastigmina, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6mg duas vezes ao dia. O efeito da rivastigmina na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.

Propriedade farmacocinética

Absorção

A rivastigmina é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min, e diminui a Cmáx e aumenta a AUC em aproximadamente 30%. Já a administração da solução oral de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 74 min, diminui a Cmáx em 43% e aumenta a AUC em aproximadamente 9%.

Distribuição

A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). A rivastigmina distribuise igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição sangue-plasma de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400 ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido cerebrospinal-plasma de 40%. A rivastigmina tem um volume de distribuição após administração i.v. variando de 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolismo

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%). Com base na evidência de estudos in vitro e com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. Consistente com essas observações está no fato de que não foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos.

Excreção

A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação.

Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de rivastigmina nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.

População especial

Pacientes idosos

Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5mg de rivastigmina oral, as concentrações plasmáticas de rivastigmina tenderam a ser maiores em idosos (n=24, idade 61-71 anos) em comparação com indivíduos mais novos (n=24, idade entre 19-40 anos) após a dose de 1mg. Essa diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5mg) em que as concentrações plasmáticas de rivastigmina foram 30% maiores nos idosos do que em indivíduos jovens. Os níveis plasmáticos do metabólito descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em pacientes com Alzheimer com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na biodisponibilidade da rivastigmina em função da idade.

Insuficiência renal

Os níveis plasmáticos da rivastigmina foram relatados não diferentes significativamente entre os pacientes com insuficiência renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os indivíduos controles (n = 10, TFG ? 60 mL/min) que receberam uma dose única oral de 3mg. O clearance (depuração) da rivastigmina foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos sadios, respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (n = 8, GFR = 10 - 50 mL/min), as concentrações plasmáticas máximas da rivastigmina foram aumentadas em praticamente 2,5 vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da rivastigmina foi 1,7 L/min. A razão para esta discrepância entre os pacientes com insuficiência renal grave e moderada não está clara.

Insuficiência hepática

Após a administração oral, a Cmax da rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do que duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em comparação com indivíduos sadios. Após uma dose única de 3mg ou múltiplas doses de 6mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) médio oral da rivastigmina foi aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) (n = 10,comprovada por biópsia) do que em indivíduos sadios (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não teve efeito sobre a incidência ou severidade dos efeitos adversos.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

Os valores de DL50 oral estimados em camundongos foram de 5,6mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas). Os valores de DL50 oral estimados em ratos foram de 8,1mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas).

Toxicidade de dose múltipla

Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in vivo à rivastigmina se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.

Mutagenicidade

A rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética e dano de DNA primário. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas.

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em camundongos e em estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e seu principal metabólito foi aproximadamente equivalente à exposição humana com maiores doses de cápsulas de rivastigmina e patches.

Toxicidade reprodutiva

Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1mg/kg/dia.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO As cápsulas devem ser conservadas em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Características físicas: Tigma 1,5 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor branca, contendo granulado na cor branca Tigma 3,0 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor roxo e branco, contendo granulado na cor branca Tigma 4,5 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor verde e branca, contendo granulado na cor branca Tigma 6,0 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor caramelo e rosa, contendo granulado na cor branca Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS 6

Dizeres Legais

DIZERES LEGAIS MS: nº 1 0583 0739 Farm Resp : Dra Maria Geisa Pimentel de Lima e Silva CRF-SP nº 8 082 Registrado por: Germed Farmacêutica Ltda Rod Jornalista F A Proença, km 08 Bairro Chácara Assay / Hortolândia - SP CEP: 13 186-901- CNPJ: 45 992 062/0001-65 Indústria Brasileira Fabricador por: EMS S/A Hortolândia - SP VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA SAC 0800-7476000 www germedpharma com br Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)