Para que serve

- Ceratose actínica múltipla.
- Carcinoma de células basais superficiais.

Contraindicação

- Em caso de amamentação, evitar aplicar este produto nas regiões dos seios.

Como usar

Uso Tópico

Adultos: Cobrir as lesões com uma fina camada do produto 2 vezes por dia.

OBS: Usar luvas para passar o produto e lavar bem as mãos, após aplicação.

Precauções

Fluoruracila (substância ativa) é um irritante e o contato com a pele e membranas mucosas deve ser evitado.

A Fluoruracila (substância ativa) é um fármaco de alta toxicidade com uma pequena margem de segurança. Durante o tratamento o acompanhamento laboratorial deve ser feito, relativo a contagens de células da série branca do sangue. Estas contagens devem ser feitas diariamente durante o tratamento, e este deve ser imediatamente interrompido se as contagens de leucócitos atingirem um nível abaixo de 3500 células/mm³, ou se a contagem plaquetária atingir um nível abaixo de 100.000 células/mm³.

O tratamento com Fluoruracila (substância ativa) também deve ser interrompido se ocorrer algum dos seguintes sintomas: estomatite [estomatite e lesões correlatas como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos], ou ao primeiro sinal de esofaringite [esofagite ou faringite aguda não especificada como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos, vômito constante [náuseas e vômitos como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos], diarreias persistentes [alteração do hábito intestinal como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos], ulcerações e/ou hemorragias gastrintestinais [hemorragia gastrointestinal sem outras especificações] ou hemorragias em outros locais [hemorragia não classificada em outra parte].

Pacientes portadores de comprometimento hepático e/ou renal de leve a moderada intensidade devem receber um acompanhamento mais cuidadoso.

Já foram relatadas interferências provocadas pelo emprego da Fluoruracila (substância ativa) sobre as dosagens laboratoriais de tiroxina total e triiodotironina total; esta possibilidade deve, portanto, ser considerada.

A administração da medicação foi associada à ocorrência da síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, também conhecida como síndrome mão-pé, que melhora após a interrupção do tratamento, dentro de 5 (cinco) -7 (sete) dias.

Pode ocorrer vasoespasmo coronariano com episódios de angina, em pacientes tratados com Fluoruracila (substância ativa), iniciando-se desde alguns minutos até 7 dias (em geral 6 horas), após o início da administração da terceira dose (variação de 1 a 13 doses). Os pacientes com doença coronariana preexistente, podem apresentar risco aumentado de angina durante o tratamento com Fluoruracila (substância ativa). A administração de nitratos, ou morfina parece ser eficaz na melhora da dor. O pré-tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio também pode ser eficiente.

Os efeitos depressores da Fluoruracila (substância ativa) sobre a medula óssea [hipoplasia medular como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos] podem resultar em aumento da incidência de infecções, retardo na cicatrização e sangramento gengival.

Mesmo após seleção meticulosa dos pacientes e ajuste cuidadoso das doses, podem ocorrer reações adversas graves e até óbito do paciente após tratamento com Fluoruracila (substância ativa). Embora a toxicidade grave seja mais provável em pacientes de maior risco, foram observadas, ocasionalmente, fatalidades em pacientes em condições relativamente boas.

Os agentes antineoplásicos devem ser utilizados apenas em casos nos quais o benefício apresentado compense o risco envolvido, pois, imunossupressão e depressão da medula óssea, são consequências do emprego da maioria destes agentes.

Caso alguma infecção apareça, o emprego destes agentes deve ser suspenso. Há também indícios que a imunossupressão prolongada possa vir a estimular o desenvolvimento de neoplasias; assim, o paciente submetido à terapia antineoplásica com imunossupressores deve ser sempre acompanhado, seja clínica, ou laboratorialmente, e a administração de tais fármacos apenas deve ser feita sob a responsabilidade e o acompanhamento de médicos oncologistas habituados à terapia com estes compostos.

O paciente deve ser sempre advertido dos riscos, envolvendo a terapia com estes produtos, devendo ser usado com extrema precaução nos seguintes casos:

Herpes zoster (há risco de induzir a doença generalizada);
Insuficiência hepática (reduz a biotransformação, sendo recomendado nesse caso a redução das doses);
Insuficiência renal (reduz a excreção, sendo recomendado, nesse caso, a redução das doses);
Infiltração de células tumorais na medula;
Extrema atenção deve ser tomada em pacientes que receberam previamente terapia citostática com agentes alquilantes, ou altas doses de radiação.

Mutagenicidade / carcinogenicidade

Níveis elevados de Fluoruracila (substância ativa) produzem conversões oncogênicas em células embrionárias cultivadas de ratos e foram observados efeitos positivos no teste micronuclear, em células da medula óssea de camundongos, e quebra cromossômica em fibroblastos de hamsters in vitro. A Fluoruracila (substância ativa) também se mostrou mutagênica nas cepas de Salmonella thyphimurium ta 1533, ta 1537 e ta 1538, e, de Saccharomyces cerevisae.

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais, para determinar o potencial carcinogênico da Fluoruracila (substância ativa). No entanto, não foram observados efeitos carcinogênicos em estudos em animais com duração de até 1 (um) ano, após administração oral, ou intravenosa da Fluoruracila (substância ativa). Não é conhecido o risco carcinogênico em humanos.

Teratogenicidade

A Fluoruracila (substância ativa) pode causar danos fetais quando administrada em gestantes. Foi demonstrado que o fármaco é teratogênico para animais de laboratório, em doses cerca de 1 (uma) - 3 (três) vezes maiores que a dose terapêutica máxima recomendada em humanos. As malformações fetais observadas incluíram: fenda palatina, defeitos no esqueleto, deformidades nos apêndices, patas e cauda.

Efeitos sobre o desenvolvimento peri e pós-natal

Não foram realizados estudos com a Fluoruracila (substância ativa) para avaliar os efeitos peri e pós-natais deste medicamento. No entanto, a Fluoruracila (substância ativa) atravessa a placenta e penetra na circulação fetal em ratos. A administração da Fluoruracila (substância ativa) resultou em reabsorção e morte fetal em ratos. Em macacos, as doses maternas acima de 40 mg/kg resultaram em abortos de todos os embriões expostos a Fluoruracila (substância ativa).

Efeitos sobre a fertilidade e reprodução

Supressão gonadal, resultando em amenorreia ou azoospermia pode ocorrer em pacientes que recebem terapêutica antineoplásica, especialmente com agentes alquilantes. Geralmente estes efeitos parecem estar relacionados com as doses e duração da terapêutica e podem ser irreversíveis.

O prognóstico do grau de insuficiência da função testicular, ou ovariana é dificultado pelo uso comum de combinações de vários antineoplásicos, o que torna difícil determinar os efeitos dos agentes individualmente. Fluoruracila (substância ativa) produz toxicidade reversível das células germinativas.

Efeitos sobre a dentição

Os efeitos depressores da Fluoruracila (substância ativa) sobre a medula óssea podem resultar no aumento da incidência de infecções microbianas, demora na cicatrização e hemorragia gengival.

Sempre que possível o tratamento dentário deve ser completado anteriormente ao início da terapêutica ou ser postergado até que o hemograma retorne aos valores normais.

Deve-se orientar o paciente para uma adequada higiene oral durante o tratamento com Fluoruracila (substância ativa); a medicação também pode produzir estomatite ulcerativa.

Interferência sobre exames laboratoriais

Pode ocorrer aumento das concentrações de fosfatase alcalina, transaminases, bilirrubinas e desidrogenase lática. Pode ocorrer, ainda, aumento da excreção urinária do ácido 5-hidroxi-indol acético (resultado falso positivo). As concentrações de albumina plasmática podem estar diminuídas, porque a Fluoruracila (substância ativa) induz à má absorção proteica.

Uso durante a gravidez

Categoria de risco D.

O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano; no entanto os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves ou que ameaçam a vida e para as quais não existam outros fármacos mais seguros.

Não há estudos adequados utilizando a Fluoruracila (substância ativa) em gestantes e este medicamento apenas deve ser utilizado durante a gravidez em situações de risco de vida, ou doenças graves para as quais medicações mais seguras não podem ser utilizadas ou são ineficazes.

Mulheres em idade fértil com potencial para engravidar não devem iniciar o tratamento com Fluoruracila (substância ativa) antes de afastar a possibilidade de gravidez e devem ser advertidas para os riscos graves para o feto no caso de engravidarem durante o tratamento.

Primeiro trimestre

É recomendado que o uso de antineoplásico, especialmente o uso combinado, seja evitado no primeiro trimestre de gravidez. Embora as informações sejam limitadas, os potenciais mutagênico, teratogênico e carcinogênico devem ser considerados.

O uso de contraceptivos é recomendado durante a terapia com fármacos citotóxicos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação

Não se sabe se a Fluoruracila (substância ativa) é excretada no leite humano. Considerando que a Fluoruracila (substância ativa) inibe a síntese de proteínas, do DNA e do RNA, a amamentação deve ser evitada durante o tratamento devido aos riscos para as crianças.

Uso em pediatria

Não foram realizados estudos relacionados aos efeitos da Fluoruracila (substância ativa) na população pediátrica e deste modo a segurança e eficácia deste uso não estão estabelecidas.

Uso em pacientes idosos

Não foram realizados estudos específicos dos efeitos da Fluoruracila (substância ativa) na população geriátrica, no entanto, pacientes idosos possuem maior probabilidade de apresentar disfunções renais relacionadas com a idade, necessitando nesse caso de reduções da dose.

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR A região sadia, próxima da lesão tratada, pode se tornar avermelhada, o que desaparece com o término do tratamento Ver também item 2 - extensão da atividade farmacológica Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): deficiência da diidropirimidina desidrogenase (DPD) é uma condição na qual há ausência ou diminuição significativa da atividade da DPD, uma enzima envolvida no metabolismo da uracila e da timina Pacientes com esta condição podem desenvolver toxicidade ameaçadora à vida após exposição à 5-fluoruracila Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento 9

Composição

COMPOSIÇÃO Cada grama contém 50 mg de fluoruracila excipientes: álcool estearílico, petrolato branco, polissorbato 60, propilenoglicol, metilparabeno, propilparabeno e água purificada 1

Superdosagem

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Não existem relatos de sobredosagem com a aplicação de Efurix® A dose letal (DL50) da aplicação tópica do creme 5% em ratos é maior que 500 mg/kg Na ingestão indevida, a dose letal oral (DL50) para o creme 5% é de 234 mg/kg em ratos e 39 mg/kg em cachorros Essas doses correspondem a 11,7 e 1,95 mg/kg de 5-fluoruracila, respectivamente Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações E notifique a empresa através do seu serviço de atendimento VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA M S 1 0575 0039 Resp Técnica: Dra Andreia Marini - CRF-SP nº 46 444 Registrado por: Valeant Farmacêutica do Brasil Ltda Alameda Capovilla, 109 - Indaiatuba - SP CNPJ 61 186 136/0001-22 Indústria Brasileira Uma empresa do grupo Valeant Pharmaceuticals International, Inc – Canadá Fabricado por: Valeant Farmacêutica do Brasil Ltda Alameda Capovilla, 129 A Indaiatuba - SP SAC VALEANT: 0800 16 6116 e-mail: sac@valeant com Produto: Efurix (creme dermatológico) Processo de origem: 25000 013852/99-56 ANEXO B HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data da Aprovação Itens da bula Versões (VP/VPS)

Interação Medicamentosa

Metotrexato

Os estudos experimentais indicam que o metotrexato quando administrado conjuntamente com a Fluoruracila (substância ativa) inibe o efeito antitumoral da Fluoruracila (substância ativa). Esta interação, entretanto, não ocorre quando do emprego dos dois fármacos em esquema sequencial.

A administração concomitante de compostos que causem sobrecarga hepática ou renal não deve ser efetuada, assim como administração conjunta com substâncias que induzam hemorragias ou aumento do tempo de coagulação (analgésicos, anticoagulantes e outros).

Folinato de cálcio

O folinato de cálcio pode aumentar a toxicidade da Fluoruracila (substância ativa). O uso concomitante de Fluoruracila (substância ativa) com folinato de cálcio pode resultar em aumento dos efeitos terapêuticos e por isso os dois fármacos podem ser usados concomitantemente com vantagens terapêuticas sendo, neste caso, necessário o ajuste das doses.

Vacinas de vírus mortos

Considerando que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela Fluoruracila (substância ativa), a resposta de anticorpos do paciente à vacina pode ser diminuída.

O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e recuperação da capacidade de resposta do paciente à vacina depende da intensidade e do tipo de medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam de 3 (três) meses a 1 (um) ano.

Vacinas de vírus vivos

Considerando-se que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela Fluoruracila (substância ativa), o uso concomitante com vacinas de vírus vivos pode potencializar a replicação do vírus da vacina, pode aumentar os eventos adversos da vacina e/ou pode diminuir a resposta de anticorpos do paciente à vacina.

A imunização desses pacientes deve ser considerada apenas com extrema cautela após cuidadosa revisão das condições hematológicas do paciente e apenas com o conhecimento e consentimento do médico que está controlando a administração da Fluoruracila (substância ativa). O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade do paciente em responder à vacina depende da intensidade e do tipo do medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam entre 3 (três) meses a 1 (um) ano.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Neoplasia maligna do cólon e do reto

Terapia adjuvante

A administração de Fluoruracila (substância ativa) juntamente com ácido folínico, para pacientes com carcinoma colorretal, em estágios B (T₃-₄N₀M₀), ou C (T_xN_1-2M₀) de Dukes se mostrou capaz de reduzir o risco de recorrência após ressecção radical, em vários estudos clínicos.

Uma análise multinacional de três estudos fase III sobre a terapia adjuvante do carcinoma colorretal, com Fluoruracila (substância ativa) (370-400 mg/m²) e ácido folínico (200 mg/m²) em doses diárias, por 5 dias, repetidas a cada 28 dias por 6 ciclos, teve seus resultados mostrados no estudo IMPACT (International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials). Um total de 1526 pacientes com carcinoma colorretal, em estágios B e C de Dukes, foram selecionados e randomizados para tratamento adjuvante, com Fluoruracila (substância ativa)/ácido folínico (n=736), ou observação (n=757). No grupo Fluoruracila (substância ativa)/ácido folínico, observou-se redução na mortalidade de 22% (p=0,029) e de recorrência de 35% (p<0,0001).

No estudo realizado por O’Connell e cols., 337 pacientes com carcinoma colorretal, em estágios II de alto risco, ou estágio III foram randomizados para tratamento adjuvante com 6 ciclos de Fluoruracila (substância ativa), em bolus (425 mg/m²) e ácido folínico (20 mg/m²) por 5 dias, ou observação clínica. Os ciclos se iniciavam 3 -4 semanas após a cirurgia. Após um acompanhamento médio de 72 meses, observaram-se 62/151 recidivas no grupo controle (41%), contra 43/158 recidivas, no grupo Fluoruracila (substância ativa)/ácido folínico (27%; p=0,004); a taxa de mortalidade foi de 60/151 no grupo controle (40%) contra 44/158 no grupo Fluoruracila (substância ativa)/ácido folínico (28%, p=0,02). Estes achados representam uma redução de recorrência de 34% e de mortalidade de 30%.

André e cols. compararam o esquema adjuvante com Fluoruracila (substância ativa) e ácido folínico, com a associação de Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e oxaliplatina, num grande estudo fase III randomizado e controlado, envolvendo 2.246 pacientes com carcinoma colorretal estágios II e III. Após um seguimento médio de 37,9 meses, 293/1123 pacientes apresentaram recidivas no grupo Fluoruracila (substância ativa)/ácido folínico (26,1%) contra 237/1123 recidivas no grupo Fluoruracila (substância ativa)/ácido folínico/oxaliplatina (21,1%). Esta diferença foi estatisticamente significativa e representou uma redução de risco relativo de 23% (p=0,002).

Tratamento do carcinoma colorretal disseminado

A Fluoruracila (substância ativa) faz parte dos principais esquemas terapêuticos para o carcinoma colorretal avançado, os quais foram avaliados em diversos estudos clínicos.

Petrelli e cols. compararam três esquemas terapêuticos em 74 pacientes com carcinoma colorretal metastático, sem tratamento quimioterápico prévio:

Fluoruracila (substância ativa);
Metotrexato + Fluoruracila (substância ativa);
Ácido folínico + Fluoruracila (substância ativa).

Observou-se superioridade em eficácia do esquema Fluoruracila (substância ativa) + ácido folínico, com resposta de 48% contra 11%, no grupo Fluoruracila (substância ativa) isoladamente e 5%, no grupo metotrexato + Fluoruracila (substância ativa) (p = 0,0009).

Esquemas contendo Fluoruracila (substância ativa) e ácido folínico associados à oxaliplatina ou ao irinotecano mostraram-se eficazes em pacientes com doença disseminada, em primeira e segunda linha.

Maindrault-Goebel e cols. realizaram um estudo fase II que avaliou o esquema FOLFOX6 (Fluoruracila (substância ativa) em bolus de 400 mg/m² seguido de infusão em 46 horas de 2,4-3,0 g/m² associado à oxaliplatina 100 mg/m² e ao ácido folínico 400 mg/m², ambos em infusão no D₁ em 2 horas como tratamento de segunda linha do carcinoma colorretal disseminado. Dos 60 pacientes tratados, observou-se resposta completa (RC) e parcial (RP) em 30% dos casos e estabilização da doença em 45%. O tempo médio para progressão foi 5,3 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,2 meses.

O mesmo grupo de pesquisadores avaliou a resposta ao esquema FOLFIRI (Fluoruracila (substância ativa) 400 mg/m² em bolus seguido por 2,4-3,0 mg/m², em infusão contínua por 46 horas associado a irinotecano 180 mg/m² e ao ácido folínico 400 mg/m², ambos em infusão no D₁ durante 90 minutos e 2 horas, respectivamente), em pacientes previamente tratados. A taxa de RC e RP foi de 6%, enquanto estabilização de doença se observou em 61%. O tempo médio para progressão foi de 4,5 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,7 meses.

De Gramont e cols. estudaram o tratamento de 1ª linha com Fluoruracila (substância ativa), oxaliplatina e ácido folínico em um estudo fase III, com 420 participantes. Os pacientes alocados para o braço que recebeu Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e oxaliplatina tiveram maior sobrevida livre de doença que o grupo controle, tratado com Fluoruracila (substância ativa) e ácido folínico (9 meses versus 6,2 meses, p = 0,0003).

A taxa de resposta completa e parcial também foi superior naquele grupo (50,7% versus 22,3%, p = 0,0001).

Douillard e cols. avaliaram, em um estudo aberto randomizado, 387 pacientes com carcinoma colorretal metastático sem tratamento quimioterápico prévio. A taxa de resposta no grupo tratado com Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e irinotecano foi superior àquela encontrada no grupo tratado com Fluoruracila (substância ativa) e ácido folínico (49% versus 31%, p < 0,001). O tempo para progressão também foi maior no grupo tratado com Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e irinotecano (6,7 meses) em relação ao grupo controle (4,4 meses, p < 0,001).

Neoplasia maligna do estômago

O tratamento paliativo do carcinoma gástrico avançado se baseia em diversos esquemas terapêuticos que incluem a Fluoruracila (substância ativa) com um ou mais agentes quimioterápicos.

Wils e cols. avaliaram 213 (duzentos e treze) pacientes com carcinoma gástrico avançado randomizados para um dos seguintes esquemas terapêuticos:

Fluoruracila (substância ativa), metotrexato e adriamicina [FAMTX];
Fluoruracila (substância ativa), adriamicina e mitomicina [FAM].

Observou-se superioridade da resposta no grupo FAMTX (41% versus 9%, p < 0,001), assim como maior sobrevida (42 semanas versus 29 semanas, p = 0,004).

Vanhoefer e cols. realizaram um estudo fase III com 399 pacientes, com carcinoma gástrico avançado que foram randomizados para um dos seguintes esquemas, contendo Fluoruracila (substância ativa):

Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e etoposídeo [ELF];
Fluoruracila (substância ativa) e cisplatina [FUP] e;
Fluoruracila (substância ativa), metotrexato e adriamicina [FAMTX].

As taxas de resposta foram de 9% com ELF, 20% com FUP e 12% com FAMTX, sem atingir diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. O tempo médio de sobrevida global foi de 7,2 meses para os grupos ELF e FUP, e 6,7 meses com FAMTX (p = NS).

Ross e cols. compararam dois esquemas, contendo Fluoruracila (substância ativa) no tratamento de primeira linha de pacientes, com carcinoma gastroesofágico avançado. Um total de 580 pacientes foram randomizados para um dos seguintes esquemas:

Fluoruracila (substância ativa), epirrubicina e cisplatina [ECF] e;
Fluoruracila (substância ativa), mitomicina e cisplatina [MCF].

As taxas de resposta foram de 42,4% no grupo ECF e 44,1% no grupo MCF (p = 0,692), e a sobrevida global média foi de 9,4 meses para o grupo ECF e 8,7 meses para o grupo MCF (p = 0,315).

Neoplasia maligna do pâncreas

O uso da Fluoruracila (substância ativa) na terapia adjuvante, após ressecção cirúrgica e no tratamento paliativo do adenocarcinoma de pâncreas metastático foi avaliado em vários estudos clínicos.

Tratamento adjuvante

Kalser e cols. avaliaram os efeitos da radioterapia (4000 cGy em duas sessões) associada à quimioterapia com Fluoruracila (substância ativa) (500 mg/m² em cada sessão de radioterapia seguida por uma dose semanal por até 2 anos), em pacientes submetidos à pancreatoduodectomia por adenocarcinoma de pâncreas. Observou-se aumento do tempo para progressão de 11 para 20 meses e aumento da sobrevida global (43% no grupo com tratamento adjuvante versus 18% no grupo dos pacientes sem tratamento adjuvante, p<0,001).

Neoptolemos e cols 13. realizaram o estudo ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer), um estudo multicêntrico que comparou duas modalidades de tratamento adjuvante em 289 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas, a quimiorradioterapia (20 Gy + Fluoruracila (substância ativa)) e a quimioterapia isolada (Fluoruracila (substância ativa)). A taxa de sobrevida em cinco anos nos pacientes que receberam quimioterapia com Fluoruracila (substância ativa) foi significativamente maior que aquela dos pacientes que não receberam o tratamento (20% versus 8%, p = 0,009).

No estudo realizado por Regine e cols., a terapia adjuvante com Fluoruracila (substância ativa) foi comparada com a capecitabina. Apesar de ter sido demonstrada maior sobrevida no subgrupo de pacientes com tumores da cabeça do pâncreas tratado com capecitabina (sobrevida média de 20,6 meses versus 16,9 meses no grupo Fluoruracila (substância ativa), p=0,047), não se observaram diferenças entre os grupos, quando os 442 pacientes do estudo foram avaliados em conjunto.

Quimioterapia para doença localmente avançada

Moertel e cols. compararam a radioterapia isolada com a radioterapia associada à quimioterapia com Fluoruracila (substância ativa), em 194 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas. Observou-se aumento da sobrevida média em quase duas vezes, no grupo tratado com Fluoruracila (substância ativa) mais radioterapia (42,2 meses versus 22,9 meses, p <0,01).

Carcinoma de células hepáticas, Carcinoma de vias biliares intrahepáticas, Neoplasia maligna da vesícula biliar e Neoplasia maligna de outras partes, e de partes não especificadas das vias biliares

Esquemas terapêuticos, contendo Fluoruracila (substância ativa) foram avaliados no tratamento do carcinoma hepatocelular e de carcinomas da vesícula e vias biliares.

Yeo e cols. compararam um esquema com Fluoruracila (substância ativa), doxorrubicina, cisplatina e alfainterferona 2b [PIAF] com doxorrubicina isolada em um estudo fase III, com pacientes, com carcinoma hepatocelular irressecável. Observou-se uma taxa de resposta de 20,9% e um tempo médio de sobrevida de 8,67 meses nos pacientes tratados com o esquema contendo Fluoruracila (substância ativa).

Dois esquemas terapêuticos, contendo Fluoruracila (substância ativa) foram comparados em um estudo fase III randomizado, com pacientes com carcinoma de vias biliares que não haviam recebido quimioterapia prévia. Vinte e sete pacientes foram alocados para o tratamento com Fluoruracila (substância ativa), epirrubicina e cisplatina [ECF], e outros 27 receberam Fluoruracila (substância ativa), etoposídeo e ácido folínico [FELV]. A sobrevida média foi semelhante entre os dois grupos (ECF: 9,02 meses; FELV: 12,03 meses, p = 0,206), assim como a taxa de resposta (ECF: 19,2%; FELV 15%, p = 0,72).

Kobayashi e cols. avaliaram, num estudo não-comparativo, a resposta clínica a um esquema contendo Fluoruracila (substância ativa) e cisplatina em pacientes com neoplasias biliares avançadas. A taxa de resposta foi de 42,9% e o tempo médio de sobrevida foi de 225 dias.

O estudo realizado por Albert e cols. avaliou a eficácia de um esquema contendo Fluoruracila (substância ativa), gencitabina e ácido folínico em 42 pacientes com carcinomas irressecáveis, ou metastáticos de vesícula ou vias biliares. Observou-se taxa de resposta de 9,5% e tempo médio de sobrevida de 9,7 meses.

Neoplasia maligna da mama

A Fluoruracila (substância ativa) foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos em pacientes com carcinoma de mama avançado. O Italian Multicentre Breast Cancer Study with Epirubicin foi um estudo de fase III que comparou dois esquemas contendo Fluoruracila (substância ativa), o FEC (Fluoruracila (substância ativa), epirrubicina e ciclofosfamida) e o FAC (Fluoruracila (substância ativa), doxorrubicina e ciclofosfamida). As taxas de resposta completa + parcial foram semelhantes entre os grupos (53,6% para FEC e 56,5% para FAC, p = NS), assim como a sobrevida livre de progressão (273 dias para FEC e 314 dias para FAC, p = NS) e a sobrevida global (591 dias para FEC e 613 dias para FAC, p = NS).

O estudo fase III realizado por Zielinski e cols. avaliou dois esquemas quimioterápicos para tratamento de primeira linha de carcinoma de mama metastático. Um total de 259 pacientes foram randomizadas para o esquema FEC (Fluoruracila (substância ativa), epirrubicina e ciclofosfamida) ou GET (gencitabina, epirrubicina e paclitaxel). Após um seguimento médio de 20,4 meses, o tempo para progressão de doença foi de 9,1 meses para o grupo GET e 9,0 meses para FEC (p = 0,557). As taxas de resposta foram de 62,3% no grupo GET e 51,2% no grupo FEC (p = 0,093).

A Fluoruracila (substância ativa) também foi avaliada como parte de esquema quimioterápico associado à hormonioterapia em pacientes com carcinomas de mama. Torrisi e cols. estudaram 36 pacientes com carcinoma de mama T₂-T_4a-d, N_0-2, M₀ com receptores de estrógeno positivo, que foram submetidas a tratamento com Fluoruracila (substância ativa), epirrubicina, cisplatina e análogo de GnRH. Observou-se resposta clínica em 75% dos casos e resposta patológica completa em 11%.

Neoplasia maligna do ovário

A Fluoruracila (substância ativa) foi avaliada em esquemas quimioterápicos de primeira e segunda linha, no carcinoma de ovário.

Louvet e cols. estudaram 20 pacientes com carcinoma de ovário não-responsivo à terapia com cisplatina. As pacientes foram tratadas com Fluoruracila (substância ativa) (bolus de 400 mg/m² seguido de infusão 600 mg/m² por dois dias) e ácido folínico (200 mg/m²). Observou-se resposta de 19%.

O estudo feito por Rosa e cols. avaliou 14 pacientes com carcinoma de ovário refratário à cisplatina tratados com o esquema FOLFOX, que compreende Fluoruracila (substância ativa) (infusão de 2.600 mg/m² durante 46 horas), ácido folínico (200 mg/m²) e oxaliplatina (85 mg/m²). Observou-se RC em 14,5%, RP em 14,5%, estabilização da doença em 29% e progressão em 43% dos casos.

Sundar e cols. estudaram o esquema FOLFOX em 27 pacientes com carcinoma de ovário refratário à cisplatina e encontraram uma taxa de resposta radiológica em 25% dos casos e redução do CA-125 em 50% dos casos, com duração média de resposta de 4 meses e sobrevida média de 10 meses.

Neoplasia maligna da bexiga

Esquemas quimioterápicos, contendo Fluoruracila (substância ativa) associada à radioterapia se mostraram úteis em reduzir o risco de recidiva após cistectomia por carcinoma invasivo de bexiga, possibilitando assim a preservação vesical.

Housset e cols. avaliaram 54 pacientes com tumores invasivos de bexiga (T_2-4) submetidos inicialmente à ressecção transuretral, seguida de quimioterapia com Fluoruracila (substância ativa) e cisplatina e depois irradiação externa. Observou-se RC documentada histologicamente em 74% dos pacientes, após 6 semanas do tratamento.

Resultados semelhantes foram obtidos por Zietman e cols., que avaliaram 18 casos de carcinoma de bexiga invasivo (T_2-4^a). Após a ressecção transuretral do tumor, os pacientes foram submetidos à radioterapia e quimioterapia com Fluoruracila (substância ativa) e cisplatina. Após três semanas, a cistoscopia mostrou ausência de lesão residual em 77,8% dos casos.

A Fluoruracila (substância ativa) também foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos para pacientes, com carcinoma de bexiga metastático. Di Lorenzo e cols28. avaliaram o esquema FOLFOX4 [Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e oxaliplatina] em 16 pacientes previamente tratados com quimioterapia. Observou-se taxa de resposta de 19%.

Logothetis e cols. avaliaram a resposta à Fluoruracila (substância ativa) e alfainterferona 2A em 30 pacientes, com carcinomas uroteliais refratários à quimioterapia baseada em cisplatina e metotrexato.

Observou-se resposta em 30% dos casos, com duração média de resposta de 5,2 meses.

Neoplasia maligna do colo do útero

Esquemas quimioterápicos com Fluoruracila (substância ativa) foram estudados no tratamento do carcinoma de colo uterino irressecável ou metastático.

Whitney e cols. compararam dois esquemas no tratamento de pacientes com carcinoma de colo uterino em estágios IIB, III ou IVA, sem linfonodos paraórticos acometidos. Um total de 368 pacientes foram randomizadas para radioterapia associada à hidroxiureia, ou Fluoruracila (substância ativa) associada à cisplatina. Observou-se progressão da doença em 53% das pacientes tratadas com radioterapia e hidroxiureia e em 43% daquelas tratadas com Fluoruracila (substância ativa) e cisplatina (p = 0,033).

Características farmacológicas

A Fluoruracila (substância ativa) inibe a divisão celular mediante bloqueio de síntese do DNA (inibição enzimática) e, em menor extensão, do RNA.

Um evidente efeito inibitório sobre o crescimento de vários tumores transplantados foi observado em animais. Na prática clínica, remissões temporárias e parciais associadas a uma melhora subjetiva e alívio da dor, podem ser alcançadas em certos tipos de tumores.

Farmacodinâmica

A Fluoruracila (substância ativa) é um medicamento antineoplásico, análogo da pirimidina. O metabolismo da Fluoruracila (substância ativa) bloqueia a reação de metilação do ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interferindo na síntese de DNA e, em menor extensão, inibindo a formação de RNA. Os efeitos da redução da síntese de DNA e RNA ocorrem principalmente nas células que se proliferam mais rapidamente e, portanto, captam mais Fluoruracila (substância ativa).

O mecanismo de ação exato de Fluoruracila (substância ativa) não está bem determinado, mas se acredita que a substância aja como antimetabólico mediante de pelo menos três vias diferentes.

As ações bioquímicas que podem explicar a citotoxicidade do composto são as seguintes: a Fluoruracila (substância ativa) é convertida à sua correspondente ribosefosfato (5-FUTP), que por sua vez é incorporada ao RNA, inibindo o processamento e a função deste último; um segundo metabólito, o 5-FdUMP, liga-se à timidilato sintetase, inibindo a formação de dTTP, um dos quatro precursores necessários para a síntese do DNA.

Assim, o composto interfere com a síntese dos dois ácidos nucleicos, o que explica a sua citotoxicidade. Em terceiro lugar, a Fluoruracila (substância ativa) inibe a utilização da uracila preformada na síntese do RNA, bloqueando a uracila fosfatase. A degradação catabólica do composto ocorre em células normais, porém não em células cancerosas, explicando assim sua ação antineoplásica.

Foi demonstrado que Fluoruracila (substância ativa) administrada por via parenteral inibe o crescimento de tumores em humanos, e estes efeitos terapêuticos são maiores sobre as células da medula óssea, mucosa intestinal e determinados tumores de mama, reto e cólon.

Farmacocinética

A absorção da Fluoruracila (substância ativa) a partir do trato gastrintestinal é imprevisível e incompleta, pois ocorre degradação principalmente hepática: assim, seu emprego se dá exclusivamente por via parenteral.

Após administração intravenosa, a Fluoruracila (substância ativa) se dispersa rapidamente a partir do plasma e é distribuída por tumores, mucosa intestinal, medula óssea, fígado e outros tecidos. Apesar da lipossolubilidade limitada, a substância atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e se distribui para os tecidos cerebrais e líquor. Os estudos de distribuição em animais e em humanos mostraram que as maiores concentrações do fármaco, ou de seus metabólitos são encontradas nos tumores em relação aos tecidos adjacentes, ou aos tecidos normais.

Demonstrou-se, também, que existe maior permanência da Fluoruracila (substância ativa) em alguns tumores, em relação aos tecidos normais do hospedeiro, talvez devido ao catabolismo alterado da uracila. A Fluoruracila (substância ativa) atravessa a placenta em ratos. Não se sabe se a medicação é excretada no leite humano. A sua meia vida de eliminação do plasma é de aproximadamente 16 minutos (com uma variação entre 8 - 20 minutos) e é dose-dependente. O composto desaparece do plasma em cerca de 3 horas. A conversão da Fluoruracila (substância ativa) em metabólitos ativos se dá dentro de células específicas.

Cerca de 7% a 20% da dose total injetada é excretada inalterada na urina, em aproximadamente 6 horas. O restante é metabolizado principalmente no fígado e catabolizado como dióxido de carbono respiratório, ureia e a-fluoro-ß-alanina. Os metabólitos inativos são excretados na urina, em 3 - 4 horas.

O emprego de Fluoruracila (substância ativa) se dá em vários tipos de tumores. O esquema terapêutico pode utilizar o medicamento isoladamente, ou em combinação com outros agentes.

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