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Para que serve

Hipertensão arterial.
Insuficiência cardíaca congestiva.
Prevenção de infarto do miocárdio.
Hipertensão arterial.

Contraindicação

Hipersensibilidade ao componente da fórmula.
Pacientes com história de angioedema.
Pacientes com estenose da artéria renal.
Durante a gravidez e a amamentação.
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.
Pacientes com história de angioedema (inchaços).
Pacientes com comprometimento severo da função renal.
Pacientes com insuficiência cérebro-vascular, insuficiência coronariana.
Insuficiência hepática severa.
Gravidez e lactação.

Como usar

Hipertensão arterial:

- Dose inicial de 2,5 mg, uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 5 mg em intervalos de 2 a 3 semanas.

- A dose usual de manutenção é de 2,5 a 5 mg diariamente.

- A dose máxima diária permitida é de 10 mg.

Insuficiência cardíaca congestiva:

- A dose inicial recomendada é de 1,25 mg, uma vez ao dia.

- A dose máxima diária permitida é de 10 mg.

Após infarto agudo do miocárdio:

- A dose inicial recomendada é de 5 mg, dividida em duas administrações de 2,5 mg.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Angioedema de cabeça, pescoço ou extremidades: Caso ocorra o desenvolvimento de angioedema (inchaço que pode envolver a língua, glote ou laringe) durante o tratamento com ramipril ou outros inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), o mesmo deve ser interrompido imediatamente Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote ou laringe têm sido relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA O tratamento emergencial de angioedema com risco de vida inclui administração imediata de epinefrina (administração subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do eletrocardiograma e da pressão sanguínea Recomenda-se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta hospitalar somente após o desaparecimento completo dos sintomas Angioedema intestinal: Angioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA Esses pacientes se apresentaram com dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito); em alguns casos também ocorreram angioedema facial Os sintomas de angioedema intestinal foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores da ECA Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de ramipril em crianças, pacientes com insuficiência grave dos rins (depuração de creatinina abaixo de 20 mL/min/1,73 m2 de área de superfície corpórea) e pacientes sob diálise Monitorização da função dos rins: Recomenda-se monitorização da função dos rins, principalmente nas primeiras semanas de tratamento com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) Uma monitorização cuidadosa é particularmente necessária em pacientes com: - insuficiência cardíaca; BU-03 2 - doença vascular dos rins, incluindo pacientes com obstrução unilateral de artéria renal hemodinamicamente relevante Neste grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina no sangue pode ser indicativo de perda unilateral da função dos rins; - alteração da função dos rins e transplante dos rins Monitorização eletrolítica: Recomenda-se monitorização regular dos níveis de potássio no sangue Em pacientes com alteração da função dos rins, é necessária monitorização mais frequente dos níveis de potássio no sangue Monitorização hematológica: A contagem de leucócitos deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia (redução de leucócitos no sangue; os leucócitos são células que participam no processo de defesa imunológica do organismo) Avaliações mais frequentes são recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função dos rins, naqueles com doença de colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico (vide item QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR ) Dirigindo veículos ou realizando outras tarefas que requeiram atenção: Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas de redução da pressão sanguínea como superficialização de consciência e vertigem) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem um risco em situações em que estas habilidades são importantes (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas) Risco de uso por via de administração não recomendada: Não há estudos dos efeitos de ramipril administrado por vias não recomendadas Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral O tratamento com ECATOR® requer acompanhamento médico regular Gravidez: ramipril não deve ser administrado durante a gravidez Portanto, a possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento A gravidez deve ser evitada nos casos em que o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) é indispensável O tratamento com ramipril deve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em pacientes que pretendem engravidar Se a paciente engravidar durante o tratamento, ramipril deve ser substituído assim que possível por tratamento sem inibidores da ECA Caso contrário existe risco de dano fetal Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez Amamentação: Caso o tratamento com ramipril seja necessário durante a amamentação, a paciente não deve amamentar, evitando que a criança receba quantidades pequenas de ramipril por meio do leite materno Pediatria: não existem dados suficientes sobre o uso de ramipril em crianças Pacientes idosos: Alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) Recomenda-se avaliação da função dos rins no início do tratamento Restrições a grupos de risco Pacientes com sistema renina-angiotensina hiperestimulado: São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina-angiotensina hiperestimulado (vide BU-03 3

Advertências e Precauções VP e VPS Cápsulas de 2,5mg / Cápsulas de 5mg: embalagens com 30 cápsulas 17/02/2014 0122056/14-0 Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 (052-14) - - - - Atualização de texto de bula conforme RDC 47/09

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Informe seu médico o aparecimento de reações adversas como: ânsia de vômito, tontura, dor de cabeça, bem como quaisquer outros sinais ou sintomas Como ECATOR® é um anti-hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de redução da pressão sanguínea, que resulta na contrarregulação adrenérgica ou hipoperfusão nos órgãos Numerosos outros efeitos (por exemplo: efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactoides ou reações inflamatórias das membranas mucosas) são causados pela inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou por outras ações farmacológicas comuns a esta classe de fármacos Sistema cardiovascular e sistema nervoso Excepcionalmente podem ocorrer sintomas e reações leves como: dor de cabeça, alterações do equilíbrio, taquicardia, fraqueza, sonolência, superficialização de consciência ou diminuição da capacidade de reação Sintomas leves e reações como edema periférico, rubor, vertigem, zumbidos, fadiga, nervosismo, depressão, tremor, agitação, alterações visuais, alterações do sono, confusão, ansiedade, impotência erétil transitória, palpitações, sudorese, alterações auditivas, sonolência, regulação ortostática alterada, assim como reações graves como angina pectoris, arritmias cardíacas e síncope são raros Pode ocorrer raramente queda grave da pressão arterial, assim como, em casos isolados, isquemia cerebral ou miocárdica, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral isquêmico, exacerbação das alterações de perfusão devido à obstrução vascular, precipitação ou intensificação do fenômeno de Raynaud (desordem de vasoconstrição que causa descoloração das mãos e pés e ocasionalmente outras extremidades) ou parestesia (sensação de formigamento em um membro ou parte do mesmo) Rim e balanço eletrolítico Excepcionalmente pode ocorrer aumento da ureia e creatinina no sangue (mais comum com a adição de diuréticos) e alteração da função dos rins, em casos isolados progressão até insuficiência aguda dos rins BU-03 8 Raramente pode ocorrer aumento de potássio no sangue Em casos isolados, pode-se desenvolver diminuição do sódio no sangue, assim como deterioração de proteinúria preexistente (embora inibidores da ECA geralmente reduzam a proteinúria) ou aumento da excreção urinária (em associação a melhora do desempenho cardíaca) Trato respiratório, reações anafiláticas/anafilactoides e cutâneas Comumente ocorre tosse seca irritativa (não produtiva) Esta tosse geralmente piora à noite e durante períodos de descanso (por exemplo, quando a pessoa está deitada), sendo mais frequente em mulheres e não-fumantes Raramente pode ocorrer congestão nasal, sinusite, bronquite, broncoespasmo e dispneia Excepcionalmente pode ocorrer angioedema leve farmacologicamente mediado (a incidência de angioedema relacionado a inibidores da ECA parece ser maior em negros, por exemplo, em afro-caribenhos, comparativamente a pacientes não-negros) Reações graves deste tipo ou de outros, reações anafiláticas ou anafilactoides ao ramipril ou a qualquer um dos outros componentes (não mediadas farmacologicamente) são raras Reações cutâneas e nas mucosas, como exantema (aparecimento de manchas ou pápulas na pele), prurido (coceira) ou urticária são pouco comuns Em casos isolados pode ocorrer o desenvolvimento de exantema maculopapular, pênfigo (aparecimento de bolhas na pele e, algumas vezes, na mucosa), exacerbação psoriática, psoriasiforme, exantema e enantema penfigoide ou liquenoide, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave, envolvendo erupção cutânea nas mucosas), necrose epidérmica tóxica, alopecia (redução parcial ou total de pelos e cabelos em uma determinada área), onicólise (deslocamento das unhas) ou fotossensibilidade A possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadas por veneno de insetos podem ser aumentadas com a inibição da ECA Considera-se que este efeito também possa ocorrer com outros alérgenos Trato digestivo e sistema hepático Excepcionalmente pode ocorrer: náuseas, elevação do nível sanguíneo das enzimas do fígado e/ou da bilirrubina, assim como icterícia colestática Raramente pode ocorrer secura da boca, glossite (inflamação aguda ou crônica da língua), reações inflamatórias da cavidade oral e do trato gastrintestinal, desconforto abdominal, dor gástrica (incluindo dor semelhante à dor gástrica), alterações digestivas, constipação, diarreia, vômito e aumento dos níveis das enzimas pancreáticas Em casos isolados podem ocorrer pancreatite e danos no fígado (incluindo insuficiência aguda no fígado) Reações hematológicas Raramente pode ocorrer redução leve (em casos isolados, grave) da contagem de hemácias, conteúdo de hemoglobina, contagem de leucócitos e plaquetas Em casos isolados, pode ocorrer agranulocitose, pancitopenia e depressão da medula óssea Reações hematológicas relacionadas aos inibidores da ECA são mais prováveis de ocorrerem em pacientes com alteração da função dos rins, com doenças concomitantes do colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia), ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico Em casos isolados, pode ocorrer desenvolvimento de anemia hemolítica BU-03 9

Outras reações adversas Excepcionalmente pode ocorrer conjuntivite, assim como, raramente, cãibra muscular, redução da libido, perda do apetite e alterações do paladar (por exemplo: gosto metálico) e do olfato ou perda parcial ou algumas vezes completa do paladar Em casos isolados pode ocorrer vasculites, mialgia (dor muscular), artralgia (dor em uma ou mais articulações), febre e eosinofilia (aumento do número de eosinófilos no sangue; eosinófilos são células do sistema imune responsáveis pela ação contra parasitas e certas infecções) assim como contagem elevada de anticorpos antinucleares Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Os sintomas que a superdose pode causar são: vasodilatação periférica excessiva (grande redução da pressão arterial e choque), bradicardia (redução dos batimentos cardíacos), alterações eletrolíticas e insuficiência dos rins

Composição

COMPOSIÇÃO Cada cápsula de ECATOR® contém: ramipril 2,5 mg Excipientes: amido e estearato de magnésio Cada cápsula de ECATOR® contém: ramipril 5,0 mg Excipientes: amido e estearato de magnésio II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem

Em caso se superdose acidental, sempre procure atendimento médico de emergência Enquanto aguarda socorro, permaneça deitado com as pernas deitadas Tratamento: desintoxicação primária, por meio de lavagem gástrica, administração de adsorventes e sulfato de sódio (se possível, durante os primeiros 30 minutos) Em caso de queda da pressão arterial, a administração de agonistas alfa1-adrenérgico (por exemplo: norepinefrina e dopamina) ou de angiotensina II (angiotensinamida), a qual está geralmente disponível somente em escassos laboratórios de pesquisa, deve ser considerada em adição à reposição hídrica e salina Não existem dados disponíveis sobre a eficácia de diurese forçada, alteração do pH urinário, hemofiltração ou diálise no aumento da velocidade de eliminação do ramipril ou do ramiprilato Caso a diálise ou hemofiltração sejam consideradas, vide item QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

Associações contraindicadas

Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactoides severas.

A administração concomitante de ramipril com medicamentos contendo alisquireno é contraindicada em pacientes com diabetes mellitus ou com disfunção renal moderada a severa.

Associações medicamento-medicamento não-recomendadas

Sais de potássio e diuréticos poupadores de potássio ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio sérico:

O aumento da concentração de potássio sérico pode ser precipitado. O tratamento concomitante com sais de potássio ou diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona) requer monitorização rigorosa do potássio sérico.

Associações medicamento-medicamento que exigem precauções no uso

Agentes anti-hipertensivos (por exemplo: diuréticos) e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos):

A potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser precipitada. Recomenda-se monitorização regular do sódio sérico em pacientes recebendo terapia concomitante com diuréticos.

Vasoconstritores simpatomiméticos

Podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de ramipril. Recomenda-se monitorização cuidadosa da pressão arterial.

Alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem alterar o perfil hematológico

Aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas.

Sais de lítio

A excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA. Esta redução pode levar ao aumento dos níveis séricos de lítio e ao aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítio devem ser monitorizados.

Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina e derivados de sulfonilureia)

Os inibidores da ECA podem reduzir a resistência à insulina. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas em pacientes tratados concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda-se monitorização cuidadosa da glicemia durante a fase inicial da coadministração.

Vildagliptina

Um aumento na incidência de angioedema foi reportado em pacientes utilizando inibidores da ECA e vildagliptina.

Associações medicamento-medicamento e medicamento-substância química a serem consideradas:

Anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico

A atenuação do efeito anti-hipertensivo do ramipril pode ser precipitada.

Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da ECA e AINEs (anti-inflamatórios não-esteroidais) pode promover aumento do risco de deterioração da função renal e elevação do potássio sérico.

Heparina

Possível aumento da concentração de potássio sérico.

Álcool

Aumento da vasodilatação. O ramipril pode potencializar o efeito do álcool.

Sal

Ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti-hipertensivo de ramipril.

Terapia dessensibilizante

A possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadas por veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também pode ocorrer com outros alérgenos.

Medicamento-Exames laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de ramipril em testes laboratoriais.

Interação Alimentícia

A absorção ramipril não é significativamente afetada por alimentos.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

A eficácia de ramipril pode ser comprovada no estudo de Yusuf e colaboradores, controlado com placebo (Estudo HOPE), com duração de cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais, apresentando risco cardiovascular aumentado devido a doenças vasculares (doença cardíaca coronariana manifesta, história de acidente vascular cerebral ou história de doença vascular periférica) ou apresentando diabetes mellitus com no mínimo um fator de risco adicional (microalbuminúria, hipertensão, níveis elevados de colesterol total, baixos níveis de HDL-colesterol, tabagismo), ramipril foi administrado concomitante a uma terapia padrão em 4.645 pacientes com objetivo de prevenção.

Este estudo comprovou que ramipril reduz de maneira significativa a incidência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou mortes causadas por doenças cardiovasculares, além de reduzir a mortalidade total, bem como a necessidade de revascularizações, também atrasa o início e a progressão da insuficiência cardíaca congestiva. Na população em geral e entre os diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia. Ramipril também reduz a ocorrência de microalbuminúria.

Ruggenenti publicou um estudo multicêntrico controlado envolvendo 338 pacientes para controle da pressão por 19 meses comprovando a eficácia na diminuição da pressão arterial com ramipril.

O estudo AIRE demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade em 27% quando comparado ao placebo, em pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca que iniciaram o tratamento 3 a 10 dias após infarto agudo do miocárdio. Subanálises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de insuficiência cardíaca severa/resistente sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a probabilidade de hospitalização posterior devido à insuficiência cardíaca foi reduzida em 26%.

No estudo MICRO-HOPE 3.577 pacientes com diabetes foram incluídos neste estudo e a eficácia de ramipril mostrou reduzir o risco do resultado primário combinado de 25%, infarto do miocárdio em 22%, acidente vascular cerebral em 33%, morte cardiovascular em 37 %, a mortalidade total em 24%, de revascularização em 17% e nefropatia em 24%. Ramipril foi benéfico para eventos cardiovasculares e nefropatia manifesta em pessoas com diabetes. O benefício cardiovascular foi maior que o atribuído à diminuição da pressão arterial.

Ostergren em seu estudo randomizado duplo cego, controlado com placebo, em 8986 pacientes acompanhados por 4 anos e 6 meses, comprovou a eficácia de ramipril prevenindo eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial periférica subclínica.

Características farmacológicas

Modo de ação

O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da bradicinina, substância vasodilatadora ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina leva à vasodilatação.

Como a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cárdio-protetor e endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos, com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).

Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia é menor em pacientes negros (afro-caribenhos) e hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.

Propriedades farmacodinâmicas

A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.

A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão arterial, tanto na posição supina quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório na frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.

O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos. A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão arterial.

Propriedades farmacocinéticas

Metabolismo

O pró-fármaco ramipril passa por um extenso metabolismo hepático pré-sistêmico, que é essencial para a formação do ramiprilato, único metabólito ativo (por meio de hidrólise, que ocorre predominantemente no fígado). Adicionalmente a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado e transformado em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido).

Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco, a biodisponibilidade do ramipril administrado por via oral é de aproximadamente 20%.

A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45% comparada a sua disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.

Eliminação

Após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% da dose foi detectada na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50% foi eliminada aparentemente por vias não-renais. Após a administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e seus metabólitos foi encontrado na urina - indicando eliminação não-renal de ramiprilato de aproximadamente 30%. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile nas primeiras 24 horas.

Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20% da quantidade total de metabólitos, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2%.

Distribuição

Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.

O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi determinado através da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56%. A administração de ramipril concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.

As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.

A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.

A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA. Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida "efetiva", que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.

Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.

Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meiavida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que são indicativos de alta potência.

As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.

Populações especiais

Idosos

Em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.

Insuficiência Renal

A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.

Insuficiência Hepática

A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril à ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.

Hipertensão

Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

Com uma DL50 superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e superior a 1000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral de ramipril não apresenta toxicidade aguda.

Toxicidade crônica

Estudos de toxicidade crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos plasmáticos e anemia. Com doses diárias ? 3,2 mg/Kg de peso corpóreo, foram encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, estes efeitos podem ser explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe de substâncias. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos tóxicos. A atrofia tubular foi observada em ratos, mas não em cães e macacos.

Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal do aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia pronunciada do aparelho justaglomerular em cães e macacos - especialmente com doses diárias ? 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em cães e macacos, alterações nos eletrólitos plasmáticos e no perfil sanguíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.

A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.

A administração de doses diárias de ramipril ? 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pélvis renal) na prole.

Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intrauterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma consequência da exposição aos inibidores da ECA.

Toxicidade imunológica

Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.

Mutagenicidade

Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.

Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.

Dizeres Legais

III- DIZERES LEGAIS MS - 1 0525 0022 Farmacêutica Responsável: Dra Cintia M Ito Sakaguti- CRF-SP n° 31 875 Importado por: Torrent do Brasil Ltda Av Tamboré, 1180 - Módulo A5 Barueri - SP CNPJ 33 078 528/0001-32 BU-03 10 Fabricado por: Torrent Pharmaceuticals Ltd Indrad - Índia VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SAC: 0800 7708818 Esta bula foi aprovada em 01/10/2014 BU-03 BU-03 11 ECATOR® ramipril Cápsula- 2,5 mg Cápsula- 5 mg Baddi BULA PARA PACIENTE Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009 ECATOR® ramipril

III- DIZERES LEGAIS MS - 1 0525 0022 Farmacêutica Responsável: Dra Cintia M Ito Sakaguti- CRF-SP n° 31 875 Importado por: Torrent do Brasil Ltda Av Tamboré, 1180 - Módulo A5 Barueri - SP CNPJ 33 078 528/0001-32 BU-03 10 Fabricado por: Torrent Pharmaceuticals Ltd Baddi - Índia VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SAC: 0800 7708818 Esta bula foi aprovada em 01/10/2014 BU-03 BU-03 11 Anexo B Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula 21 Versões (VP/VPS)22

- - - - Dizeres Legais VP e VPS Cápsulas de 2,5mg / Cápsulas de 5mg: embalagens com 30 cápsulas 30/05/2014 0431249/14-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 (195-14) - - - - 3 Quando não devo usar este medicamento 4

Alteração dos Dizeres Legais (responsável técnico) VP e VPS Cápsulas de 2,5mg / Cápsulas de 5mg: embalagens com 30 cápsulas Guia de Submissão Eletrônica de Texto de Bula_v5_13 01 14