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Para que serve

Idursulfase (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes com a síndrome de Hunter (Mucopolissacaridose II- MPS II).

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Não é recomendado que você use ELAPRASE caso você seja hipersensível à idursulfase ou a qualquer outro componente da fórmula (que estão descritos no item

- Contraindicações - Precauções e advertências

Como usar

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO ELAPRASE deve ser preparado e administrado por um profissional de saúde Infusões de ELAPRASE em ambiente doméstico podem ser consideradas para pacientes que tiverem recebido vários meses de tratamento no hospital e tolerado-as bem Essas infusões devem ser realizadas sob vigilância de um médico ou outro profissional de saúde em ambiente dotado de infraestrutura necessária ao manejo clínico relacionado às intercorrências decorrentes de anafilaxia (Home Care) ELAPRASE deve ser administrado por meio de uma infusão intravenosa (administração na veia) É uma solução livre de agentes causadores de febre (pirogênicos), de cor clara, quase incolor Esta solução deve ser diluída em uma solução 0,9% de cloreto de sódio para injeção antes de ser administrada ao paciente ELAPRASE não contém conservante e a solução contida no frasco-ampola deve ser utilizada uma única vez ELAPRASE deve ser administrado por um profissional de saúde Este profissional deverá calcular o volume do medicamento a ser administrado e determinar o número de frascos que será necessário, com base no peso do paciente e na dose recomendada de 0,5 mg/Kg O profissional deverá também fazer uma inspeção visual nos frascos que irá utilizar para verificar se a solução está clara opalescente a quase incolor Caso a solução apresente coloração ou material particulado não deverá ser utilizada O frasco contendo ELAPRASE não deve ser agitado Após a inspeção visual o profissional deverá retirar dos frascos a quantidade calculada para a infusão, diluir em solução cloreto de sódio para injeção conforme as instruções e homogeneizar cuidadosamente, sem agitar Se não for possível utilizá-la imediatamente, a solução diluída deve ser armazenada em geladeira a 2°C a 8°C por até 24 horas Caso nem todo o conteúdo de um determinado frasco tenha sido utilizado, o restante deverá ser desprezado de acordo com os requisitos locais de disposição de materiais Posologia A dose recomendada para o ELAPRASE é de 0,5mg por kg de peso corporal, administrado semanalmente por via intravenosa ELAPRASE é uma solução concentrada para infusão intravenosa e deve ser diluído antes da administração, em 100 mL de solução 0,9% de cloreto de sódio para injeção, USP Cada frasco de ELAPRASE contém uma B03 Página 4 de 7 ELAPRASE (idursulfase) solução de 2,0 mg/mL de idursulfase (equivalentes a 6 mg de proteína) em um volume de 3 mL, somente para uma única utilização Recomenda-se o uso de um dispositivo de infusão com um filtro de 0,2 ?m O volume total de infusão pode ser administrado em um período de 3 horas, o qual pode ser gradualmente reduzido para 1 hora caso nenhuma reação relacionada a infusão seja observada Podem ser necessários períodos mais longos de infusão dependendo da reação do paciente, no entanto, o período total de infusão não deve ser maior que 8 horas (Ver: 5 ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO ) A velocidade inicial de infusão deve ser de 8 mL/h durante os primeiros 15 minutos Se a infusão estiver sendo bem tolerada pelo paciente, pode-se aumentar a velocidade em 8 mL/h a cada 15 minutos para que seja administrado todo o volume no período desejado Contudo, em nenhum momento durante a infusão, a velocidade poderá exceder 100mL/h Se ocorrerem reações durante a infusão com ELAPRASE, a velocidade da administração deve ser reduzida e/ou temporariamente interrompida ou descontinuada, com base na avaliação clínica do paciente (Ver: 4 O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO ) ELAPRASE não deve ser administrado com outros medicamentos no mesmo equipo de infusão Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

- Posologia e modo de usar VPS 2 mg/mL 27/08/2013 0716050/13-0 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 27/08/2013 0716050/13-0 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 27/08/2013 N/A VP/VPS 2 mg/mL

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO ATENÇÃO: Risco de reações de hipersensibilidade: Reações anafiláticas (alérgicas) com risco à vida foram observadas em alguns pacientes durante a infusão de ELAPRASE Assim, deve-se ter suporte médico adequado B03 Página 1 de 7 ELAPRASE (idursulfase) prontamente disponível durante a infusão com ELAPRASE Reações anafiláticas bifásicas também foram observadas após infusão (administração na veia) com ELAPRASE e os pacientes que tiveram essas reações podem precisar de observação prolongada Os pacientes com problemas respiratórios ou com doença respiratória aguda têm risco de agravamento do comprometimento respiratório devido a reações à infusão e podem precisar de monitoramento adicional Durante os estudos clínicos 15% (16 em 108 pacientes) dos pacientes tiveram reações durante a infusão (26 em 8274 das infusões, o que equivale a 0,3% das infusões) incluindo pelo menos dois dos seguintes sistemas: pele, respiratório e cardiovascular (coração e vasos sanguíneos) Destes 16 pacientes, 11 tiveram reações de hipersensibilidade importantes durante 19 das 8274 infusões (0,2%) Um caso ocorreu em um paciente com traqueostomia e doença grave das vias respiratórias Este paciente recebeu ELAPRASE em estado febril Sentiu dificuldade de respirar, apresentou baixo nível de oxigênio (hipóxia), cianose (coloração azul-arroxeada da pele) e convulsões com perda da consciência Devido ao potencial de ocorrência de reações sérias associadas à infusão, é necessário que haja suporte médico adequado durante a administração de ELAPRASE Quando reações associadas à infusão ocorreram durante estudos clínicos, as próximas infusões foram feitas com medicação antes ou durante a infusão para diminuir o risco deste tipo de reação Nestes casos ELAPRASE foi administrado com uma velocidade menor, ou interrupção da infusão na ocorrência de uma reação mais grave Com estas medidas não foi necessário interromper permanentemente o tratamento por causa das reações de hipersensibilidade Pacientes com a função respiratória comprometida ou com doença respiratória aguda podem estar sob maior risco de complicações com risco de vida durante a infusão É importante considerar retardar a infusão de ELAPRASE em pacientes com doença respiratória concomitante ou em estado febril Se ocorrer reação séria durante a infusão deve-se suspender imediatamente a infusão do medicamento e iniciar o tratamento adequado de acordo com a gravidade dos sintomas Após avaliação clínica, o médico decidirá retomar a infusão a uma velocidade mais baixa ou, se a reação for muito séria, descontinuar a infusão de ELAPRASE na sessão em questão Caso você tenha manifestado uma reação grave de hipersensibilidade, o médico deverá avaliar os riscos e benefícios de manter o tratamento com ELAPRASE

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR

As reações adversas mais sérias relacionadas à infusão com ELAPRASE foram reações anafiláticas e alérgicas (Ver: 4 O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO ) Em estudos clínicos, os eventos adversos mais sérios relacionados ao uso de ELAPRASE foram episódios de queda dos níveis de oxigênio

Outras reações adversas sérias importantes que ocorreram nos pacientes em tratamento com ELAPRASE, mas não naqueles que receberam placebo, incluíram um caso de: alteração do ritmo cardíaco, embolismo pulmonar, cianose, insuficiência respiratória, infecção e dor nas articulações

Reações adversas foram comumente relatadas em associação com infusões As reações mais comuns relacionadas à infusão foram dor de cabeça, febre, reações alérgicas de pele (rash, prurido, eritema e urticária) e aumento da pressão sanguínea A frequência das reações relacionadas com a infusão do medicamento diminuiu com o tempo, durante o tratamento Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática B03 Página 5 de 7 ELAPRASE (idursulfase) Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista 9

- Reações adversas VP/VPS 2 mg/mL 29/10/2014 0969961/14-9 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60 29/10/2014 0969961/14-9 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60

Composição

COMPOSIÇÃO Cada mL contém 2,0 mg de idursulfase (6,0 mg por frasco-ampola) Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, fosfato de sódio monobásico monoidratado, polissorbato 20 e água para injeção II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO ELAPRASE está indicado para o tratamento de pacientes com a síndrome de Hunter (ou Mucopolissacaridose II / MPS II) ELAPRASE tem demonstrado melhorar a capacidade de caminhar destes pacientes 2

“COMPOSIÇÃO”) 4

Superdosagem

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO

Não há experiência referente à superdosagem com o uso de ELAPRASE em seres humanos Doses únicas de até 20 mg/kg de idursulfase por via intravenosa não foram letais quando administradas em ratos do sexo masculino e em macacos cinomolgus (aproximadamente 6,5 e 13 vezes, respectivamente, da dose recomendada para seres humanos, com base no peso corpóreo) Não houve sinais de toxicidade Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

Não foram realizados estudos específicos para verificar a interação deste medicamento com outras drogas.

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

A segurança e a eficácia deIdursulfase (substância ativa) foram primeiramente estudadas em um estudo randomizado, duplocego, controlado com placebo, realizado em 96 pacientes com a síndrome de Hunter (TKT024); esse estudo foi complementado pela demonstração de administração segura no estudo HGT-ELA-038 em crianças de 16 meses de idade a 7,5 anos de idade. O estudo TKT024 incluiu pacientes com deficiência documentada da atividade da enzima iduronato-2 sulfatase, com percentual estimado da capacidade vital forçada inferior a 80% (%- CVF estimada). A idade dos pacientes variou entre 5 a 31 anos. Pacientes que não tinham condições de realizar os testes de função respiratória adequadamente ou pacientes que não puderam seguir as instruções do protocolo foram excluídos do estudo. Os pacientes receberam uma dose de 0,5 mg/kg deIdursulfase (substância ativa) por semana (n=32); uma dose de 0,5 mg/kg deIdursulfase (substância ativa) em semanas alternadas (n=32); ou placebo (n=32). A duração do estudo foi de 53 semanas.

O primeiro resultado de eficácia foi a somatória da pontuação de dois componentes, conforme a classificação da alteração do ponto inicial até a semana 53, da distância percorrida durante o teste de caminhada seis minutos (TDC-6) e da alteração da % CVF. Este desfecho principal formado pela composição destes dois parâmetros, foi estatisticamente diferente entre os três grupos, e a diferença foi maior entre o grupo placebo e o grupo que recebeu tratamento semanal (grupo sob tratamento semanal comIdursulfase (substância ativa) x grupo placebo, p= 0,0049).

O exame individual dos parâmetros utilizados na composição mostrou que, na análise ajustada, o grupo sob tratamento semanal apresentou um aumento médio de 35 metros a mais na distância caminhada em seis minutos em relação ao grupo placebo. As alterações no parâmetro % CVF não foram estatisticamente significativas. (Tabela 1).

Tabela 1 - Resultados do Estudo Clínico TKT024

^a Um paciente no grupo placebo e um paciente no grupo sob tratamento com Idursulfase (substância ativa) morreram antes da semana 53, a determinação foi feita com base na última observação, transferida para a análise de intenção de tratamento.
^b Alteração calculada como semana 53 menos ponto inicial.
^c Média ± ES observado.
^d Média ± ES com base no modelo ANCOVA, ajustado para a gravidade inicial da doença, região, idade.

As medidas da bioatividade foram os níveis urinários de GAG e alterações no tamanho do baço e do fígado. Os níveis urinários de GAG foram avaliados em todos os pacientes no início do estudo. Após a semana 53 os níveis eram significativamente inferiores no grupo sob tratamento semanal, embora os níveis de GAG ainda estivessem acima do limite normal em metade dos pacientes tratados. Os níveis urinários de GAG permaneceram elevados e praticamente inalterados no grupo placebo. Foram observadas reduções sustentáveis nos volumes do fígado e do baço no grupo sob tratamento semanal com Idursulfase (substância ativa) na semana 53, comparativamente ao grupo placebo. Praticamente não houve alteração do volume do fígado e do baço no grupo placebo. Não foram estudadas nos ensaios clínicos mulheres heterozigóticas.

Um estudo aberto, multicêntrico, braço-único (HGT-ELA-038) foi conduzido para avaliar a segurança das infusões de Idursulfase (substância ativa) em pacientes do sexo masculino com a Síndrome de Hunter de 16 meses a 7,5 anos de idade. Além disso, o estudo avaliou a eficácia, resultados clínicos e a farmacocinética de Idursulfase (substância ativa) nessa população de pacientes.

Em geral, os resultados do estudo demonstraram que Idursulfase (substância ativa) via intravenosa, quando administrado semanalmente em dose 0,5 mg/kg, é seguro e demonstra farmacodinâmica e resultados de eficácia similares em crianças com a Síndrome de Hunter de 16 meses a 7,5 anos de idade com menos ou mais de 5 anos de idade.

Características Farmacológicas

Idursulfase (substância ativa) é uma formulação de idursulfase, forma purificada da iduronato-2-sulfatase, uma enzima lisossômica. A idursulfase é produzida por tecnologia de DNA recombinante em linhagens de células humanas. A idursulfase é uma enzima que hidrolisa os ésteres 2-sulfato dos resíduos terminais de sulfato de iduronato dos glicosaminoglicanos dermatan-sulfato e heparan-sulfato nos lisossomos de vários tipos de células.

A idursulfase é uma glicoproteína, de 525 aminoácidos, com um peso molecular de aproximadamente 76 kilodaltons. A enzima contém oito locais de glicosilação ligada à asparagina ocupados por estruturas oligosacarídeas complexas. A atividade enzimática da idursulfase é dependente da modificação pós-translacional de uma cisteína específica para formilglicina. A idursulfase apresenta atividade específica variando de 46 a 74 U/mg de proteína (uma unidade é definida como a quantidade de enzima necessária para hidrolisar 1 µmol do substrato dissacarídeo de heparina por hora sob condições específicas de ensaio).

Mecanismo de ação

A síndrome de Hunter (Mucopolissacaridose II - MPS II) é uma doença recessiva ligada ao cromossomo X causada por níveis insuficientes da enzima lisossômica iduronato-2-sulfatase. Esta enzima é responsável pela hidrólise da porção terminal 2-O-sulfato dos glicosaminoglicanos (GAG) dermatan-sulfato e heparan-sulfato. Devido à ausência ou defeito da enzima iduronato-2-sulfatase, nos pacientes com a síndrome de Hunter, há um acúmulo progressivo do GAG no interior dos lisossomos de uma variedade de células, levando a um ingurgitamento celular, organomegalia, destruição tecidual e disfunção orgânica sistêmica.

O tratamento de pacientes com a síndrome de Hunter com Idursulfase (substância ativa) fornece a enzima exógena para captação pelos lisossomos no interior das células. Resíduos de manose-6-fosfato (M6P) nas cadeias de oligossacarídeos permitem a ligação da enzima com os receptores M6P na superfície das células, levando à internalização da enzima tendo como alvo os lisossomos e subsequente catabolismo dos GAGs acumulados.

Farmacodinâmica

Os efeitos farmacodinâmicos do tratamento com Idursulfase (substância ativa) foram avaliados em crianças ?5 anos de idade no estudo HGT-ELA-038. Neste estudo a idade, na linha de base, dos pacientes incluídos variou de 16 meses a 7,5 anos, e eles foram analisados em três grupos de idade (um ano de idade, dois a quatro anos de idade, e cinco ou mais anos de idade). No estudo HGT-ELA-038, o tratamento com Idursulfase (substância ativa) resultou na redução da média do valor basal de aproximadamente 40 a 60% nos níveis de GAG urinário na semana 53, dependendo do grupo etário. A magnitude das reduções foi comparada com o registro anterior no estudo TKT024, o qual reportou uma redução de aproximadamente 60% para a mesma dose semanal de Idursulfase (substância ativa) na semana 53. Reduções nos níveis de GAG urinário foram evidentes em todos os grupos de idade e apareceram logo na semana 18, continuando até a semana 53. O efeito farmacodinâmico do tratamento com Idursulfase (substância ativa), avaliado pela concentração de GAG urinário, foi menos pronunciado em indivíduos que desenvolveram resposta imune a Idursulfase (substância ativa).

Farmacocinética

As características farmacocinéticas da idursulfase foram avaliadas em 59 pacientes com a síndrome de Hunter. A concentração plasmática de idursulfase foi determinada pelo ensaio ELISA antígeno-específico. A área sob a curva de concentração versus tempo (AUC) aumentou mais do que a proporção da dose na faixa entre 0,15 mg/kg a 1,5 mg/kg, após uma única infusão de uma hora de duração com Idursulfase (substância ativa).

Os parâmetros farmacocinéticos no regime posológico recomendado (0,5 mg/ kg administrados semanalmente durante uma infusão de 3 horas) foram determinados na semana 1 e na semana 27 em dez pacientes com idade entre 7,7 e 27 anos. (Ver tabela 2). Não houve diferenças aparentes entre os valores dos parâmetros farmacocinéticos entre as semanas 1 e 27, independente do nível de anticorpos em tais pacientes.

Tabela 2 - Parâmetros farmacocinéticos no estudo TKT024 (média, desvio padrão)

A farmacocinética também foi avaliada no estudo HGT-ELA-038 em pacientes entre 16 meses e 7,5 anos de idade que receberam 0,5 mg/kg de Idursulfase (substância ativa) em infusão de 3h de duração. A farmacocinética foi avaliada na semana 1 (n=27) e na semana 27 (n=19) (vide Tabela 3). As concentrações séricas estavam abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ) em todos os pontos de tempo em 8 dos 27 indivíduos (30%) na semana 27, e mensurável somente em alguns pontos de tempo nos demais 19 indivíduos (70%). Os perfis farmacocinéticos de todos os 11 indivíduos anticorpos-negativos na semana 27 foram similares aos perfis na semana 1. Os 8 indivíduos anticorpos-positivos com concentrações séricas mensuráveis, exibiram taxa de clearance significantemente altas na semana 27 quando comparada à semana 1.

Tabela 3 - Média de parâmetros farmacocinéticos no estudo HGT-ELA-038 (n=27) 1 (DP)

*Valor t ½ estimado na fase terminal de 240 min até o ultimo ponto de dado mensurável.
**Pacientes que apresentaram teste negativo para anticorpos anti-idursulfase IgG na semana 27.

A exposição sistêmica (C_max e AUC_0-?) e o clearance (Cl e Vss) de Idursulfase (substância ativa) observados na semana 1 nos estudos TKT024 e HGT-ELA-038 estão resumidos na Tabela 2 e na Tabela 3.

De forma geral, não houve tendência aparente nem para a exposição sistêmica nem para taxa de clearance de Idursulfase (substância ativa) em relação a idade ou ao peso corporal.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Os frascos contendo ELAPRASE devem ser armazenados sob refrigeração à temperatura entre 2°C e 8°C e ao abrigo da luz Não devem ser congelados e nem agitados Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original B03 Página 3 de 7 ELAPRASE (idursulfase) A solução deve ser utilizada imediatamente após a diluição Este medicamento não contém conservante Se não for possível utilizá-la imediatamente, a solução diluída deve ser armazenada em geladeira a 2°C a 8°C por até 24 horas Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em 24 horas se armazenado em geladeira (2- 8ºC) ELAPRASE, antes da diluição, é uma solução de cor clara opalescente a quase incolor Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

III - DIZERES LEGAIS Registro MS – 1 6979 0001 Farmacêutico Responsável – Carla C G Chimikus Mugarte – CRF-SP: 19 302 Fabricado por: e/ou por: Shire Human Genetic Therapies Inc 300 Shire Way Lexington, MA Estados Unidos Shire Human Genetic Therapies Inc 205 Alewife Brook Parkway Cambridge, MA Estados Unidos Envasado por: ou por: Cangene bioPharma, Inc 1111 South Paca Street Baltimore, MD Estados Unidos Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co KG Eisenbahnstrasse 2-4 88085 Langenargen, Alemanha Vide cartucho para confirmar o local do preenchimento do frasco-ampola B03 Página 6 de 7 ELAPRASE (idursulfase) Embalado por: ou por: Eminent Services Corporation 7495 New Technology Way Frederick, MD Estados Unidos Inpac i Lund AB Aldermansgåtan 2 S-221 00 Lund Suécia ou por: DHL Supply Chain BV Bijsterhuizen 11-27 6546 AR Nimegue Holanda ou por: Shire Human Genetic Therapies Inc 200 Riverpark Drive North Reading, MA Estados Unidos Vide cartucho para confirmar o local da embalagem do produto acabado Registrado e Importado por: Shire Farmacêutica Brasil Ltda Av das Nações Unidas, 14 171 – 5º andar São Paulo – SP – CEP 04794-000 CNPJ: 07 898 671/0001-60 Indústria Brasileira SAC: 0800 773 8880 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em (29/06/2015) B03 Página 7 de 7 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)

13/10/2014 - Dizeres legais VP/VPS 2 mg/mL 24/06/2014 0492499/14-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60 24/06/2014 0492499/14-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60 24/06/2014