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Para que serve

- O Bissulfato de Clopidigrel age no sangue evitando que ocorra a formação de trombos. Então é indicado para prevenir a ocorrência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (derrame) e outras doenças decorrentes da obstrução dos vasos sanguíneos.
- Atua sobre a circulação em vários níveis, melhorando a irrigação periférica, ativando o metabolismo celular e diminuindo o risco de trombose. Ainda atua como um captador de radicais livres, inibindo a oxidação lipídica das membranas.Inibe a agregação das plaquetas e é de extremo valor em problemas psico- comportamentais de senilidade, tais como pouca concentração, memória fraca e indicado em déficits cerebrais de origem orgânica.
- Tratamento de microvarizes, úlceras varicosas, cansaço das pernas, artrite dos membros inferiores.
- Processos causados pelo abastecimento deficiente de oxigênio e substâncias nutritivas.
- Casos de dor, palidez e cianose das extremidades com sensação de frio.
- Tratamento de toda a isquemia seja cerebral ou periférica.
- Casos de vertigem e deficiência auditivas.-Tratamento profilático do envelhecimento celular e tratamento estético pela inibição da destruição do colágeno.
Hidratante para todos os tipos de pele.

Contraindicação

- Está contra-indicado nas seguintes condições:
- Hipersensibilidade à substância ou a qualquer dos componentes do produto. - Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.
- Durante gravidez e lactação.
- Está contra-indicado nas seguintes condições:
- Hipersensibilidade à substância ou a qualquer dos componentes do produto. - Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.
- Durante gravidez e lactação.
- Hipersensibilidade ao extrato Ginkgo biloba
Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Como usar

- A dose recomendada de Clopidogrel é de 75 mg uma vez ao dia concomitante ou não às refeições.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Distúrbios sanguíneos Devido ao risco de sangramento e efeitos sanguíneos indesejáveis, seu médico deverá ser comunicado sempre que surgirem sintomas clínicos suspeitos (quadros clínicos com sangramento ou que podem levar a ele) durante o tratamento, para avaliar a necessidade de ser efetuada a contagem de células sanguíneas e/ou outros testes apropriados Como qualquer outro medicamento com ação antiplaquetária, clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de ferimento, cirurgia (inclusive dentária) ou doenças (como úlcera péptica ou qualquer outra doença capaz de causar sangramento), e em pacientes que estejam recebendo tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) Se o paciente for submetido a uma cirurgia programada e não for desejável o efeito antiplaquetário, clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela caso você tenha lesões com propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular) Os medicamentos que podem induzir lesões gastrintestinais (como ácido acetilsalicílico – AAS e anti-inflamatórios não esteroidais - AINEs) devem ser usados com cautela se você estiver tomando clopidogrel É possível que demore mais que o usual para parar o sangramento quando você tomar clopidogrel sozinho ou em combinação com AAS Você deve relatar qualquer sangramento incomum (local ou duração) ao médico Você deve informar aos médicos e dentistas que está tomando clopidogrel antes que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer outro medicamento Acidente vascular cerebral recente Em pacientes de alto risco para eventos isquêmicos (quadros caracterizados pela diminuição ou ausência de passagem de sangue para um órgão) repetidos com ataque isquêmico transitório (quadro específico de isquemia) ou AVC (derrame) recentes, a associação de AAS e clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores Portanto, esta associação deve ser feita com precaução fora de situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT) Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) após o uso de clopidogrel, algumas vezes após uma pequena exposição ao clopidogrel Isto se caracteriza por trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) e anemia hemolítica microangiopática (diminuição do número de glóbulos vermelhos), podendo estar associada com sintomas no sistema nervoso, disfunção renal (funcionamento anormal dos rins) ou febre A PTT é uma condição potencialmente fatal requerendo tratamento imediato, incluindo plasmaferese (troca plasmática) Hemofilia adquirida Hemofilia adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel Em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) com ou sem sangramento, hemofilia adquirida deve ser considerada Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser monitorados e tratados por especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) - 4 - Farmacogenética: em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas forma menos do metabólito ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na função plaquetária Os metabolizadores lentos com síndrome coronariana aguda ou submetidos à intervenção coronariana percutânea tratados com clopidogrel nas doses recomendadas podem apresentar maiores taxas de eventos cardiovasculares do que os pacientes com função da CYP2C19 normal Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas Pacientes devem ser avaliados quanto à história de hipersensibilidade com outra tienopiridina (como ticlopidina, prasugrel), já que reatividade cruzada entre tienopiridinas tem sido reportada (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar ”) As tienopiridinas podem causar reações alérgicas médias a severas tais como erupção cutânea, angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica) ou reações hematológicas (do sangue) como trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas) e neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas anteriormente a alguma tienopiridina pode ter um maior risco de desenvolvimento da mesma ou nova reação a outra tienopiridina Monitoramento para sensibilidade cruzada é aconselhado Populações Especiais Pacientes com problemas nos rins: a experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal grave (redução grave da função dos rins) Portanto, clopidogrel deve ser usado com cautela nestes pacientes Pacientes com doença no fígado: a experiência é limitada em pacientes com doença no fígado grave que possam apresentar diátese hemorrágica (sangramentos causados por uma falha na coagulação ou na estrutura dos vasos sanguíneos) Clopidogrel deve ser utilizado com cautela nestes pacientes Pacientes com intolerância à galactose Em virtude da presença de lactose nos excipientes, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, como deficiência de Lapp lactase ou a má absorção glicose-galactose, não devem utilizar este medicamento Efeitos na capacidade de conduzir/operar máquinas Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução ou desempenho psicométrico (avaliação de processos mentais) dos pacientes após administração de clopidogrel Gravidez e amamentação CLOPIVIX® não deve ser usado durante a gravidez a menos que na opinião do seu médico, seja evidente a sua necessidade Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Visto que muitos medicamentos são excretados no leite materno, e devido ao risco potencial de reações adversas sérias no lactente, seu médico decidirá entre interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com CLOPIVIX®

“O que devo saber antes de usar este medicamento ”) Alterações psiquiátricas: • Confusão, alucinação Sistema nervoso: • Alteração no paladar Sistema vascular: • Inflamação dos vasos sanguíneos, pressão arterial baixa Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino: • Broncoespasmo (contração dos brônquios e bronquíolos), pneumonia intersticial (doença que afeta o pulmão), pneumonia eosinofílica [acúmulo de eosinófilos no pulmão (tipo de glóbulo branco)] Distúrbios gastrintestinais (do estômago e intestino): • Colite (inflação do colo, parte do intestino) (incluindo ulcerativa ou colite linfocítica), pancreatite (inflamação do pâncreas), estomatite (inflamação na boca) Distúrbios hepatobiliares: • Hepatite (inflamação no fígado) (não infecciosa), insuficiência hepática (redução grave da função do fígado) aguda Pele e tecido subcutâneo: • Erupção maculopapular, eritematosa ou exfoliativa, urticária, coceira, angioedema (inchaço na pele), dermatite bolhosa [eritema (vermelhidão) multiforme, síndrome de Stevens Johnson (forma grave de erupção bolhosa), necrólise epidérmica tóxica (doença onde grandes extensões da pele ficam vermelhas e morrem), pustulose exantemática generalizada aguda - PEGA (caracteriza-se por quadro febril associado ao aparecimento súbito de lesões avermelhadas com edema)], síndrome de hipersensibilidade medicamentosa, erupção cutânea medicamentosa com aumento de eosinófilos (tipo de glóbulo branco) e sintomas gerais, eczema (doença inflamatória da pele), líquen planus (doença da pele e membranas mucosas que causa coceira e inflamação) Aparelho músculo-esquelético, tecido conectivo e medula óssea: • Dor nas juntas, inflamação nas juntas, inflamação dos músculos Distúrbios urinário e renal: - 9 - • Glomerulopatia (doença que acomete o glomérulo, principal estrutura do rim responsável pela filtração do sangue) Sistema Reprodutivo e distúrbios da mama: • Ginecomastia (aumento das mamas em homens) Alterações gerais e condições no local da administração: • Febre Investigações: • Teste de função do fígado anormal e aumento da creatinina sanguínea (teste que avalia a função renal) Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos Nesse caso, informe seu médico 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO A superdosagem com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo de sangramento e subsequentes complicações neste sentido Terapia apropriada precisa ser considerada se sangramento for observado Não foi encontrado nenhum antídoto (substância que inativa) para a atividade farmacológica do clopidogrel Se for necessária a correção imediata do prolongamento do tempo de sangramento, a transfusão de plaquetas pode reverter os efeitos deste medicamento Em caso de uso em grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR A seguinte taxa de frequência para as reações adversas é utilizada, quando aplicável: Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento); reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento); reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento); reação rara (ocorre entre 0,01% e < 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento); reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento); desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis) Sistema nervoso central e periférico: • Incomum: dor de cabeça, tontura, parestesia (sensação de formigamento e entorpecimento); • Rara: tontura Gastrintestinais (estômago e intestino): • Comum: indigestão, dor abdominal e diarreia; • Incomum: enjôo, gastrite (inflamação no estômago), flatulência (excesso de gás no estômago ou intestino), prisão de ventre, vômito, úlcera gástrica (lesão no estômago), úlcera duodenal (lesão em uma parte do intestino chamada duodeno) Plaquetas, sangramento e distúrbios da coagulação: • Incomum: aumento do tempo de sangramento, decréscimo do número de plaquetas (fragmentos de células presentes no sangue, cuja função é a formação de coágulos) Pele e anexos: • Incomum: erupção na pele e coceira Glóbulos brancos e sistema retículo endotelial • Incomum: leucopenia (redução do número de glóbulos brancos no sangue), diminuição de neutrófilos (uma classe de células sanguíneas brancas) e eosinofilia (situação na qual a percentagem de eosinófilos, um tipo de célula sanguínea branca, está aumentada)

Reações adversas após o início da comercialização: As frequências para as seguintes reações adversas são desconhecidas (não podem ser estimada pelos dados disponíveis) - 8 - Sangue e sistema linfático: • Casos graves de sangramentos principalmente na pele, sistema músculo esquelético, olhos (conjuntiva ocular e retina), e sangramento do trato respiratório, sangramento nasal, sangue na urina, e hemorragia de ferida operatória, casos de sangramentos com resultados fatais [especialmente hemorragias intracranianas (sangramento dentro da cabeça), gastrintestinais (no estômago e intestino) e retroperitoneais (região posterior do peritônio que é uma camada de tecido que reveste a cavidade abdominal e cobre a maioria das vísceras), agranulocitose (falta ou redução acentuada de glóbulos brancos), anemia aplástica/pancitopenia (diminuição global de células no sangue), púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) (distúrbio sanguíneo grave caracterizado pela doença dos pequenos vasos, ou seja, os capilares, e aumento da agregação das plaquetas), hemofilia A adquirida Sistema imunológico (de defesa): • Reação anafilática (reação alérgica), doença do soro (reação alérgica tardia com urticária, febre, mal estar secundária a medicamentos ou anti-soro) • Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (vide

- Reações adversas VP VPS 75MG COM VER CT BL AL X 28 - 12 - 17/03/2014 0191318/14-2 10450 – SIMILAR – Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 17/03/2014 0191318/14-2 10450 – SIMILAR – Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 17/03/2014 - O que devo saber antes de usar este medicamento - Quais os males que este medicamento pode me causar - Advertências e precauções interações medicamentosas

- Reações Adversas VP VPS 75MG COM VER CT BL AL X 28 09/12/2013 1035262/13-7 10450 – SIMILAR – Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 09/12/2013 1035262/13-7 10450 – SIMILAR – Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 09/12/2013 Alteração no item I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO VP/VPS 75MG COM VER CT BL AL X 28 20/09/2013 0798598/13-3 10450 – SIMILAR – Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 20/09/2013 0798598/13-3 10450 – SIMILAR – Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 20/09/2013 Alteração conforme alterações do produto referência VP/VPS 75MG COM VER CT BL AL X 28 05/07/2013 0543935/13-3 10457- SIMILAR – Inclusão inicial de texto de bula – RDC 60/12 05/07/2013 0543935/13-3 10457- SIMILAR – Inclusão inicial de texto de bula – RDC 60/12 05/07/2013 Alteração conforme alterações do produto referência VP/VPS 75MG COM VER CT BL AL X 28

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido de CLOPIVIX® 75 mg contém: bissulfato de clopidogrel 97,875 mg (equivalente a 75 mg de clopidogrel base) Excipientes: manitol, celulose microcristalina, óleo de rícino em pó, croscarmelose sódica e corante rosa II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO CLOPIVIX® é indicado para a prevenção dos eventos aterotrombóticos, como por exemplo, infarto agudo do miocárdio (IM) (infarto do coração), acidente vascular cerebral (AVC) (derrame) e morte vascular em pacientes adultos que apresentaram IM ou AVC recente ou uma condição conhecida como doença arterial periférica Síndrome Coronária Aguda: nos pacientes com Síndrome Coronária Aguda (SCA) [angina instável (tipo severo de dor no peito) ou IM], incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à Intervenção Coronária Percutânea com ou sem colocação de stent (prótese nas artérias do coração) Fibrilação Atrial CLOPIVIX® é indicado em adultos para a prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos (quadros específicos caracterizados pela formação de um coágulo de sangue no interior de um vaso sanguíneo) em pacientes com fibrilação atrial (FA) (tipo de arritmia onde há batimentos rápidos e desordenados do coração) que possuem pelo menos um fator de risco para a ocorrência de eventos vasculares (por exemplo, derrame, infarto do coração) e que não podem fazer uso do tratamento com medicamentos conhecidos como “antagonistas da vitamina K” (AVK) (ex risco de sangramento ou avaliação médica que concluiu que o uso de AVK é inapropriado) CLOPIVIX® é indicado em combinação com o ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo derrame cerebral CLOPIVIX® em combinação com AAS demonstrou reduzir a taxa de derrame cerebral, infarto do coração, embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central (obstrução de um vaso ou artéria do corpo que não seja no sistema nervoso central), ou morte vascular 2

Interação Medicamentosa

Medicamentos associados com o risco de hemorragia

Existe um risco aumentado de hemorragia devido ao efeito potencial aditivo. A administração concomitante de medicamentos associados ao risco de hemorragia deve ser feita com precaução. 

Trombolíticos

A segurança da administração concomitante de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi estudada em pacientes com IM agudo. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi similar aquela observada quando trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com AAS.

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa

Como uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes injetáveis

Como a interação farmacodinâmica de clopidogrel e heparina é possível, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante oral

Devido ao risco aumentado de sangramento a administração concomitante de varfarina e clopidogrel necessita ser avaliada com cautela.

Ácido acetilsalicílico

Devido a uma possível interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o AAS, o uso concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto a associação de clopidogrel e AAS (75-325mg uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

AINEs e clopidogrel devem ser coadministrados com cautela.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs)

Uma vez que estes medicamentos afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel e os ISRSs deve ser realizada com cautela.

Outras terapias concomitantes

Uma vez que clopidogrel é metabolizado em seu metabólito ativo parcialmente pela enzima CYP2C19, seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima resulte na diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel.

A relevância clínica desta interação é indeterminada. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por exemplo, omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado. Caso um inibidor de bomba de próton seja usado concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.

Em dois estudos realizados, clopidogrel (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol 80mg. Em um destes estudos os dois fármacos foram administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com diferença de 12 horas. Estes estudos demonstraram resultados similares onde houve a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária.

Em outro estudo que analisou o uso concomitante de clopidogrel (dose padrão) e pantoprazol 80mg, observou-se também a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária, porém, com índices menores que os observados com o omeprazol.

Não foram observadas interações farmacodinâmicas clinicamente significativas quando da administração concomitante de clopidogrel e atenolol, nifedipina ou atenolol e nifedipina concomitantemente. Além disso, a atividade farmacodinâmica de clopidogrel não foi significativamente influenciada pela coadministração de fenobarbital ou estrogênio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante de clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.

Embora a administração de 75mg/dia de clopidogrel não modificou a farmacocinética da S-varfarina (um substrato da CYP2C9) ou coeficiente internacional normatizado (CIN) em pacientes recebendo terapia com varfarina a longo prazo, a coadministração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento devido aos efeitos independentes na homeostase. No entanto, em altas concentrações in vitro, clopidogrel inibe a CYP2C9.

É improvável que clopidogrel possa interferir no metabolismo de fármacos como a fenitoína, tolbutamida e AINEs que são metabolizados pelo citocromo P-450 2C9. Dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem ser coadministradas com clopidogrel de forma segura.

Medicamentos substrato do CYP2C8

O clopidogrel mostrou aumentar a exposição da repaglinida em voluntários saudáveis. Estudos in vitro mostram que o aumento na exposição da repaglinida é devido à inibição do CYP2C8 pelo metabólito glucuronido de clopidogrel. Devido ao risco de concentrações plasmáticas aumentadas, a administração concomitante de clopidogrel e medicamentos eliminados principalmente pelo metabolismo CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) deve ser feita com cautela.

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos amplos estudos clínicos (CAPRIE e CURE) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores do colesterol, vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos (incluindo insulina), antiepléticos, antagonistas GPIIb/IIIa e terapia de reposição hormonal, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais

Foram detectados muito raramente alterações nos testes de função hepática e aumento da creatinina sanguínea. 

Interação Alimentícia

O bissulfato de clopidogrel pode ser administrado com ou sem alimentos.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

A evidência clínica para a eficácia de clopidrogel é derivada de cinco estudos duplo-cegos envolvendo mais de 88000 pacientes: o estudo CAPRIE [clopidogrel vs ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de eventos isquêmicos], uma comparação de clopidogrel com AAS, e o estudo Cure (clopidogrel na angina instável para prevenir eventos isquêmicos recorrentes), o Clarity-TIMI 28 (clopidogrel como terapia de reperfusão adjuntivo-trombólise no IM) e os estudos Commit/CCS-2 (estudo de clopidogrel e metoprolol no IM/segundo estudo cardíaco chinês) e o estudo Active-A (estudo do clopidogrel com irbesartana na prevenção de eventos vasculares na fibrilação atrial) comparando clopidogrel com placebo, ambos administrados em associação com AAS e outra terapia padrão.

Infarto do Miocárdio (IM) Recente, Acidente Vascular Cerebral (AVC) ou Doença Arterial Periférica (DAP) Estabelecida

O estudo CAPRIE (CAPRIE Steering Committee, 1996) incluiu 19185 pacientes e comparou clopidogrel (75mg/dia) com AAS (325mg/dia). Os pacientes randomizados apresentavam: 1) IM recente (até 35 dias), 2) AVC isquêmico recente (até 6 meses) com ao menos uma semana de sinais neurológicos residuais ou 3) DAP estabelecida. Os pacientes receberam tratamento randomizado por, em média, 1,6 anos (máximo de 3 anos).

O resultado primário do estudo foi o tempo para primeira ocorrência de novo AVC isquêmico (fatal ou não), novo IM (fatal ou não) ou outro óbito vascular. Os óbitos não facilmente atribuídos a causas não vasculares foram todos classificados como vasculares.

Os resultados demonstraram que o clopidogrel foi associado com uma menor incidência de eventos de qualquer natureza.

Embora o estudo CAPRIE não tenha sido desenhado para avaliar o benefício relativo do clopidogrel sobre o AAS no subgrupo de pacientes individuais, o benefício pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos devido à doença vascular periférica (especialmente aqueles que também tinham histórico de IM) e menor em pacientes com AVC. Nos pacientes que foram incluídos no estudo apenas com base no IM, o clopidogrel não foi numericamente superior ao AAS.

Síndrome Coronária Aguda (SCA)

O estudo Cure (The Cure Trial Investigators, 2001) incluiu 12562 pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA) sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem onda Q) apresentando quadro de dor precordial ou sintomas consistentes com isquemia dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar alterações eletrocardiográficas compatíveis com nova isquemia (sem elevação do segmento ST) ou enzimas cardíacas elevadas ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do limite normal.

Os pacientes foram randomizados para receberem clopidogrel (com dose de ataque de 300mgseguido de dose diária de 75mg) ou placebo, e foram acompanhados por até um ano. Os pacientes também receberam AAS (em dose única diária de 75mga 325mg) e outra terapia padrão, como por exemplo, heparina. No estudo Cure, 823 pacientes (6,6%) receberam concomitantemente antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. As heparinas foram administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa relativa de sangramento entre clopidogrel + AAS e AAS em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia concomitante com heparina.

A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário (óbito cardiovascular, IM ou AVC isquêmico), foi 9,3% no grupo tratado com clopidogrel e 11,41% no grupo placebo, com 20% de redução do risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel. Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos coprimários (óbito cardiovascular, IM, AVC, isquemia refratária) no grupo tratado com clopidogrel e 18,83% no grupo tratado com placebo, uma redução de 14% no risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel.

No grupo tratado com clopidogrel, cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos frequentemente do que no grupo tratado com placebo.

O benefício de clopidogrel foi mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).

No estudo Cure, o uso de clopidogrel foi associado com uma menor incidência de óbito cardiovascular, IM ou AVC em populações de pacientes com características diferentes. Os benefícios associados com clopidogrel foram independentes do uso de outras terapias cardiovasculares agudo, ou em longo prazo.

Nos pacientes que tiveram IM com elevação do segmento ST, a segurança e eficácia de clopidogrel foi avaliada em dois estudos: Clarity (Sabatine MS et al, 2005) e Commit (Commit collaborative group, 2005).

O estudo Clarity incluiu 3491 pacientes com IM com elevação de ST com início a menos de 12 horas e com tratamento trombolítico planejado. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (dose de ataque de 300mg, seguido de 75mg/dia) ou placebo até angiografia, alta ou Dia 8. Os pacientes também receberam AAS (dose de ataque de 150 a 325mgseguido de 75 a 162mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando apropriado, heparina por 48 horas. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias.

O desfecho primário foi um desfecho composto de oclusão da artéria relacionada ao infarto (ARI) no angiograma pré-alta (definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito ou IM recorrente no momento do início da angiografia coronária.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário foi 15,0% no grupo tratado com clopidogrel e 21,7% no grupo recebendo placebo, mas a maioria dos eventos relacionou-se ao desfecho substituto de reperfusão de vaso.

O estudo Commit incluiu 45852 pacientes com sintomas suspeitos de IM há menos de 24 horas, com anormalidades no ECG (isto é, elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (75mg/dia) ou placebo, em combinação com AAS (162mg/dia), por 28 dias ou até a alta hospitalar, o que acontecer primeiro.

Os desfechos coprimários foram óbito por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de óbito por qualquer causa em 7% e o risco relativo da combinação de reinfarto, AVC ou óbito em 9%.

O efeito do clopidogrel não diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados. Além disso, o efeito foi similar em subgrupos não pré-especificados incluindo aqueles baseados na localização do infarto, classe Killip ou histórico de IM anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve ser interpretado muito cuidadosamente.

Fibrilação atrial

Os estudos Active-W (Connolly SJ et al, 2006) e Active-A (Connolly SJ et al, 2009) ensaios separados do programa Active, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com pelo menos um fator de risco associado para eventos vasculares. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram pacientes no Active-W se eles fossem candidatos à terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) (como a varfarina). O estudo Active-A incluiu pacientes que não podiam receber terapia com AVK por não estarem aptos ou por recusa em receber o tratamento.

O estudo Active-W demonstrou que o tratamento com AVK foi mais efetivo que com clopidogrel e AAS.

O estudo Active-A (N=7554) foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e comparou clopidogrel 75mg/dia + AAS (N=3.772) a placebo + AAS (N=3782).

A dose recomendada para o AAS foi 75 a 100mg/dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos.

Os pacientes randomizados no programa Active foram aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA) documentada, (FA permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente nos últimos 6 meses), e tinham pelo menos um dos seguintes fatores de risco: idade maior ou igual a 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e diabetes mellitus necessitando de medicamento, ou IM previamente documentado ou doença arterial coronária documentada; hipertensão sistêmica tratada; acidente vascular cerebral (AVC) anterior, ataque isquêmico transitório (AIT), ou embolia sistêmica fora do sistema nervoso central; disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%; ou doença vascular periférica documentada. O escore médio CHADS2 foi 2,0 (faixa 0-6).

Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo Active-A estavam impossibilitados de usar AVK por determinação médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela RNI (irazão normalizada internacional), predisposição a queda ou trauma encefálico ou risco específico de hemorragia; para 26% dos pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa dos pacientes em usar AVK.

A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ? 75anos. Um total de 23,0% dos pacientes receberam antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6% inibidores da ECA e 25,4% estatinas.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo para primeira ocorrência de AVC, IM, embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central ou morte vascular) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado com clopidogrel + AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo + AAS.

O benefício de clopidogrel + AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa de eventos primários foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo + AAS.

A redução no risco de eventos vasculares importantes no grupo tratado com clopidogrel + AAS foi devida principalmente a grande redução na incidência de AVC. Os AVCs ocorreram em 296 (7,8%) pacientes recebendo clopidogrel + AAS e 408 (10,8%) pacientes recebendo placebo + AAS.

A taxa de AVC isquêmico foi significativamente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS que no grupo placebo + AAS (6,2% vs. 9,1%; redução do risco relativo, 32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).

O risco de AVC de qualquer gravidade foi reduzido com o uso de clopidogrel + AAS. Além disso, 46 menos AVC não incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou fatais foram reportados com clopidogrel + AAS em comparação com placebo + AAS.

Houve uma tendência de redução nas taxas de IM no grupo tratado com clopidogrel + AAS (redução do risco relativo), 21,9%; IC 95%, -3% a 40,7%; p=0,08). As taxas de embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central e mortes por causas vasculares foram similares entre os dois grupos.

A eficácia do clopidogrel + AAS foi notada logo de início e mantida durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa de AVC foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo + AAS.

Clopidogrel + AAS reduziu o número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares. O número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares foi 30.276 para clopidogrel + AAS e 34.813 para placebo + AAS.

O efeito de clopidogrel + AAS para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares importantes) e AVC foi consistente em todos os subgrupos.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

O clopidogrel é um pró-fármaco, e um de seus metabólitos é inibidor da agregação plaquetária. O clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas do citocromo P-450 para produzir o metabólito ativo que inibe a agregação plaquetária. O metabólito ativo de clopidogrel inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e, subsequente, ativação do complexo glicoproteíco GPIIb/IIIa mediado por ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária.

Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas estão com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de ADP.

Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada uma vez que o metabólito ativo é formado pelas enzimas do citocromo P-450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras drogas.

Doses repetidas de 75mgpor dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP a partir do primeiro dia e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a 60%, em média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o tratamento, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em geral.

Farmacocinética

Absorção

Após dose oral única e repetida de 75mgao dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. O pico médio do nível plasmático de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2 – 2,5 ng/mL após a dose única oral) ocorreu aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A absorção é de, pelo menos 50%, baseada com a excreção urinária de metabólitos de clopidogrel.

Distribuição

O clopidogrel e o seu principal metabólito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in vitro às proteínas do plasma humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na concentração de 100mg/L.

Metabolismo

O clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. O clopidogrel é metabolizado por duas vias metabólicas principais: uma mediada pelas esterases conduzindo à hidrólise em seus derivados de ácido carboxílico inativos (85% do metabólito circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P-450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado a um metabólito intermediário: 2-oxo-clopidogrel.

O metabolismo subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel resulta na formação de metabólito ativo, um tiol derivado de clopidogrel. In vitro, esta via metabólica é mediada pelas enzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O metabólito ativo tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor plaquetário, consequentemente inibindo a agregação plaquetária.

O C_max do metabólito ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300mgde clopidogrel do que após 4 dias na dose de manutenção de 75mg. O C_max ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.

Eliminação

Após administração oral de clopidogrel marcado com 14C, em seres humanos, aproximadamente 50% são excretados na urina e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas após a dose. Após dose oral única de 75mg, o clopidogrel apresenta meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do principal metabólito circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração única e em dose repetida.

Farmacogenética

A CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos ativo e intermediário (2-oxoclopidogrel). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito ativo de clopidogrel, medido pelo ensaio ex vivo da agregação plaquetária, difere segundo o genótipo da enzima CYP2C19. O alelo CYP2C19*1 corresponde ao funcionamento total do metabolismo enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são funcionais.

Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela maioria dos alelos para função reduzida em metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos associados à ausência ou redução do metabolismo são menos frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Um paciente em condição de metabolizador lento irá possuir dois alelos sem função, conforme descrito acima. As frequências divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são aproximadamente 2% para brancos, 4% para negros e 14% para chineses.

Um estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de metabolizadores da CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermediário e lento), avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária usando 300mgseguido de 75mg/dia e 600mgseguido de 150mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram observadas diferenças fundamentais na exposição do metabólito ativo e inibição média de agregação plaquetária (IAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores lentos, a exposição do metabólito ativo foi reduzida em 63-71% comparada aos metabolizadores extensivos.

Após a posologia de 300mg/75mg, as respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos metabolizadores lentos com IAP médio (ADP 5M) de 24% (24 horas) e 37% (dia 5) quando comparado a IAP de 39% (24 horas) e 58% (dia 5) nos metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando os metabolizadores lentos receberam a dose de 600mg/150mg, a exposição do metabólito ativo foi maior que com a dose de 300mg/75mg. Adicionalmente, a IAP foi 32% (24 horas) e 61% (Dia 5), os quais foram maiores que em metabolizadores lentos recebendo dose de 300mg/75mg, e foram similares ao outro grupo de metabolizadores da CYP2C19 recebendo a dose de 300mg/75mg. Uma posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos clínicos.

Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado de equilíbrio, foi demonstrado que a exposição ao metabólito ativo diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários, e 72% para metabolizadores lentos enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5M) foi reduzida com diferenças na IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, quando comparada aos metabolizadores extensivos.

A influência do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada em testes controlados, prospectivos, randomizados. Houve um número de análise retrospectiva, no entanto, para avaliar este efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais há resultados de genotipagem: Cure (n=2721), CHARISMA (n=2428), Clarity-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), E Active-A (n=601), bem como um número de estudos de coorte divulgados.

Em 3 dos estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti) e TRITON-TIMI 38 o grupo combinado de pacientes com estado metabolizador intermediário ou lento tiveram uma taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IM e AVC) ou trombose de stent comparada aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Simon) e CHARISMA, uma taxa de evento aumentada foi observada somente em metabolizadores lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Trenk), Cure, Clarity e Active-A, não foi observado taxa de evento aumentado nos estados dos metabolizadores.

Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores lentos.

Populações especiais

A farmacocinética do metabólito ativo de clopidogrel não é conhecida em populações especiais.

Pacientes idosos

Em voluntários idosos (? 75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não foram encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal

Após doses diárias repetidas de 75mgde bissulfato de clopidogrel, em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina de 5 a 15mL/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o prolongamento do tempo de sangramento foi similar ao de indivíduos saudáveis que receberam 75mgde bissulfato de clopidogrel por dia.

Sexo

Em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres, uma menor inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do tempo de sangramento. Em um grande estudo clínico controlado (CAPRIE), a incidência de desfechos clínicos, outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e mulheres.

Etnia

A prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo lento e intermediário de CYP2C19 difere conforme a etnia. Dados limitados da literatura em populações asiáticas estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados clínicos.

Pacientes Pediátricos

Não há dados disponíveis.

Pacientes com insuficiência hepática

Após doses repetidas de 75mgdiários do bissulfato de clopidogrel por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática severa, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também foi semelhante nos dois grupos.

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Dizeres Legais

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Reg M S : 1 5143 0013 Farmacêutico Responsável: Bruno Ditura CRF-SP 46 455 Fabricado e Embalado por: Dr Reddy’s Laboratories Ltd (Unit III) Survey Nº 41, Bachupally Village Ranga Reddy District Andhra Pradesh - Índia Registrado e Importado por: Dr Reddy’s Farmacêutica do Brasil Ltda Av Guido Caloi,1985 – GP 11 CEP 05802-140 – São Paulo – SP CNPJ: 03 978 166/0001-75 Comercializado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda Estrada dos Bandeirantes, 8 464 - 10 - Rio de Janeiro - RJ care@drreddys com br CL_08_04/15BL07PC - 11 - Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da Petição/notificação que altera bula Dados das alteração de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versão