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Para que serve

Alfron (alprazolam) é indicado no tratamento de transtornos de ansiedade.
Alfron não deve ser administrado como substituição do tratamento apropriado de psicose.
Os sintomas de ansiedade podem variavelmente incluir: ansiedade, tensão, medo, apreensão, intranquilidade, dificuldades de concentração, irritabilidade, insônia e/ou hiperatividade neurovegetativa, resultando em manifestações somáticas variadas. Alfron® também é indicado no tratamento dos transtornos de ansiedade associados com outras manifestações, como a abstinência ao álcool.
Alfron também está indicado no tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, cuja principal característica é a crise de pânico não esperada, um ataque súbito de apreensão intensa, medo ou terror.

Contraindicação

Contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a esse fármaco, a outros benzodiazepínicos ou a qualquer componente do produto, e em pacientes portadores de miastenia gravis ou glaucoma de ângulo estreito agudo.

Como usar

- Uso em Adultos:
A dose ótima de Alfron deve ser individualizada com base na gravidade dos sintomas e na resposta individual do paciente. A dose habitual é suficiente para as necessidades da maioria dos pacientes. Nos pacientes que requeiram doses mais elevadas, essas devem ser aumentadas com cautela, a fim de evitar reações adversas. Em geral, os pacientes que não tenham sido previamente tratados com medicamentos psicotrópicos necessitarão de doses menores que aqueles previamente tratados com tranquilizantes menores, antidepressivos ou hipnóticos.

-Uso em Crianças:
A segurança e a eficácia de alprazolam em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

-Uso em Pacientes Idosos ou Debilitados:
Recomenda-se usar a menor dose eficaz para os pacientes idosos ou debilitados para evitar sedação excessiva ou ataxia.

Precauções

Recomenda-se atenção especial no tratamento de pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Habituação e dependência emocional/física podem ocorrer com benzodiazepínicos, inclusive com Alfron.
Assim como com todos os benzodiazepínicos, o risco de dependência aumenta com doses maiores e utilização em longo prazo, e é ainda maior em pacientes com história de alcoolismo ou abuso de drogas.
Sintomas de abstinência ocorreram após diminuição rápida ou descontinuação abrupta de benzodiazepínicos, inclusive de Alfron. Esses sintomas podem variar de leve disforia e insônia a uma síndrome mais importante, que pode incluir cãibras musculares e cólicas abdominais, vômitos, sudorese, tremores e convulsões.
Adicionalmente, crises epilépticas ocorreram com a diminuição rápida ou descontinuação abrupta do tratamento com alprazolam.
Transtornos do pânico têm sido associados a transtornos depressivos maiores primários e secundários e a relatos aumentados de suicídio entre pacientes não tratados. Dessa forma, deve-se ter cautela quando doses mais altas de alprazolam forem utilizadas no tratamento de pacientes com transtornos do pânico, a exemplo do que ocorre no tratamento de pacientes deprimidos com fármacos psicotrópicos ou naqueles em que há razões para se presumir planos ou pensamentos suicidas ocultos.
A administração a pacientes suicidas ou gravemente deprimidos deve ser realizada com as devidas precauções e com a prescrição de doses apropriadas.
Episódios de hipomania e mania têm sido relatados em associação com o uso de alprazolam em pacientes com depressão.
A utilização de alprazolam não foi estabelecida em certos tipos de depressão.
Alfron não deve ser empregado como substituto ao tratamento adequado para psicose.
Os pacientes devem ser advertidos para não ingerirem simultaneamente bebidas alcoólicas e outros fármacos depressores do sistema nervoso central durante o tratamento com Alfron.

Reações Adversas

Reações muito comuns: sedação e sonolência.
Reações comuns: diminuição do apetite, confusão, depressão, desorientação, diminuição da libido, ataxia, perturbação do equilíbrio, falta de coordenação motora, comprometimento da memória, disartria, dificuldades de concentração, hipersonia, letargia, tontura, cefaléia, visão turva, constipação, boca seca, náusea, fadiga e irritabilidade.
Reações incomuns: ansiedade, insônia, nervosismo, amnésia, tremor, fraqueza muscular e alteração do peso.

Na experiência pós-comercialização, os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados:
Reações comuns: sensação de cabeça vazia.
Reações incomuns: hiperprolactinemia, hipomania, mania, alucinações, raiva, comportamento agressivo ou hostil, agitação, alterações da libido, pensamentos invasivos, pensamento anormal, hiperatividade psicomotora, estimulação, distonia, alterações gastrintestinais, hepatite, função hepática anormal, icterícia, dermatite, incontinência urinária, retenção urinária, disfunção sexual, irregularidades menstruais e aumento da pressão intraocular.
Frequência desconhecida: desequilíbrio autonômico do sistema nervoso (aumento da freqüência cardíaca, diminuição da pressão arterial quando há mudança de posição, dilatação da pupila), angioedema (inchaço das mucosas que pode afetar as vias aéreas) e edema periférico (inchaço dos membros).

População Especial

- Uso durante a Gravidez:

Os dados relacionados à teratogenicidade e aos efeitos sobre o desenvolvimento e o comportamento pós-natais após tratamento com benzodiazepínicos são inconsistentes. Existem evidências de alguns estudos iniciais com outros membros da classe dos benzodiazepínicos em que a exposição in utero pode estar associada a malformações. Estudos posteriores com fármacos da classe dos benzodiazepínicos não forneceram evidência clara de qualquer tipo de defeito. Há descrições de crianças expostas a benzodiazepínicos durante o fim do terceiro trimestre de gestação ou durante o parto que apresentaram tanto a síndrome da criança hipotônica (floppy infant syndrome) quanto sintomas neonatais de retirada do fármaco. Se Alfron for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando Alfron, ela deve ser informada do dano potencial ao feto.
Alfron é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

-Uso durante a Lactação:
As concentrações de benzodiazepínicos, inclusive de alprazolam, são baixas no leite materno. No entanto, não se deve amamentar durante a utilização de Alfron.

-Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas:
Os pacientes devem ser advertidos sobre o uso de alprazolam durante a condução de veículos ou iniciar outras atividades perigosas até que seja provado que eles não se tornem debilitados ao receber o medicamento.

- Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:
A segurança e a eficácia de alprazolam em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com alteração de função renal ou hepática.

Composição

Composição: Cada comprimido de 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg ou 2,0 mg de Alfron® contém o equivalente a 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg e 2,0 mg de alprazolam, respectivamente Excipientes de Alfron® comprimido de 0,25 mg: lactose monoidratada, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, benzoato de sódio, dióxido de silício, amido, estearato de magnésio e água purificada Excipientes de Alfron® comprimido de 0,5 mg: lactose monoidratada, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, benzoato de sódio, dióxido de silício, amido, estearato de magnésio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e água purificada Excipientes de Alfron® comprimido de 1,0 mg: lactose monoidratada, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, benzoato de sódio, dióxido de silício, amido, estearato de magnésio, corante vermelho eritrosina 3, corante azul brilhante e água purificada Excipientes de Alfron® comprimido de 2,0 mg: lactose monoidratada, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, benzoato de sódio, dióxido de silício, amido, estearato de magnésio e água purificada II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem

As manifestações de superdose do alprazolam são extensões da sua ação farmacológica e incluem sonolência, fala arrastada, comprometimento da coordenação motora, coma e depressão respiratória. Sequelas graves são raras, exceto quando há ingestão concomitante de outros fármacos e/ou etanol.
Tratamento geral da superdose
Os relatos de superdose de alprazolam são limitados. Como em todos os casos de superdose, a respiração, o pulso e a pressão arterial devem ser monitorados. Devem ser instituídas medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem gástrica imediata. Devem ser administrados líquidos intravenosos e a permeabilidade das vias aéreas deve ser mantida.
Se ocorrer hipotensão, esta pode ser tratada com vasopressores. O valor da diálise não foi determinado. Como em todos os casos de superdosagem intencional de qualquer fármaco, deve-se ter em mente que múltiplos agentes podem ter sido ingeridos.
O flumazenil, um antagonista específico dos receptores de benzodiazepínicos, está indicado na reversão completa ou parcial dos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos e pode ser usado em situações em que a superdosagem de benzodiazepínicos foi confirmada ou é presumida. Antes da administração do flumazenil, devem ser instituídas as medidas necessárias para assegurar a permeabilidade das vias aéreas, a ventilação e um acesso intravenoso. O flumazenil destina-se a ser usado como um adjuvante do tratamento apropriado da superdosagem de benzodiazepínicos e não como um substituto. Os pacientes tratados com flumazenil devem ser monitorados para diagnosticar nova sedação, depressão respiratória e outros efeitos residuais dos benzodiazepínicos durante um período apropriado após o tratamento. O médico deve estar ciente do risco de crise convulsiva em associação ao tratamento com flumazenil, particularmente nos pacientes que recebem, durante períodos prolongados, benzodiazepínicos e na superdosagem de antidepressivos cíclicos. Antes do uso de flumazenil, deve-se consultar a bula completa deste produto.

Interação Medicamentosa

Os benzodiazepínicos, incluindo o alprazolam, produzem efeitos depressores aditivos do sistema nervoso central, quando coadministrados com álcool ou outros fármacos que produzem depressão do sistema nervoso central.

Podem ocorrer interações farmacocinéticas quando alprazolam é administrado com fármacos que interferem no seu metabolismo. Compostos que inibem determinadas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450 3A4) podem aumentar a concentração de alprazolam e acentuar sua atividade. Os dados obtidos a partir de estudos clínicos com alprazolam, estudos in vitro com alprazolam e estudos clínicos com fármacos metabolizados similarmente ao alprazolam mostram interações de variados graus e possibilidade de interação com alprazolam para uma quantidade de fármacos. Baseando-se no grau de interação e no tipo de dados disponíveis, recomenda-se o seguinte:

• A coadministração de alprazolam com cetoconazol, itraconazol e outros antifúngicos azólicos não é recomendada;
• Recomenda-se cautela e consideração de redução da dose quando alprazolam é coadministrado com nefazodona, fluvoxamina e cimetidina;
• Também se recomenda cautela quando alprazolam é coadministrado com fluoxetina, propoxifeno, anticoncepcionais orais, diltiazem, ou antibióticos macrolídeos como eritromicina e troleandomicina;
• As interações envolvendo inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir) e alprazolam são complexas e dependentes do tempo. Baixas doses de ritonavir resultaram em grande alteração do clearance de alprazolam, prolongaram sua meia-vida de eliminação e aumentaram seus efeitos clínicos. No entanto, sob exposição prolongada ao ritonavir, a CYP3A4 compensou essa inibição. Essa interação torna necessário um ajuste de dose ou descontinuação do alprazolam.
• Aumento nas concentrações de digoxina tem sido reportado quando alprazolam é administrado, especialmente em idosos (> 65 anos de idade). Pacientes que recebem alprazolam e digoxina devem, portanto ser monitorados em relação aos sinais e sintomas relacionados à toxicidade da digoxina.

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento. 

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos — Transtornos de Ansiedade

Alprazolam foi comparado ao placebo em estudos duplo-cegos (doses de até 4mg/dia) em pacientes com um diagnóstico de ansiedade ou ansiedade associada a sintomas de depressão. Alprazolam foi significativamente melhor do que o placebo para cada período de avaliação destes estudos de 4 semanas, conforme a observação de vários instrumentos psicométricos, como a Escala de Impressão Clínica Global - gravidade, Escala de Hamilton de Ansiedade, Escala de Impressão Clínica Global - melhora e Escala de auto avaliação dos sintomas.

Estudos Clínicos — Transtorno do Pânico

Três estudos de curto prazo (de até 10 semanas), duplo-cegos, controlados por placebo, dão suporte ao uso de alprazolam no tratamento do transtorno de pânico, conforme diagnóstico estabelecido utilizando-se o critério do DSM-III-R para este transtorno.

A dose média de alprazolam foi de 5-6mg/dia em dois destes estudos, e as doses foram fixadas em 2 e 6mg/dia no terceiro estudo. Em todos os três estudos clínicos, alprazolam foi superior ao placebo na variável definida como “o número de pacientes com nenhum ataque de pânico” (37 a 83% dos pacientes alcançaram este critério), bem como na variável sobre o escore de melhora global. Em dois destes estudos, alprazolam foi superior ao placebo na mudança do número de ataques de pânico por semana em comparação à linha de base (que variou de 3,3 a 5,2) e também na escala de fobia. Um terceiro subgrupo de pacientes que melhoraram com alprazolam durante o tratamento de curto prazo continuou em um estudo aberto de até 8 meses, sem perda aparente do benefício do medicamento.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Agentes do sistema nervoso central da classe de 1,4-benzodiazepínicos, presumivelmente, exercem seus efeitos através da ligação com receptores estéreo-específicos em vários locais no sistema nervoso central. O mecanismo de ação exato é desconhecido. Clinicamente, todos os benzodiazepínicos causam um efeito depressor, relacionado com a dose, que varia de um comprometimento leve do desempenho de tarefas à sedação.

Propriedades Farmacocinéticas

Após a administração oral, o alprazolam é rapidamente absorvido. Os picos de concentração plasmática ocorrem em 1 a 2 horas após a administração. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas; dentro do intervalo posológico de 0,5mg a 3,0mg, foram observados picos de 8,0 a 37 ng/mL. Com a utilização de uma metodologia de ensaio específico, foi observado que a meia-vida de eliminação plasmática média do alprazolam é de aproximadamente 11,2 horas (variando entre 6,3 – 26,9 h) em adultos saudáveis.

Foram relatadas alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos benzodiazepínicos em uma variedade de doenças, incluindo alcoolismo, insuficiência hepática e insuficiência renal. Também foram demonstradas alterações em pacientes geriátricos. Em indivíduos idosos sadios, foi observado que a meia-vida média do alprazolam é de 16,3 horas (variando de 9,0 – 26,9 horas; n=16), comparado a 11,0 horas (variando de 6,6 – 15,8 horas; n=16) em indivíduos adultos sadios. Em pacientes com doença alcoólica do fígado, a meia-vida do alprazolam variou de 5,8 – 65,3 horas (média de 19,7 horas; n=17); quando comparado a 6,3 – 26,9 horas em indivíduos sadios (média: 11,4 horas; n=17). Em um grupo de indivíduos obesos a meia-vida do alprazolam variou entre 9,9 e 40,4 horas (média de 21,8 horas; n=12); quando comparado a indivíduos sadios, cuja variação foi de 6,3 – 15,8 horas (média de 10,6 horas, n=12).

Devido à semelhança com outros benzodiazepínicos, presume-se que o alprazolam atravesse a placenta e seja excretado pelo leite materno.

Dados de segurança pré-clínica

Mutagênese, Carcinogênese, Fertilidade e Efeitos Oculares

O alprazolam não foi mutagênico no teste de micronúcleo em ratos em doses de até 100mg/kg, que é uma dose 500 vezes a dose diária máxima de 10mg/dia recomendada para humanos. O alprazolam também não foi mutagênico no ensaio de eluição alcalina/lesão de DNA ou ensaio de Ames.

Não foram observadas evidências de potencial carcinogênico nos estudos de bioensaio de 2 anos do alprazolam em ratos que receberam doses de até 30mg/kg/dia (150 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos - 10mg/dia) e em camundongos que receberam doses de até 10mg/kg/dia (50 vezes a dose diária máxima recomendada para seres humanos).

O alprazolam não produziu comprometimento da fertilidade em ratos em doses de até 5mg/kg/dia, que são 25 vezes a dose diária máxima de 10mg/dia recomendada para humanos.

Quando ratos foram tratados oralmente com alprazolam, 3, 10 e 30mg / kg / dia (15 a 150 vezes a dose humana máxima recomendada diária de 10mg / dia) por dois anos, uma tendência para um aumento da dose relacionados no número de catarata (feminino) e vascularização (machos) foi observada. Estas lesões não aparecem até depois de 11 meses de tratamento.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Alfron® comprimido deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C), protegido da luz e umidade Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Características do produto: - Alfron® 0,25 mg: Comprimido na cor branca, circular e monossectado - Alfron® 0,50 mg: Comprimido alaranjado, circular e monossectado - Alfron® 1,0 mg: Comprimido na cor roxo claro, circular e monossectado - Alfron® 2,0 mg: Comprimido na cor branca, circular e biconvexo 6

Dizeres Legais

Adriano Pinheiro Coelho – CRF-SP no 22.883